本發(fā)明涉及藥物合成，尤其涉及一種達(dá)拉非尼的制備方法。

背景技術(shù)：

1、甲磺酸達(dá)拉非尼(dabrafenib?mesylate)，化學(xué)名為n-[3-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺甲磺酸鹽，甲磺酸達(dá)拉非尼膠囊是一種抗腫瘤藥，通過抑制細(xì)胞增殖，從而抑制腫瘤生長，甲磺酸達(dá)拉非尼在腫瘤試產(chǎn)具有很好的發(fā)展前景。并且達(dá)拉非尼是一種有效的braf抑制劑，能夠在braf?v600e或v600k突變的多種腫瘤中發(fā)揮抗腫瘤的作用，尤其是在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺未分化癌中，達(dá)拉非尼已經(jīng)獲得了多個國家和地區(qū)的批準(zhǔn)，為這些難治性腫瘤的治療提供了新的選擇。聯(lián)合曲美替尼用于brafv600突變陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤及其brafv600突變陽性黑色素瘤的術(shù)后輔助治療。并且達(dá)拉非尼是第一個獲得fda批準(zhǔn)的用于甲狀腺未分化癌的braf抑制劑。目前關(guān)于達(dá)拉非尼的合成路線的部分報(bào)道如下所述。

2、1)合成路線一(如下式所示)：中國專利200980126781.6公開了以化合物2(3-胺基-2-氟苯甲酸甲酯)為起始物料，和化合物1(2,6-二氟苯磺酰氯)反應(yīng)得到磺酰胺中間體3，在lihmds作用下與2-氯-4-甲基嘧啶發(fā)生親和加成反應(yīng)，生產(chǎn)中間體4，中間體4經(jīng)nbs溴代后與三甲基硫代乙酰胺發(fā)生縮合成環(huán)反應(yīng)生產(chǎn)中間體5，中間體5高溫高壓下和氨水反應(yīng)生成達(dá)拉非尼，最后和甲磺酸成鹽得到甲磺酸達(dá)拉非尼。該路線一操作繁瑣，雜質(zhì)較大，同時有加壓氨化反應(yīng)，危險(xiǎn)性較高。

3、

4、路線一

5、2)合成路線二(如下式所示)，中國專利201310586872.6公開了通過磺酰胺化、鹵代、噻唑環(huán)合、?；⑧奏きh(huán)合等步驟即可得到目標(biāo)化合物，但最后一步嘧啶環(huán)合反應(yīng)溫度高，且使用強(qiáng)氧化劑硝酸胍的危險(xiǎn)性高。因此，路線二不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

6、

7、路線二

8、3)合成路線三(如下式所示)，公開號為cn102083312a的中國專利公開了以化合物2(3-胺基-2-氟苯甲酸甲酯)為起始物料，經(jīng)過乙?；玫街虚g體7，再與2-氯-4-甲基嘧啶發(fā)生親和加成反應(yīng)得到中間體8，經(jīng)過溴代，再三甲基硫代乙酰胺發(fā)生縮合、關(guān)環(huán)得到中間體8，再脫乙酰化，然后同化合物1(2,6-二氟苯磺酰氯)反應(yīng)得到中間體5，最后高溫高壓下和氨水反應(yīng)得到達(dá)拉非尼。該路線同合成路線一有相似之處，多了乙?；兔撘阴；僮鞑襟E繁瑣。

9、

10、路線三

11、4)合成路線四(如下式所示)，中國專利201711449350.6報(bào)道了以起始物料10(2-叔丁基-4-氯噻唑)和n,n-二甲基-2-丙烯酰氯在三乙胺條件下反應(yīng)生成中間體11，中間體11與n氨基甲酰亞胺酰丙酰胺在氫氧化鈉條件下關(guān)環(huán)得到中間體12，中間體12與2-氟苯胺在三氯化鋁的催化下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成中間體13，中間體13與化合物1(2,6-二氟苯磺酰氯)反應(yīng)得到中間體14，鹽酸回流水解得到達(dá)拉非尼。路線四較長，操作比較繁瑣，最后用鹽酸回流條件比較苛刻，不利于放大工業(yè)化生產(chǎn)。

12、

13、路線四

14、目前工業(yè)化生產(chǎn)大多采用路線一，但是最后一步將氨水在高溫高壓條件下發(fā)生氨解反應(yīng)制備得到達(dá)拉非尼，該反應(yīng)條件苛刻，危險(xiǎn)性較大，而且達(dá)拉非尼在苯磺酰胺基團(tuán)的苯環(huán)上的鹵素氟在上述高溫高壓的條件下，進(jìn)一步和氨水發(fā)生取代反應(yīng)，產(chǎn)生具有如下結(jié)構(gòu)的含二胺基的雜質(zhì)a，并所述雜質(zhì)a和達(dá)拉非尼結(jié)構(gòu)類似，不容易去除，難以通過常規(guī)結(jié)晶方法去除。因此，有必要開發(fā)一種收率高、產(chǎn)品純度高、反應(yīng)條件溫和的經(jīng)濟(jì)環(huán)保的達(dá)拉非尼的制備方法；

15、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種達(dá)拉非尼的制備方法，本發(fā)明提供的方法制備的達(dá)拉非尼，純度高，收率高，和甲磺酸成鹽后生成的甲磺酸達(dá)拉非尼純度高，雜質(zhì)a少或幾乎沒有(未檢出)，收率高。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種達(dá)拉非尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

4、將n-[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺(簡稱為中間體5)和有機(jī)溶劑混合，再加入硅烷取代的胺基試劑，進(jìn)行取代反應(yīng)，得到具有如下結(jié)構(gòu)的中間體15；

5、

6、將所述中間體15和酸混合，進(jìn)行水解反應(yīng)，經(jīng)后處理得到達(dá)拉非尼。

7、優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃，dmf，dmso，dmac，二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六環(huán)、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、氯仿中的至少一種。

8、優(yōu)選地，所述硅烷取代的胺基試劑為雙三甲基硅基胺基鋰，雙三甲基硅基胺基鈉，雙三甲基硅基胺基鉀，以及六甲基二硅氮烷和金屬鋰/金屬鈉/金屬鉀/氫化鈉/氫化鋰/氫化鉀的反應(yīng)產(chǎn)物中的至少一種。

9、優(yōu)選地，所述n-[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺和硅烷取代的胺基試劑的物質(zhì)的量之比為1：(1～10)。

10、優(yōu)選地，所述取代反應(yīng)在攪拌、惰性氣氛中進(jìn)行，所述取代反應(yīng)的溫度為-20～60℃。

11、優(yōu)選地，所述酸為鹽酸，硫酸，硝酸，乙酸，甲酸，三氟乙酸，甲磺酸中的至少一種。

12、優(yōu)選地，所述水解反應(yīng)的溫度為-10～60℃，所述水解反應(yīng)的時間為20～50min。

13、優(yōu)選地，所述后處理包括：將水解反應(yīng)的產(chǎn)物依次進(jìn)行萃取、洗滌、濃縮、析晶、調(diào)ph、過濾和干燥。

14、優(yōu)選地，所述析晶包括：將濃縮的產(chǎn)物和極性有機(jī)溶劑混合后進(jìn)行加熱至30～50℃，再加入水析出晶體。

15、優(yōu)選地，所述極性有機(jī)溶劑為乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、甲乙酮、dmf、dmac、dmso、nmp、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的至少一種。

16、本發(fā)明提供了一種達(dá)拉非尼制備方法，合成路線如下所示。

17、

18、本發(fā)明以n-[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺作為起始原料，具有原料易得、工藝簡潔、反應(yīng)條件溫和、環(huán)保經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。并且現(xiàn)有技術(shù)用中間體5和氨水反應(yīng)生成的達(dá)拉非尼，然后和甲磺酸成鹽后得到甲磺酸達(dá)拉非尼中雜質(zhì)a含量為0.26％，不易去除，需要多次精制才能降低到0.15％以下，損失收率，成本較高。而本發(fā)明制備的達(dá)拉非尼，純度高，收率高，和甲磺酸成鹽后生成的甲磺酸達(dá)拉非尼純度高，雜質(zhì)a小或幾乎沒有(未檢出)，收率高，適合進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種達(dá)拉非尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃，dmf，dmso，dmac，二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六環(huán)、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、氯仿中的至少一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述硅烷取代的胺基試劑為雙三甲基硅基胺基鋰，雙三甲基硅基胺基鈉，雙三甲基硅基胺基鉀，以及六甲基二硅氮烷和金屬鋰/金屬鈉/金屬鉀/氫化鈉/氫化鋰/氫化鉀的反應(yīng)產(chǎn)物中的至少一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于，所述n-[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺和硅烷取代的胺基試劑的物質(zhì)的量之比為1：(1～10)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述取代反應(yīng)在攪拌、惰性氣氛中進(jìn)行，所述取代反應(yīng)的溫度為-20～60℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述酸為鹽酸，硫酸，硝酸，乙酸，甲酸，三氟乙酸，甲磺酸中的至少一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述水解反應(yīng)的溫度為-10～60℃，所述水解反應(yīng)的時間為20～50min。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述后處理包括：將水解反應(yīng)的產(chǎn)物依次進(jìn)行萃取、洗滌、濃縮、析晶、調(diào)ph、過濾和干燥。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述析晶包括：將濃縮的產(chǎn)物和極性有機(jī)溶劑混合后進(jìn)行加熱至30～50℃，再加入水析出晶體。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述極性有機(jī)溶劑為乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、甲乙酮、dmf、dmac、dmso、nmp、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的至少一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種達(dá)拉非尼的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明以N?[3?[5?(2?氯?4?嘧啶基)?2?(叔丁基)?4?噻唑基]?2?氟苯基]?2,6?二氟苯磺酰胺作為起始原料，再加入硅烷取代的胺基試劑進(jìn)行取代反應(yīng)，然后在酸存在下經(jīng)水解，得到達(dá)拉非尼，具有原料易得、工藝簡潔、反應(yīng)條件溫和、環(huán)保經(jīng)濟(jì)優(yōu)點(diǎn)。并且本發(fā)明制備的達(dá)拉非尼，純度高，收率高，和甲磺酸成鹽后生成的甲磺酸達(dá)拉非尼純度高，雜質(zhì)A小(未檢出)，收率高，適合進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：李雪輝,邱昌福,王勇
受保護(hù)的技術(shù)使用者：廣州科銳特生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/26