本發(fā)明涉及化工合成，尤其涉及一種阿戈美拉汀的合成方法。

背景技術：

1、阿戈美拉?。╝gomelatine），其化學名為n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，結構式如式i所示，是一種新型抗抑郁藥物，主要用于治療成人抑郁癥。

2、式i。

3、歐洲專利ep0447285報道了以7-甲氧基-1-萘滿酮為起始原料，經(jīng)過與溴乙酸乙酯縮合、芳構化、酯水解、酰氯化、氨化、脫水得到7-甲氧基-1-萘乙腈，再經(jīng)過氰基還原以及乙?；玫桨⒏昝览?，其合成路線如下：

4、

5、該路線反應步驟繁瑣，耗時較長，生產效率較低。

技術實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本申請的目的在于提供一種阿戈美拉汀的合成方法，本申請?zhí)峁┑陌⒏昝览∫徊郊纯芍苽涞玫?，大大縮短合成步驟和時間，節(jié)約成本，提高生產效率。

2、本申請?zhí)峁┝艘环N阿戈美拉汀的合成方法，包括以下步驟：

3、在惰性氣氛下，式（a）所示的化合物、式（b）所示的鹵代烯烴、乙酰胺、銠催化劑和堿在惰性氣氛下反應，得到阿戈美拉?。?/p>

4、式（a）；

5、其中，m為含硼取代基，所述含硼取代基的b原子與萘基相連；

6、式（b）；

7、其中，x為鹵素。

8、本申請以式（a）所示的化合物、式（b）所示的鹵代烯烴和乙酰胺為原料，在銠催化劑和堿的作用下，在惰性氣氛中進行反應，一步即可制備得到阿戈美拉汀，大大縮短了合成步驟和時間，而且收率較高、純度較高。

9、本申請以式（a）所示的化合物為原料：

10、式（a）；

11、其中，m為含硼取代基，所述含硼取代基的b原子與萘基相連，例如可以為失去至少一個羥基的硼酸殘基、失去至少一個羥基的硼酸酯殘基或者失去至少一個羥基的硼酸鹽殘基，任選的，硼酸酯或硼酸鹽可以被鹵素取代。在本申請中，m基團作為離去基團，只要b原子與萘基相連，即可在催化劑和堿的作用下脫除，使苯基與式（b）所示的鹵代烯烴的雙鍵發(fā)生反應，因此，本申請對所述含硼基團沒有特殊限制。

12、在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述式（a）所示的化合物包括但不限于（7-甲氧基萘-1-基）硼酸、（7-甲氧基萘-1-基）三氟硼酸鉀（i）、2-（7-甲氧基萘-1-基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷、2-（7-甲氧基萘-1-基）-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷中的一種或多種，優(yōu)選為（7-甲氧基萘-1-基）硼酸、2-（7-甲氧基萘-1-基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷。

13、本申請以式（b）所示的鹵代烯烴為原料：

14、式（b）；

15、其中，x為鹵素，優(yōu)選為溴。本申請對所述式（b）所示的鹵代烯烴沒有特殊限制，市場上購買即可。

16、本申請以乙酰胺為原料，其結構式如下：

17、。

18、本申請?zhí)峁┑闹苽浞椒ㄖ校龇磻玫娜軇┌ǖ幌抻谒鋈軇┻x自水、氘水、乙醇、甲醇、異丙醇、正己烷、正戊烷、環(huán)戊烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、苯、氘代苯、甲苯、氘代甲苯、對二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、乙苯、氯苯、二氯甲烷、氘代二氯甲烷、氯仿、氘代氯仿、四氫呋喃和1,4-二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選為對二甲苯、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或二甲基亞砜。

19、本申請以含銠化合物為催化劑，在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述銠催化劑包括但不限于乙酰丙酮雙(乙烯)銠(i)?、二羰基乙酰丙酮銠?(i)?、(1,5-環(huán)辛二烯)氯銠(i)二聚體、雙(1,5-環(huán)辛二烯)-三氟甲磺酸銠、雙(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠、三(三苯基膦)溴化銠(i)、雙[(1,5-環(huán)辛二烯)(甲氧基)銠]、(1,5-環(huán)辛二烯)2,4-戊二酮銠(i)、氯雙(乙烯)銠(i)二聚體、二聚合羥基(1,5-環(huán)辛二烯)銠(i)、1,2-雙[(2s,5s)-2,5-二苯基膦]乙烷(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(i)、羰基雙(三苯膦基)氯化銠(i)?、雙(1,5-環(huán)辛二烯)銠(i)六氟化銻鹽、三(三苯基膦)羰基氫化銠(i)?、(r)-(-)-叔丁基甲基(二-叔丁基膦基甲基)膦基(1,5-環(huán)辛二烯)銠(i)四氟硼酸鹽中的一種或多種，優(yōu)選為雙(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠、氯雙(乙烯)銠(i)二聚體、乙酰丙酮雙(乙烯)銠(i)?或三(三苯基膦)溴化銠(i)。

20、本申請?zhí)峁┑闹苽浞椒ㄖ羞€包括堿，所述堿包括但不限于三甲基硅烷醇鋰、三甲基硅烷醇鈉、三甲基硅烷醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鋰、甲醇鉀、甲醇鈉、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、硫代硫酸鈉、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋇、硫酸鈉、磷酸二氫鉀、硫酸鉀、磷酸三氫鉀、磷酸氫鈣、磷酸四氫鉀、磷酸二氫鈣、磷酸四氫鈣、磷酸三氫鈣、磷酸鈉、磷酸三氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸四氫鈉、磷酸二氫鎂、磷酸鎂、磷酸三氫鎂、磷酸二氫鋁、磷酸四氫鎂磷酸鋁、磷酸三氫鋁、磷酸銅、磷酸四氫鋁，磷酸二氫銅、磷酸三氫銅和磷酸四氫銅中的一種或多種，優(yōu)選為碳酸鈉、叔丁醇鋰或碳酸銫。

21、在本申請中，所述式（a）所示的化合物、式（b）所示的鹵代烯烴、乙酰胺的摩爾比為0.2~1:0.5~3:1~3，優(yōu)選為0.5~0.8:1~2.5:1.5~2.5。在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述式（a）所示的化合物、堿和銠催化劑的摩爾比為1~3:1~3:0.01~1，優(yōu)選為1.5~2.5:1.5~2.5:0.05~0.8。在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述式（a）所示的化合物和反應介質的摩爾體積比為0.2mmol~1mmol：0.5ml~10ml，優(yōu)選為0.3mmol：2ml~6ml。

22、本申請將式（a）所示的化合物、式（b）所示的鹵代烯烴、乙酰胺、銠催化劑和堿在反應介質中混合均勻后進行反應，得到阿戈美拉汀。在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述反應的溫度為0?℃~200?℃，優(yōu)選為40℃~150℃，更優(yōu)選為60℃~120℃，更優(yōu)選為70℃~100℃；反應時間為1h~36小時，優(yōu)選為5h~30h，更優(yōu)選為6h~24h。在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述反應優(yōu)選在油浴中進行。

23、反應完畢后，將反應介質，即溶劑移除，將得到的殘余物通過硅膠柱層析進行洗脫，即可得到阿戈美拉汀。

24、本申請以式（a）所示的化合物、式（b）所示的鹵代烯烴和乙酰胺為原料，在銠催化劑和堿的作用下，在惰性氣氛中進行反應，一步即可制備得到阿戈美拉汀，大大縮短了合成步驟和時間，反應原料簡單易得，加料方式簡單，而且純度較高。

技術特征：

1.一種阿戈美拉汀的合成方法，包括以下步驟：

2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述銠催化劑選自乙酰丙酮雙(乙烯)銠(i)?、二羰基乙酰丙酮銠?(i)?、(1,5-環(huán)辛二烯)氯銠(i)二聚體、雙(1,5-環(huán)辛二烯)-三氟甲磺酸銠、雙(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠、三(三苯基膦)溴化銠(i)、雙[(1,5-環(huán)辛二烯)(甲氧基)銠]、(1,5-環(huán)辛二烯)2,4-戊二酮銠(i)、氯雙(乙烯)銠(i)二聚體、二聚合羥基(1,5-環(huán)辛二烯)銠(i)、1,2-雙[(2s,5s)-2,5-二苯基膦]乙烷(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(i)、羰基雙(三苯膦基)氯化銠(i)?、雙(1,5-環(huán)辛二烯)銠(i)六氟化銻鹽、三(三苯基膦)羰基氫化銠(i)?、(r)-(-)-叔丁基甲基(二-叔丁基膦基甲基)膦基(1,5-環(huán)辛二烯)銠(i)四氟硼酸鹽中的一種或多種。

3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿選自三甲基硅烷醇鋰、三甲基硅烷醇鈉、三甲基硅烷醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鋰、甲醇鉀、甲醇鈉、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、硫代硫酸鈉、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋇、硫酸鈉、磷酸二氫鉀、硫酸鉀、磷酸三氫鉀、磷酸氫鈣、磷酸四氫鉀、磷酸二氫鈣、磷酸四氫鈣、磷酸三氫鈣、磷酸鈉、磷酸三氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸四氫鈉、磷酸二氫鎂、磷酸鎂、磷酸三氫鎂、磷酸二氫鋁、磷酸四氫鎂磷酸鋁、磷酸三氫鋁、磷酸銅、磷酸四氫鋁，磷酸二氫銅、磷酸三氫銅和磷酸四氫銅中的一種或多種。

4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應所用的溶劑選自所述溶劑選自水、氘水、乙醇、甲醇、異丙醇、正己烷、正戊烷、環(huán)戊烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、苯、氘代苯、甲苯、氘代甲苯、對二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、乙苯、氯苯、二氯甲烷、氘代二氯甲烷、氯仿、氘代氯仿、四氫呋喃和1,4-二氧六環(huán)中的一種或多種。

5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（a）所示的化合物、式（b）所示的鹵代烯烴、乙酰胺的摩爾比為0.2~1:0.5~3:1~3。

6.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（a）所示的化合物、堿和銠催化劑的摩爾比為1~3:1~3:0.01~1。

7.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述反應的溫度為0?℃~200?℃，反應時間為1~36小時。

8.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述式（a）所示的化合物選自（7-甲氧基萘-1-基）硼酸、（7-甲氧基萘-1-基）三氟硼酸鉀（i）、2-（7-甲氧基萘-1-基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷、2-（7-甲氧基萘-1-基）-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷中的一種或多種。

9.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（b）中，x為溴。

技術總結
本申請?zhí)峁┝艘环N阿戈美拉汀的合成方法，包括以下步驟：在惰性氣氛下，式（a）所示的化合物、式（b）所示的鹵代烯烴、乙酰胺、銠催化劑和堿在惰性氣氛下反應，得到阿戈美拉汀。本申請以式（a）所示的化合物、式（b）所示的鹵代烯烴和乙酰胺為原料，在銠催化劑和堿的作用下，在惰性氣氛中進行反應，一步即可制備得到阿戈美拉汀，大大縮短了合成步驟和時間，反應原料簡單易得，加料方式簡單，而且純度較高。

技術研發(fā)人員：龔天軍,傅堯,徐文妍,胡慧通
受保護的技術使用者：中國科學技術大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/17