本申請屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種安來諾克司及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、安來諾克司，中文化學名稱為2-氨基-7-異丙基-5-氧代-5h-[1]苯并吡喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸，又稱為氨來呫諾，cas號：68302-57-8，化學結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、安來諾克司(amlexanox)是一種具有抗炎和抗過敏活性的藥物，已被研究用于治療復發(fā)性口腔潰瘍。安來諾克司通過抑制肥大細胞、中性粒細胞和單核細胞中炎癥介質(zhì)的合成和釋放，從而減輕口腔潰瘍的癥狀和促進愈合。

4、在2010年，陳愛軍等人(氨來呫諾的合成；應用化工，vol39,no2，以下簡稱文獻1)報道6-異丙基-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-3-甲腈(以下簡稱yal-sm)是兩種氨來呫諾合成工藝中的關(guān)鍵中間體，并且通過調(diào)整三氯氧磷用量，反應控制在-5～5℃，使得yal-sm收率提高到70％以上。但該報告并沒有對yal-sm的質(zhì)量進行考察，雖然yal-sm和氨來呫諾的收率有所提升，但其純度和有關(guān)物質(zhì)情況未驗證。

5、專利cn116444533a公開了一種氨來呫諾的精制方法是通過dmso解決了氨來呫諾制備過程中的溶劑殘留問題。

6、可見，在氨來呫諾及其關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制上仍有諸多方面亟需改進。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

2、一種安來諾克司中間體的精制方法包括如下步驟：

3、前處理：將6-異丙基-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-3-甲腈粗品與n,n-二甲基甲酰胺混合，在加熱條件下進行攪拌直至6-異丙基-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-3-甲腈粗品完全溶解，隨后將混合物降溫析晶，重復處理1～2次，得到6-異丙基-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-3-甲腈濕品，對所述6-異丙基-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-3-甲腈濕品進行干燥，得到6-異丙基-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-3-甲腈；

4、其中，所述6-異丙基-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-3-甲腈與所述n,n-二甲基甲酰胺的固液比為1:(2～3)。

5、進一步地，所述前處理中，加熱條件的溫度為40～60℃。

6、另一方面，本發(fā)明提供了一種安來諾克司的制備方法，包括如下步驟：

7、步驟1)：將經(jīng)前處理得到的所述6-異丙基-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-3-甲腈與氰基乙酸乙酯反應生成2-氨基-7-異丙基-5-氧代-5h-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯；

8、步驟2)：將步驟1)得到的2-氨基-7-異丙基-5-氧代-5h-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯在哌啶作用下溶解于無水乙醇中，然后加入氫氧化鈉進行反應得到安來諾克司粗品；

9、步驟3)：對步驟2)得到的安來諾克司粗品進行精制，得到安來諾克司。

10、進一步地，所述步驟3)操作為：

11、將安來諾克司粗品與n,n-二甲基甲酰胺混合，在加熱條件下進行攪拌打漿，隨后將混合物降溫析晶，抽干至無液體滴出，得到濕品1；之后向所述濕品1中加入打漿溶劑控溫打漿，經(jīng)過濾、淋洗、抽干后得到濕品2，對所述濕品2進行干燥，得到安來諾克司。

12、進一步地，所述步驟3)操作中所述安來諾克司粗品與所述n,n-二甲基甲酰胺的固液比為1:(5～6)。

13、進一步地，所述步驟3)操作中所述安來諾克司粗品與所述打漿溶劑的固液比為1:(5～7)。

14、進一步地，所述步驟3)操作中所述打漿溶劑為純化水。

15、進一步地，所述步驟3)操作中所述加熱條件的溫度為85～95℃。

16、進一步地，所述步驟3)操作中所述降溫析晶的溫度為15～20℃。

17、另一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)上述方法制備的安來諾克司。

18、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的安來諾克司制備方法具有以下優(yōu)勢：

19、本發(fā)明通過精細調(diào)控反應溫度、物料配比及溶劑選擇，成功地在確保安來諾克司關(guān)鍵中間體yal-sm收率的前提下，有效控制了其相關(guān)雜質(zhì)的含量，顯著提升了yal-sm的純度。此外，利用本發(fā)明制備的yal-sm進一步生產(chǎn)的安來諾克司，在收率和純度方面均取得了更為優(yōu)異的表現(xiàn)。

技術(shù)特征：

1.一種安來諾克司中間體的精制方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求2所述的安來諾克司中間體的精制方法，其特征在于，所述前處理中，加熱條件的溫度為40～60℃。

3.一種安來諾克司的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的安來諾克司的制備方法，其特征在于，所述步驟3)操作為：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的安來諾克司的制備方法，其特征在于，所述步驟3)操作中所述安來諾克司粗品與所述n,n-二甲基甲酰胺的固液比為1:(5～6)。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的安來諾克司的制備方法，其特征在于，所述步驟3)操作中所述安來諾克司粗品與所述打漿溶劑的固液比為1:(5～7)。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的安來諾克司的制備方法，其特征在于，所述步驟3)操作中所述打漿溶劑為純化水。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的安來諾克司的制備方法，其特征在于，所述步驟3)操作中所述加熱條件的溫度為85～95℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的安來諾克司的制備方法，其特征在于，所述步驟3)操作中所述降溫析晶的溫度為15～20℃。

10.權(quán)利要求3～9任一項所述方法制備的安來諾克司。

技術(shù)總結(jié)
本申請公開了一種安來諾克司中間體的精制方法，包括如下步驟：前處理：將6?異丙基?4?氧代?4H?1?苯并吡喃?3?甲腈粗品與N,N?二甲基甲酰胺混合，在加熱條件下進行攪拌直至6?異丙基?4?氧代?4H?1?苯并吡喃?3?甲腈粗品完全溶解，隨后將混合物降溫析晶，重復處理1～2次，得到6?異丙基?4?氧代?4H?1?苯并吡喃?3?甲腈濕品，對所述6?異丙基?4?氧代?4H?1?苯并吡喃?3?甲腈濕品進行干燥，得到6?異丙基?4?氧代?4H?1?苯并吡喃?3?甲腈，同時，本申請?zhí)峁┝烁鶕?jù)安來諾克司中間體生產(chǎn)安來諾克司的制備方法，本發(fā)明得到的安來諾克司中間體收率高并且有關(guān)物質(zhì)含量低，同時，安來諾克司在收率和純度方面均取得了更為優(yōu)異的表現(xiàn)。

技術(shù)研發(fā)人員：謝冰,李春雪,孫躍軍,黃剛鋒
受保護的技術(shù)使用者：北京陽光諾和藥物研究股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10