本發(fā)明涉及有機合成領域，特別是涉及有機藥物合成領域，更為具體的說是涉及一種替卡格雷的合成方法。

背景技術：

1、替卡格雷，化學名稱為(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3h-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-?羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇，其化學結(jié)構(gòu)如下式所示：

2、。

3、作為一種口服型的選擇性p2y12?受體抑制劑，替卡格雷在預防adp介導的血小板激活和集聚，降低心血管疾病死亡概率中的作用已經(jīng)得到業(yè)內(nèi)的普遍認可。臨床上，替卡格雷能夠顯著降低心肌梗死和中風的患者的急性冠狀動脈綜合征（acs）以及心肌梗死（mi）的歷史速率。

4、目前現(xiàn)有技術中合成替卡格雷的方法可以歸結(jié)為兩類：

5、一類是以化合物a、化合物b、化合物c、化合物d為原料，通過氨化、重氮化再鹵代等步驟合成替卡格雷，其合成路線圖如下：

6、

7、另一類則是通過改變化合物a的結(jié)構(gòu)，在其羥基處直接形成羥乙基片段，從而無需化合物c的參與，通過依次與化合物b和化合物d對接形成目標化合物替卡格雷，其合成路線如下：

8、。

9、上述兩種方法均有一定的劣勢：

10、譬如在第一類方法中，由于需要先將鹵取代轉(zhuǎn)為氨基取代然后再轉(zhuǎn)為鹵取代，所以必然會增加工藝的復雜程度和產(chǎn)物總收率，同時該合成步驟中采用2-(((三氟甲基)磺?；?氧基)乙酸甲酯作為引入羥乙基的試劑，物料成本高，而且反應收率僅為42%。

11、第二類方法通過改變化合物a的結(jié)構(gòu)，直接使用帶羥乙基的化合物作為原料，從而避免了2-(((三氟甲基)磺?；?氧基)乙酸甲酯的使用。但是，在后續(xù)反應過程中，原料中的羥乙基容易發(fā)生脫落，造成大量雜質(zhì)的生成，這些雜質(zhì)難以純化除去，并通過后續(xù)反應傳導，使得最終產(chǎn)物中目標化合物雜質(zhì)含量高，目標化合物收率低，并且由于這些雜質(zhì)與目標化合物分離困難，這就極大影響了替卡格雷工業(yè)化產(chǎn)品質(zhì)量。

12、因此，研究并開發(fā)新的替卡格雷合成路線就成為藥物合成領域技術人員研發(fā)的重點、難點和熱點。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對現(xiàn)有技術中替卡格雷合成中存在的工藝復雜、雜質(zhì)難以去除等問題，提供了一種新的替卡格雷的合成方法，該方法將化合物iv與二元酸乙烯酯對接得到化合物ⅴ后，再與化合物ⅵ對接，得到目標化合物ⅶ（替卡格雷）；

2、

3、本發(fā)明跳脫出現(xiàn)有技術中羥乙基連接的思路，通過二元酸乙烯酯與化合物iv反應，可以在連接羥乙基結(jié)構(gòu)片段的同時完成氧雜環(huán)開環(huán)，同步實現(xiàn)了目標替卡格雷化合物中環(huán)戊烷基上三個目標取代基的形成，進一步與化合物vi對接，形成目標化合物替卡格雷。極大簡化了替卡格雷合成的步驟和工藝流程。

4、進一步優(yōu)選地，所述二元酸乙烯酯任意地選自碳酸乙烯酯，硫酸乙烯酯，亞硫酸乙烯酯中的一種。

5、進一步地，本發(fā)明還公開了所述化合物iv與二元酸乙烯酯在堿存在下進行反應。

6、優(yōu)選地，本發(fā)明進一步公開了參與化合物ⅳ與二元酸乙烯酯對接反應的堿任意地選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、三乙胺、二異丙基胺中的一種或幾種；其中，進一步優(yōu)選地，所述堿為叔丁醇鉀。

7、在一個優(yōu)選的技術方案中，所述化合物ⅳ、堿與二元酸乙烯酯的摩爾比為1：（1~3）：（1~2）；其中，進一步優(yōu)選的方案是，化合物ⅵ、堿與二元酸乙烯酯的摩爾比為1：1.2：1.2。

8、作為一種優(yōu)選的技術方案，在本發(fā)明中還進一步公開了所述化合物ⅴ與化合物ⅵ的摩爾比為1：（1~1.2）；其中，進一步優(yōu)選的是，化合物ⅴ與化合物ⅵ的摩爾比為1：1.05。

9、同時，本發(fā)明還公開了化合物v與化合物vi在縛酸劑的存在下進行反應，所述縛酸劑為有機堿，進一步優(yōu)選地，有機堿任意地選自三乙胺，二異丙基胺，二甲胺中的一種。

10、作為一種優(yōu)選的技術方案，本發(fā)明還進一步公開包括有產(chǎn)物檢測步驟，即在化合物iv與二元酸乙烯酯反應產(chǎn)物中檢測化合物iv的含量，并根據(jù)檢測結(jié)果，補加二元酸乙烯酯至化合物iv無殘余。

11、當然，這個過程可以是反復的，以保證化合物iv完全反應，從而簡化后續(xù)的純化難度。

12、優(yōu)選地，上述化合物iv的檢測方式采用液相檢測法。

13、進一步地，在本發(fā)明中還公開了所述化合物iv是由化合物ⅰ和化合物ⅱ為原料，經(jīng)對接反應得到化合物ⅲ后，再進一步與亞硝酸鹽反應構(gòu)建氮雜環(huán)得到；

14、

15、在化合物iv的合成中，我們直接選擇了氨基作為嘧啶環(huán)取代基，從而不需要額外的硝基還原步驟，合成工藝、流程更加簡單，且該合成思路下產(chǎn)物收率高，滿足工業(yè)化推廣的需要。

16、在一個優(yōu)選的技術方案中化合物i與化合物ⅱ的摩爾比為1：（1~1.5）；其中，進一步優(yōu)選地，化合物i與化合物ⅱ的摩爾比為1：1.1。

17、同時，本發(fā)明還進一步公開了化合物i與化合物ⅱ反應的最佳反應溫度為70~80℃。

18、優(yōu)選地，在化合物i與化合物ii的反應過程中需要有機堿做縛酸劑，所述有機堿任意選自三乙胺，二異丙基胺，二甲胺中的一種。

19、作為一種優(yōu)選的技術方案，化合物ⅲ與亞硝酸鹽的摩爾比為1：（1~1.5）；其中進一步優(yōu)選的是，化合物ⅲ與亞硝酸鹽的摩爾比為1：1.05。

20、優(yōu)選地，所述亞硝酸鹽為亞硝酸鈉或亞硝酸鉀中的一種。

21、本發(fā)明創(chuàng)造性的提供了一種替卡格雷合成的新思路，采用后對接的方式以減少雜質(zhì)。同時，通過檢測產(chǎn)物中化合物iv的剩余情況，并調(diào)整二元酸乙烯酯加入量，能夠最大程度上保證反應完全進行，減小反應后的純化難度。

22、采用本發(fā)明公開的合成思路和合成方法，不僅工藝簡單，而且條件溫和，同時合成成本相較于現(xiàn)有技術中的合成方法來說更低，是適合于工業(yè)化推廣的新的合成方法。

技術特征：

1.替卡格雷的合成方法，其特征是：該方法將化合物iv與二元酸乙烯酯對接得到化合物ⅴ后，再與化合物ⅵ對接，得到目標化合物ⅶ（替卡格雷）；

2.根據(jù)權利要求1所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：所述二元酸乙烯酯任意地選自碳酸乙烯酯，硫酸乙烯酯，亞硫酸乙烯酯中的一種。

3.根據(jù)權利要求1所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：所述化合物iv與二元酸乙烯酯在堿存在下進行反應，優(yōu)選地，參與化合物ⅳ與二元酸乙烯酯對接反應的堿任意地選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、三乙胺、二異丙基胺中的一種或幾種；其中，進一步優(yōu)選地，所述堿為叔丁醇鉀；

4.根據(jù)權利要求1所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：所述化合物ⅴ與化合物ⅵ的摩爾比為1：（1~1.2）；其中，進一步優(yōu)選的是，化合物ⅴ與化合物ⅵ的摩爾比為1：1.05。

5.根據(jù)權利要求1所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：化合物v與化合物vi在縛酸劑的存在下進行反應，所述縛酸劑為有機堿，進一步優(yōu)選地，有機堿任意地選自三乙胺，二異丙基胺，二甲胺中的一種。

6.根據(jù)權利要求1所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：還包括有產(chǎn)物檢測步驟，在化合物iv與二元酸乙烯酯反應產(chǎn)物中檢測化合物iv的含量，并根據(jù)檢測結(jié)果，補加二元酸乙烯酯至化合物iv無殘余；優(yōu)選地，采用液相檢測法。

7.根據(jù)權利要求1所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：所述化合物iv是由化合物ⅰ和化合物ⅱ為原料，經(jīng)對接反應得到化合物ⅲ后，再進一步與亞硝酸鹽反應構(gòu)建氮雜環(huán)得到；

8.根據(jù)權利要求7所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：各步驟中原料的混合摩爾比分別優(yōu)選為：

9.根據(jù)權利要求7所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：在化合物i與化合物ii的反應過程中需要有機堿做縛酸劑，所述有機堿任意選自三乙胺，二異丙基胺，二甲胺中的一種。

10.根據(jù)權利要求7所述的替卡格雷的合成方法，其特征是，優(yōu)選以下任意一個或多個條件：

技術總結(jié)
本發(fā)明涉及有機合成領域，特別是涉及有機藥物合成領域，更為具體的說是涉及一種替卡格雷的合成方法，改變傳統(tǒng)的合成思路，以后對接的方式獲得目標產(chǎn)物替卡格雷。同時，通過檢測產(chǎn)物中化合物IV的剩余情況，并調(diào)整二元酸乙烯酯加入量，能夠最大程度上保證反應完全進行，減小反應后的純化難度。采用本發(fā)明公開的合成思路和合成方法，不僅工藝簡單，而且條件溫和，同時合成成本相較于現(xiàn)有技術中的合成方法來說更低，是適合于工業(yè)化推廣的新的合成方法。

技術研發(fā)人員：江濤,戚陳陳,楊勤,姜雯
受保護的技術使用者：重慶普佑生物醫(yī)藥有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/10