本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種偶氮苯磺酸酯化合物及其制備方法和應用、放射性探針的制備方法。

背景技術：

1、蛋白質是生命體重要的生物大分子，其在體內發(fā)生錯誤折疊、聚集并最終形成蛋白沉積時，會引發(fā)一系列疾病。目前已有三十多種疾病被報道與錯誤折疊的蛋白聚集體相關，其中，具有β-折疊結構的蛋白聚集體，如β-淀粉樣蛋白聚集體、tau蛋白聚集體、α-突觸核蛋白聚集體，與一系列中樞神經退行性疾病的病程發(fā)展密切相關，且是這類疾病的典型病理標志物，包括阿爾茲海默病、腦淀粉樣血管病、額顳葉癡呆、進行性核上性麻痹、皮質基底節(jié)變性、嗜銀粒病、皮克氏病、原發(fā)性年齡相關tau蛋白病、球狀膠質細胞tau蛋白病、帕金森癥、路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮癥、單純自主神經功能衰竭、阿爾茨海默病路易體變體等。這些蛋白在氨基酸序列、結構和表達水平等方面各異，但在患者腦內均發(fā)生了從生理環(huán)境的單體形態(tài)逐漸形成富含β-折疊結構的聚集體的病理生理過程。研究數據表明，以β-折疊蛋白聚集體為特征的病理變化早于疾病臨床癥狀的表現(xiàn)，且蛋白聚集體會隨疾病發(fā)展在腦中逐漸彌散，是相關疾病早期診斷、病程監(jiān)測和治療藥物研究的重要靶點。

2、正電子發(fā)射斷層掃描成像(positron?emission?tomography，pet)是核醫(yī)學領域先進的分子成像技術，通過放射性顯像劑對機體內的生物靶點進行分子水平、無創(chuàng)、定量的三維斷層成像分析，在腫瘤、神經退行性疾病、精神疾病、心血管系統(tǒng)疾病等的臨床影像診斷、病程監(jiān)測和藥物研究中發(fā)揮顯著作用。制備放射性顯像劑和放射標記前體，是實現(xiàn)相關疾病pet成像的重要前提，也是技術攻關的重點和難點。由于β-淀粉樣蛋白聚集體、tau蛋白聚集體以及α-突觸核蛋白聚集體均具有β-折疊結構，設計能夠特異性識別蛋白聚集體的靶向配體并制備易于標記的前體化合物仍極具挑戰(zhàn)性。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種偶氮苯磺酸酯化合物及其制備方法和應用、放射性探針的制備方法，本發(fā)明提供的偶氮苯磺酸酯化合物可作為高效制備放射標記的β-折疊蛋白聚集體靶向探針的標記前體。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：

3、本發(fā)明提供了一種偶氮苯磺酸酯化合物，具有式i所示結構：

4、

5、其中，r1為烷基、取代烷基或取代芳基；r為n為1～3。

6、優(yōu)選地，所述烷基的碳原子數為1～3；所述取代烷基的碳原子數為1～3；所述取代烷基的取代基為鹵素、氨基、硝基或羥基；所述取代芳基的取代基為烷基、鹵素或氨基。

7、優(yōu)選地，具有如式1～27任一所示結構：

8、

9、

10、

11、

12、本發(fā)明還提供了上述技術方案所述偶氮苯磺酸酯化合物的制備方法，包括以下步驟：

13、將伯胺類化合物、亞硝酸鈉、苯酚和水混合，在堿性條件下進行重氮化-偶合反應，得到中間體1；所述伯胺類化合物為6-氨基苯并噻唑、6-氨基喹啉或6-氨基喹喔啉；所述中間體1具有式ii所示結構：

14、

15、將所述中間體1、peg化試劑和第一有機溶劑混合，在堿性條件下進行第一親核取代反應，得到中間體2；所述peg化試劑中-ch2ch2o-的數量為1～3；所述中間體2具有式iii所示結構：

16、

17、將所述中間體2、磺酰化試劑、有機堿和第二有機溶劑混合，進行第二親核取代反應，得到所述偶氮苯磺酸酯化合物；所述磺酰化試劑為烷基磺酰氯、取代烷基磺酰氯或取代芳基磺酰氯。

18、優(yōu)選地，所述peg化試劑包括clch2ch2oh、clch2ch2-o-ch2ch2oh、clch2ch2-o-ch2ch2-o-ch2ch2oh、brch2ch2oh、brch2ch2-o-ch2ch2oh和brch2ch2-o-ch2ch2-o-ch2ch2oh中的一種或多種；

19、所述磺?；噭┌谆酋Ｂ取⑷淄榛酋Ｂ群蛯谆交酋Ｂ戎械囊环N或多種；

20、所述有機堿包括吡啶、4-二甲氨基吡啶和三乙胺中的一種或多種。

21、優(yōu)選地，所述重氮化-偶合反應的溫度為0～4℃，反應時間為1～5h；

22、所述第一親核取代反應的溫度為80～110℃，反應時間為2～8h；

23、所述第二親核取代反應包括依次進行的第一階段反應和第二階段反應；所述第一階段反應的溫度為0～4℃，反應時間為5～30min；所述第二階段反應的溫度為20～35℃，反應時間為3～8h。

24、本發(fā)明還提供了上述技術方案所述的偶氮苯磺酸酯化合物在制備放射性探針、放射性探針試劑盒、放射顯像劑或放射顯像試劑盒中的應用。

25、優(yōu)選地，所述放射顯像劑為蛋白聚集體異常相關的神經退行性疾病檢測用顯像劑；所述蛋白聚集體包括β-淀粉樣蛋白聚集體、tau蛋白聚集體和α-突觸核蛋白聚集體中的一種或多種；所述神經退行性疾病包括阿爾茲海默病、腦淀粉樣血管病、額顳葉癡呆、進行性核上性麻痹、皮質基底節(jié)變性、嗜銀粒病、皮克氏病、原發(fā)性年齡相關tau蛋白病、球狀膠質細胞tau蛋白病、帕金森癥、路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮癥、單純自主神經功能衰竭和阿爾茨海默病路易體變體中的一種或多種；

26、所述放射顯像劑的顯像為正電子發(fā)射斷層掃描成像、正電子發(fā)射斷層掃描成像-計算機斷層掃描或正電子發(fā)射斷層掃描成像-磁共振成像。

27、本發(fā)明還提供了一種放射性探針的制備方法，包括以下步驟：

28、在相轉移催化劑的存在下，將上述技術方案所述的偶氮苯磺酸酯化合物、氟-18負離子([18f]f-)與超干溶劑混合，進行放射有機化學反應，得到所述放射性探針；所述放射性探針具有式iv所示結構：

29、

30、其中，r為n為1～3。

31、優(yōu)選地，所述相轉移催化劑為kryptofix2.2.2./碳酸鉀、四丁基氫氧化銨和四丁基碳酸氫銨中的一種或多種；

32、所述放射有機化學反應在密閉環(huán)境中進行；所述放射有機化學反應的溫度為105～150℃，反應時間為5～15min。

33、本發(fā)明提供了一種偶氮苯磺酸酯化合物，具有式i所示結構。本發(fā)明提供的偶氮苯磺酸酯化合物作為放射標記前體制備放射性探針的方法簡便快捷、標記快速，所得放射性探針的放射化學產率高。所得的放射性探針能夠造影具有β-折疊結構的蛋白聚集體，因此本發(fā)明提供的偶氮苯磺酸酯化合物可用于制備氟-18標記的放射性探針和放射性探針試劑盒，進而作為放射性顯像劑用于與β-折疊蛋白聚集體相關疾病的顯像，有利于β-折疊蛋白聚集體相關疾病的早期診斷、病程監(jiān)測和治療藥物研究。

技術特征：

1.一種偶氮苯磺酸酯化合物，其特征在于，具有式i所示結構：

2.根據權利要求1所述的偶氮苯磺酸酯化合物，其特征在于，所述烷基的碳原子數為1～3；所述取代烷基的碳原子數為1～3；所述取代烷基的取代基為鹵素、氨基、硝基或羥基；所述取代芳基的取代基為烷基、鹵素或氨基。

3.根據權利要求1所述的偶氮苯磺酸酯化合物，其特征在于，具有如式1～27任一所示結構：

4.權利要求1～3任一項所述偶氮苯磺酸酯化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述peg化試劑包括clch2ch2oh、clch2ch2-o-ch2ch2oh、clch2ch2-o-ch2ch2-o-ch2ch2oh、brch2ch2oh、brch2ch2-o-ch2ch2oh和brch2ch2-o-ch2ch2-o-ch2ch2oh中的一種或多種；

6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述重氮化-偶合反應的溫度為0～4℃，反應時間為1～5h；

7.權利要求1～3任一項所述的偶氮苯磺酸酯化合物在制備放射性探針、放射性探針試劑盒、放射顯像劑或放射顯像試劑盒中的應用。

8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述放射顯像劑為蛋白聚集體異常相關的神經退行性疾病檢測用顯像劑；所述蛋白聚集體包括β-淀粉樣蛋白聚集體、tau蛋白聚集體和α-突觸核蛋白聚集體中的一種或多種；所述神經退行性疾病包括阿爾茲海默病、腦淀粉樣血管病、額顳葉癡呆、進行性核上性麻痹、皮質基底節(jié)變性、嗜銀粒病、皮克氏病、原發(fā)性年齡相關tau蛋白病、球狀膠質細胞tau蛋白病、帕金森癥、路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮癥、單純自主神經功能衰竭和阿爾茨海默病路易體變體中的一種或多種；

9.一種放射性探針的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述相轉移催化劑為kryptofix2.2.2./碳酸鉀、四丁基氫氧化銨和四丁基碳酸氫銨中的一種或多種；

技術總結
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種偶氮苯磺酸酯化合物及其制備方法和應用、放射性探針的制備方法。本發(fā)明提供了一種偶氮苯磺酸酯化合物，具有式I所示結構。本發(fā)明提供的偶氮苯磺酸酯化合物作為放射標記探針前體制備放射性探針的制備方法簡便快捷、標記快速，所得放射性探針的放射化學產率高，可應用于制備氟?18放射性探針試劑盒。所得放射性探針靶向具有β?折疊結構的蛋白聚集體，可應用于與β?折疊蛋白聚集體相關疾病的顯像劑，有利于β?折疊蛋白聚集體相關疾病的診斷和藥物開發(fā)。

技術研發(fā)人員：程妍,毛美婷,鄧彭馨
受保護的技術使用者：四川大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/10