本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物及其用途。

背景技術(shù)：

1、吉西他濱（gemcitabine），化學(xué)名為：2’，2’-二氟-2’-脫氧胞苷鹽酸鹽，是美國(guó)禮來(lái)公司上市的抗腫瘤藥，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療胰腺癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤。吉西他濱是治療非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌最有效的一線藥物之一。它具有緩解率高、延長(zhǎng)生存期和副作用低等優(yōu)點(diǎn)。

2、吉西他濱的臨床效果受到多種固有耐藥機(jī)制和獲得性耐藥機(jī)制的限制，其中，核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體特別是通過(guò)癌細(xì)胞攝取所需的人平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體1（hent1）降低的表達(dá)，是導(dǎo)致吉西他濱耐藥的主要原因。這是因?yàn)?，和其他核苷?lèi)藥物相似，吉西他濱是親水性化合物，不能以被動(dòng)擴(kuò)散的方式穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此它需要特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)輸?shù)侥[瘤細(xì)胞內(nèi)。而hent1是目前發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)吉西他濱到腫瘤細(xì)胞內(nèi)的重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而導(dǎo)致吉西他濱在人類(lèi)平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(hent1)缺乏的細(xì)胞中攝取量大大降低，這也導(dǎo)致在這類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺失的患者中容易對(duì)吉西他濱產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。

3、因此，本領(lǐng)域仍然需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)不依賴(lài)hent1作為轉(zhuǎn)運(yùn)體的抗腫瘤藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種不依賴(lài)hent1作為轉(zhuǎn)運(yùn)體的抗腫瘤藥物。本發(fā)明提供了一種抗腫瘤藥物及其用途。本發(fā)明提供的化合物藥物具有優(yōu)異的激動(dòng)活性，并且能不依賴(lài)hent1作為轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞，對(duì)hent1缺失的患者的治療有重要意義。

2、本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問(wèn)題。

3、本發(fā)明提供一種如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

4、

5、其中，

6、r1為c8-c24烷基；

7、r2和r3分別獨(dú)立地為氫或c1-c4烷基；

8、r4為氫；

9、帶“#1”碳原子為手性碳原子或非手性碳原子，當(dāng)為手性碳原子時(shí)，為s構(gòu)型和/或r構(gòu)型。

10、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的如式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的某些基團(tuán)如下定義，未提及的基團(tuán)同本發(fā)明任一方案所述（簡(jiǎn)稱(chēng)“在本發(fā)明一些實(shí)施方案”）。

11、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，r1為c15-c19烷基。

12、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，各所述c1-c4烷基獨(dú)立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；優(yōu)選甲基。

13、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，r2為氫或甲基。

14、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，r3為氫或甲基。

15、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)單元選自、、、、和。

16、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述如式i所示化合物為以下任一化合物：

17、、、、、和。

18、本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括：

19、（1）上述如式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

20、（2）藥學(xué)上可接受的輔料。

21、本發(fā)明還提供了上述如式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、上述藥物組合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療胰腺癌、乳腺癌或非小細(xì)胞肺癌；優(yōu)選用于治療核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(hent1)缺乏的胰腺癌、乳腺癌或非小細(xì)胞肺癌。

22、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受”是指相對(duì)無(wú)毒、安全、適合于患者使用。

23、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿反應(yīng)得到的鹽。當(dāng)化合物中含有相對(duì)酸性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在合適的惰性溶劑中用足量的藥學(xué)上可接受的堿與化合物接觸的方式獲得堿加成鹽。當(dāng)化合物中含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在合適的惰性溶劑中用足量的藥學(xué)上可接受的酸與化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。具體可參見(jiàn)handbook?of?pharmaceutical?salts:?properties,?selection,?and?use?(p.heinrich?stahl,?camille?g.?wermuth,?2011,?2nd?revised?edition)。

24、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的輔料”是指除活性藥物成分以外，包含在藥物制劑中的所有物質(zhì)，一般分為賦形劑和附加劑兩大類(lèi)。具體可參見(jiàn)《中華人民共和國(guó)藥典（2020年版）》、handbook?of?pharmaceutical?excipients?(paul?j?sheskey,?bruno?c?hancock,?garyp?moss,?david?j?goldfarb,?2020,?9th?edition)。

25、術(shù)語(yǔ)“治療”是指消除病因或緩解癥狀。

26、術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指降低發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

27、術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有指定碳原子數(shù)（例如，c1-c8、c4-c8等）的、直鏈或支鏈的、飽和的一價(jià)烴基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

28、在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

29、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

30、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：

31、（1）本發(fā)明提供的化合物具有優(yōu)異的激動(dòng)活性；

32、（2）本發(fā)明提供的化合物能不依賴(lài)hent1作為轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞，對(duì)hent1缺失的患者的治療有重要意義。

技術(shù)特征：

1.一種如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

2.如權(quán)利要求1所述的如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，r1為c15-c19烷基。

3.如權(quán)利要求1所述的如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，各所述c1-c4烷基獨(dú)立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

4.如權(quán)利要求3所述的如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，各所述c1-c4烷基獨(dú)立地為甲基。

5.如權(quán)利要求1所述的如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，?r2為氫或甲基；和/或，r3為氫或甲基。

6.如權(quán)利要求1所述的如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)單元選自、、、、和。

7.如權(quán)利要求1所述的如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述如式i所示化合物為以下任一化合物：

8.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括：

9.一種如權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的如式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或如權(quán)利要求8所述的藥物組合物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物用于治療胰腺癌、乳腺癌或非小細(xì)胞肺癌。

10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物用于治療核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1缺乏的胰腺癌、乳腺癌或非小細(xì)胞肺癌。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗腫瘤藥物及其用途。本發(fā)明提供了一種如式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供的化合物具有優(yōu)異的激動(dòng)活性，并且能不依賴(lài)hENT1作為轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞，對(duì)hENT1缺失的患者的治療有重要意義。

技術(shù)研發(fā)人員：何公欣,侯凱,唐秀波,樊文元,吳豪
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上?？戮t(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19