本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明特別涉及取代的咪唑并喹喔啉化合物，及其作為激酶抑制劑，包括atm蛋白激酶抑制劑，和抗癌藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、哺乳類(lèi)細(xì)胞每日面臨大量造成dna損傷的外部及內(nèi)部的挑戰(zhàn)，這包括dna堿基的突變。這些突變輕者造成細(xì)胞功能上的改變包括導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生，重者直接造成細(xì)胞死亡。因此哺乳類(lèi)細(xì)胞進(jìn)化出了一套精細(xì)的dna損傷修復(fù)機(jī)制(dna?damage?response,ddr)來(lái)應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)。這個(gè)機(jī)制通過(guò)簡(jiǎn)短的細(xì)胞周期停頓來(lái)檢測(cè)和修復(fù)dna損傷以保障基因組的穩(wěn)定從而細(xì)胞的存活。

2、ddr和癌癥的發(fā)生有著難解難分的關(guān)系?？茖W(xué)研究發(fā)現(xiàn)ddr修復(fù)機(jī)制上的缺陷在多層面可導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，比如ddr基因的堿基突變已被發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生，這包括攜帶brca1或brca2基因堿基突變的婦女患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)要比沒(méi)有突變的人群高得多。而brca1和brca2正是ddr中基于同源重組修復(fù)dna雙鏈斷裂的重要組成部分。研究也發(fā)現(xiàn)在多種惡性腫瘤細(xì)胞ddr中調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵蛋白的缺失或功能喪失，這包括p53，atm，atr，brca1/2等等。

3、近年來(lái)隨著科學(xué)的發(fā)展和對(duì)細(xì)胞ddr機(jī)制的理解，針對(duì)ddr組成蛋白的突變及功能的喪失開(kāi)發(fā)新型抗癌靶向治療藥物引起人們極大的興趣。比如parp抑制劑通過(guò)抑制dna損傷單鏈修復(fù)機(jī)制可針對(duì)性地殺死有brca1/2突變的癌細(xì)胞。這個(gè)作用機(jī)制稱(chēng)作“合成致死”。

4、atm激酶是ddr的重要組成蛋白之一，屬于pi3k-相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族。atm激酶基因是在1995年研究毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合癥時(shí)克隆的。atm基因位于人染色體11q22-23上，是一個(gè)包括66個(gè)外顯子及9168個(gè)堿基的編碼序列。atm激酶是一個(gè)約350kda分子量的大蛋白質(zhì)。atm激酶是ddr的重要組成部分之一。atm激酶當(dāng)dna損傷引起雙鏈斷裂時(shí)被激活。其功能通過(guò)磷酸化下游蛋白而達(dá)到細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變點(diǎn)停頓，通過(guò)同源重組對(duì)損傷的dna進(jìn)行修復(fù)或進(jìn)入細(xì)胞凋亡機(jī)制(weber和ryan,2016)。

5、atm激酶信號(hào)傳導(dǎo)可粗分為兩種機(jī)制：典型機(jī)制由dna雙鏈斷裂激活。當(dāng)細(xì)胞檢測(cè)到dna雙鏈斷裂時(shí)，atm激酶被轉(zhuǎn)運(yùn)到斷裂部位并激活。雖然詳細(xì)的激活機(jī)制還不是很清楚，但是激活過(guò)程包括了從同源二聚體拆分為有活性的單體(bakkenist等人,2003)，ser1981位點(diǎn)及其他位點(diǎn)的自磷酸化，以及乙?；?。激活后的atm激酶進(jìn)一步磷酸化下游底物，這包括細(xì)胞周期檢查點(diǎn)蛋白(比如chk1和chk2)，dna修復(fù)蛋白(brca1和rad51)或細(xì)胞凋亡通路蛋白(p53)。研究表明，dna雙鏈斷裂后所導(dǎo)致被磷酸化的蛋白有700種以上(choi,kipps和kurzrock,2016)。此外，atm還參與不直接和dna損傷相關(guān)的功能，比如代謝，應(yīng)對(duì)壓力等，這些功能通常被稱(chēng)為非典型機(jī)制(cremona等人,2013)。

6、以atm激酶為藥物靶標(biāo)研發(fā)抗癌新藥主要依賴(lài)兩方面的考慮。通?；赿na損傷因而對(duì)分化快的癌細(xì)胞造成毒性的放療或細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物，比如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、dna甲基化藥物等由于ddr的存在使其造成的細(xì)胞毒性大大降低。因此聯(lián)合抑制ddr組成蛋白功能的抑制劑，比如parp抑制劑，atm抑制劑可極大地增強(qiáng)這類(lèi)藥物的藥效。gilardini?montanims等人(j?exp?clin?cancer?res,2013,32:95)的研究表明降低atm表達(dá)可增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對(duì)parp抑制劑的敏感性，為聯(lián)合使用atm抑制劑和parp抑制劑治療乳腺癌的可能性提供了理論基礎(chǔ)。此外，kubota?e等人(cell?cycle,2014,13(13):2129-2137)則發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞中atm蛋白表達(dá)水平對(duì)parp抑制劑奧拉帕尼的敏感性有顯著的相關(guān)性，應(yīng)用小分子atm抑制劑增強(qiáng)了p53失活的胃癌細(xì)胞對(duì)奧拉帕尼的敏感性。因此聯(lián)合使用atm抑制劑和parp抑制劑有可能用于治療胃癌。另外，對(duì)有ddr功能缺陷的癌細(xì)胞，通過(guò)合成致死機(jī)制atm激酶抑制劑可單獨(dú)使用，針對(duì)特定患者人群開(kāi)發(fā)成靶向抗癌藥物，具有藥效好和毒性低的特點(diǎn)。

7、degorce?sl等人(j?med?chem,2016,59:6281-6292)報(bào)道了一系列3-喹啉甲酰胺作為atm激酶抑制劑，而且在動(dòng)物模型中觀察到atm激酶抑制劑與伊立替康(irinotecan)聯(lián)合用藥的良好藥效。

8、遺傳和藥理學(xué)證據(jù)表明，減少atm激酶活性可以減輕變異亨廷頓蛋白(mhtt，mutant?huntington)在亨廷頓氏疾病(hd,huntington’disease)細(xì)胞和動(dòng)物模型中的毒性，提示選擇性抑制atm可為治療hd提供一種新的臨床干預(yù)手段。leticia?ts等人(j?medchem,2019,62:2988-3008)報(bào)道了一種可通過(guò)血腦屏障的atm抑制劑，顯示了良好的與小鼠大腦中的atm激酶抑制作用相一致的藥效動(dòng)力學(xué)(pd)效應(yīng)，且其藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(pk/pd)關(guān)系顯而易見(jiàn)。

9、稠合的雜芳基化合物作為激酶抑制劑已有公開(kāi)。如wo2012034526公開(kāi)了稠合的雜芳基化合物作為pi3k激酶抑制劑。wo2015170081公開(kāi)了咪唑并喹啉酮作為atm激酶抑制劑。wo2018127195和wo2018153365公開(kāi)了取代的稠合雜芳基化合物作為激酶抑制劑，尤其是atm激酶抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)如式i、式ii、式iiia和iiib所示的新穎的取代的咪唑并[1,5-a]喹喔啉化合物作為激酶抑制劑，特別是atm激酶抑制劑。

2、本發(fā)明還提供了包含有效量的式i、式ii、式iiia或iiib化合物的藥用組合物，用來(lái)治療癌癥。

3、在一具體實(shí)施例中，所述藥用組合物還可含有一種或多種可藥用載體或稀釋劑，用來(lái)治療癌癥。

4、在一具體實(shí)施例中，所述藥用組合物還可含有至少一種已知的抗癌藥物或所述抗癌藥物的可藥用鹽，用來(lái)治療癌癥。

5、本發(fā)明也涉及到結(jié)構(gòu)式i、式ii、式iiia和iiib的新穎化合物的制備方法。

技術(shù)特征：

1.式ii的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，或其混合物：

2.權(quán)利要求1的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，或其混合物，其特征在于：

3.權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，或其混合物，其特征在于，r1為c1-3烷基、任選被1-3個(gè)c1-4烷基取代的四氫吡喃基、任選被1-3個(gè)c1-4烷基取代的哌啶基、任選被1-3個(gè)c1-4烷基取代的嗎啉基和任選被1-3個(gè)c1-4烷基取代的哌嗪基。

4.權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，或其混合物，其特征在于，r2為甲基或乙基。

5.權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，或其混合物，其特征在于，r3為：

6.權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，或其混合物，其特征在于：

7.權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，或其混合物，其特征在于：

8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，或其混合物在制備治療或預(yù)防由于ddr功能缺陷而引起的疾病或受益于激酶活性被抑制的疾病的藥物中的用途；其中，所述疾病為癌癥；

9.一種藥用組合物，含有(1)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，或其混合物，和(2)可藥用載體。

10.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中所述組合物還含有至少一種已知的抗癌藥物，或所述抗癌藥物的可藥用鹽；優(yōu)選地，所述組合物還含有至少一種選自下組的抗癌藥物：白消安、馬法蘭、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺、苯達(dá)莫司汀、順鉑、絲裂霉素c、博萊霉素、卡鉑、喜樹(shù)堿、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羥基玫瑰樹(shù)堿、依托泊甙、5-氮雜胞苷、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟達(dá)拉濱、奈拉濱、阿糖胞苷、阿拉諾新、普拉曲沙、培美曲塞、羥基脲、硫代鳥(niǎo)嘌呤、秋水仙堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他賽、多西他賽、單抗、帕尼單抗、ofatumumab、阿瓦斯丁、赫賽汀、美羅華、伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替尼、帕唑帕尼、特癌適、依維莫司、伏立諾他、羅咪酯肽、他莫昔芬、來(lái)曲唑、氟維司群、米托胍腙、奧曲肽、視黃酸、砒霜、唑來(lái)膦酸、硼替佐米、薩力多胺、來(lái)那度胺、venetoclax、aldesleukin、sipueucel-t、帕博西尼、奧拉帕尼、niraparib、rucaparib、talazoparib或senaparib。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供取代的咪唑并喹喔啉化合物及其應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明提供下式II的化合物、其可藥用鹽或前藥，其中A1?A3、B1?B4和R1?R2為本文所定義。式II的化合物是激酶抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療因?yàn)镈DR功能缺陷而引起的臨床病癥，例如癌癥。

技術(shù)研發(fā)人員：蔡遂雄,田野,王曉珠
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上海瑛派藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10