專利名稱:三唑化合物及其作為多巴胺d的制作方法
本發(fā)明是有關(guān)三唑化合物與此化合物的用途。所提及的化合物有有益的治療特性，因此可用于治療對多巴胺D3受體配體反應(yīng)的疾病。
已揭示含有生理活性的此型化合物。US-A 4,338,453；4,408,049和4,577,020描述有抗過敏或抗精神病活性的三唑化合物。DE-A-4425144和WO 97/25 324描述對多巴胺D3受體配體反應(yīng)的三唑化合物。DE-A-44 25 146，DE-A-44 25 143和DE 44 25 145揭示有相同結(jié)構(gòu)形態(tài)但是帶有其它雜環(huán)而非三唑環(huán)的化合物。
神經(jīng)元特別是通過G蛋白質(zhì)偶合受體而獲得其信息。許多物質(zhì)通過此些受體而執(zhí)行作用。其中的一種物質(zhì)為多巴胺。
多巴胺確實存在且其有神經(jīng)遞質(zhì)的生理功能。對多巴胺反應(yīng)的細胞與精神分裂癥和帕金森氏癥的病因有關(guān)。治療此些和其它疾病的藥劑與多巴胺受體反應(yīng)。
1990年前，兩種多巴胺受體亞型在藥理學上明確地定義，亦即D1和D2受體。
近來已發(fā)現(xiàn)第三種亞型，亦即D3受體，其顯然會傳遞一些抗精神病藥劑的作用(J.C.史瓦茲(Schwartz)等人，新穎抗精神病藥劑，多巴胺D3受體當為抗精神藥劑的標靶，H.Y梅茲(Meltzer)，瑞仿(Raven)出版社，紐約1992，135-144頁)。
D3受體主要在邊緣系統(tǒng)表達，因而假設(shè)選擇性的D3拮抗劑將可能有D2拮抗劑的抗精神病的特性但無神經(jīng)上的副作用(P.索拉克夫(Solokoff)等人，D3多巴胺受體的定位與功能，Arzneim.Forsch./DrugRes.42(1)，224(1992)；P.索拉克夫等人，當為神經(jīng)安定劑標靶的新穎多巴胺受體(D3)的分子克隆和表征，自然，347，146(1990)。
令人訝異地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些三唑化合物顯現(xiàn)對多巴胺D3受體高度的親和性與D2受體的低親和性。因此此些化合物為選擇性的D3配體。
因此，本發(fā)明是有關(guān)式I化合物和其與生理上可耐受酸的鹽
其中Ar1是苯基、萘基或含有1、2、3個獨立選自O(shè)、S和N雜原子的5-或6-元雜環(huán)的芳香環(huán)，其中Ar1可有1、2、3或4個取代基，其彼此獨立選自C1-C6-烷基，其任意被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C1-C6-烷氧基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環(huán)烷基、鹵素、CN、COOR2、NR2R2、NO2、SO2R2、SO2NR2R2、或苯基，其任意被C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、NR2R2、CN、CF3、CHF2、或鹵素取代，而其中提及的雜環(huán)芳香環(huán)可與苯環(huán)稠合。
A是直鏈或支鏈C4-C10-亞烷基或直鏈或支鏈C3-C10-亞烷基，其包含至少一個選自O(shè)、S、NR2、CONR2、COO、CO、或雙鍵或三鍵的基團Z，B是下基團 或
或者，假若Ar1代表5或6元雜環(huán)或芳香環(huán)，其可被所示取代，則B亦可為下式基團 或 Ar2是苯基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基，其中Ar2可含有1至4個取代基，其彼此獨立選自O(shè)R2、C1-C6烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、鹵素-C1-C6-烷基、鹵素-C1-C6-烷氧基、鹵素、CN、NO2、SO2R2、NR2R2、SO2NR2R2、5或6元碳環(huán)，芳香或非芳香環(huán)與含有1或2個選自O(shè)、S或N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)芳香或非芳香環(huán)，其中的碳環(huán)或雜環(huán)被C1-C6-烷基、苯基、苯氧基，鹵素、OC1-C6-烷基、OH、NO2或CF3取代，而其中Ar2可稠合至上文定義的碳環(huán)或雜環(huán)，R1是H、C3-C6-環(huán)烷基或C1-C6-烷基，其可被OH、OC1-C6-烷基或苯基取代；R2基團可相同或相異為H或C1-C6-烷基，其可被OH、OC1-C6-烷基或苯基取代；除下列化合物，及其鹽之外 本發(fā)明的化合物為選擇性的多巴胺D3受體配體，其以區(qū)域選擇性方式作用在邊緣系統(tǒng)，而且由于其對D2受體的低親和性使其較D2受體拮抗劑的傳統(tǒng)神經(jīng)安定劑有較少的副作用。因此，此化合物可用于治療對多巴胺D3受體拮抗劑或多巴胺D3受體激動劑反應(yīng)的疾病，例如，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，特別是精神分裂癥、抑郁癥、神經(jīng)機能病、精神病、帕金森氏癥和焦慮癥。
在本發(fā)明全文中，如下表述有其規(guī)定的意義
烷基(亦指處于例如烷氧基、烷氨基等中的烷基)為直鏈或支鏈烷基，其含1至6個碳原子，且特別是1至4個碳原子。烷基可含有一或多個彼此獨立選自O(shè)H、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基的取代基。
烷基的范例為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異丁基、叔丁基等。
環(huán)烷基特別是指C3-C6-環(huán)烷基，就如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
亞烷基為直鏈或支鏈。假若A不含任何基團Z，則A含4至10個碳原子，較佳為4至8個碳原子。因此三唑的核和基團B之間的鏈至少有4個碳原子。假若A含至少一個該Z基團，則A含3至10個碳原子，較佳為3至8個碳原子。
假若亞烷基至少含一個Z基團，則其可排列于亞烷鏈中任意點或處于基團A的位置1或2(由Ar1基團看起)。CONR2和COO較佳者是以羰基面對三唑環(huán)的方式排列。式I化合物特別佳者為其中A為-Z-C3-C6-亞烷基，特別是-Z-CH2CH2CH2-、-Z-CH2CH2CH2CH2-、-Z-CH2CH＝CHCH2-、-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-、-Z-CH2C(＝CH2)CH2-、-Z-CH2CH(CH3)CH2-或直線型-Z-C7-C10-亞烷基，而Z連于三唑環(huán)。Z較佳為CH2、O而特別是S。另外較佳為A-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-、-CH2C(＝CH2)CH2-、或-CH2CH2CH(CH3)CH2-。
鹵素為F、Cl、Br或I。
鹵烷基可含一或多個，特別是1、2、3或4個鹵原子，其可位在一或多個C原子上，較佳為在α或ω位置。特別佳者為CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F。
?；^佳為HCO或C1-C6-烷基-CO，特別是乙?；?。當Ar1為經(jīng)取代時，取代基亦可位于氮雜原子上。
Ar1較佳為
其中R3至R6為H或基團Ar1的上述取代基，R7為H、C1-C6-烷基或苯基，而X是N或CN。假若苯基為經(jīng)取代時，則取代基較佳在間位或?qū)ξ弧?br>Ar1特別佳者為 其中R3和R4有如上的意義。特別佳者為提及的苯基、吡嗪基和吡咯基?；鶊FR3至R6較佳為H、C1-C6-烷基、OR2、CN、被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵素取代的苯基、CF3和鹵素，與特別是H、C1-C6-烷基、
OR2和鹵素。本文中，R2有如上述的意義。
基團B較佳為 與
而特別是 基團Ar2可含有一、二、三或四個取代基，較佳為一或二個取代基，特別是其位于間位和/或?qū)ξ?。其較佳為彼此獨立選自C1-C6-烷基、鹵烷基、NO2、鹵素，特別是氯、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、環(huán)戊基和環(huán)己基。當取代基中的一為C1-C6-烷基時，則較佳為支鏈基團與特別是異丙基或叔丁基。
Ar2較佳為未經(jīng)取代或經(jīng)取代苯基、2-、3-或4-吡啶基或2-、4(6)-或5-嘧啶基。
當基團Ar2的取代基中的一為5或6元雜環(huán)時，則此環(huán)為例如吡咯烷、哌啶、嗎啉、吡啶、嘧啶、三嗪、吡咯、噻吩或吡唑基，而較佳為吡咯、吡咯烷、吡唑或噻吩基。
當Ar2基的取代其中的一為碳環(huán)基時，則后者的基團特別是為苯基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
當Ar2稠合至碳環(huán)基時，則后者基團特別是為萘或二氫或四氫萘基。
根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，其是有關(guān)式I化合物，其中Ar1為如上定義的雜環(huán)芳香環(huán)，B是 或
而A和Ar2意義如上。
本發(fā)明亦包括式I化合物與生理上可耐受的酸的酸加成鹽。適合的生理上可耐受的有機和無機酸的范例為氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、己二酸或苯甲酸。其它有用的酸描述于Fortschritte der Arzneimittelforschung(藥劑研究進展)，卷10,224頁及后續(xù)頁，貝克赫索(Birkhauser)維雷格(Verlag)，貝索(Basle)與史達特革得(Stuttgart)，1966。
式I化合物可含一或多個不對稱中心。因此本發(fā)明除了外消旋物外亦包括相關(guān)的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。各自的互變異構(gòu)構(gòu)型亦包括在本發(fā)明中。
制備化合物(I)的方法包括a)將式(II)化合物 其中Y1為習用的脫離基，就如Hal、烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基，與式(III)化合物反應(yīng)HB-Ar2(III)；或b)將式(IV)化合物 其中Z1是O、NR2、或S而A1是C1-C10-亞烷基或鍵，與式(V)化合物反應(yīng)
Y1-A2-B-Ar2(V)其中Y1如上述的意義而A2是C2-C10-亞烷基，其中A1和A2一起含3至10個C原子而A1和/或A2任選含至少一個基團Z或c)將式(VI)化合物 其中Y1和A1如上意義，與式(VII)化合物反應(yīng)H-Z1-A-B-Ar2(VII)其中Z1如上意義或d)將式(VIII)化合物 利用文獻中已知藥劑，例如1，3-丙二硫醇、KCN/水、TMSCN或KCN/嗎啉，以例如阿布萊特(Albright)的四面體(Tetrahedron)，1983，39，3207或D.西貝奇(Seebach)的合成學(Synthesis)1969，17和1979，19或H.史特得(Stetter)的Angew.Chem.Int.Ed，1976，15，639或凡尼爾(Van Niel)等人的四面體，1989，45，7643馬丁(Martin)等人的合成學1979，633所描述的法反向式(VIII)化合物的極性以產(chǎn)生產(chǎn)物(VIIIa)(以范例法使用1，3-丙二硫醇)
再與式(IX)化合物鏈延伸Y1-A3-B-Ar2(IX)其中Y1如上意義而A3為C3-C9-亞烷基，其可含基團Z，在去保護與還原后，產(chǎn)生式(Ia)化合物 其中Z2是CO、或亞甲基，而Z2和A2一起含4至10個C原子；或者e)將式(VIII)化合物與式X化合物反應(yīng)Y2-A-B-Ar2(X)其中Y2是正膦或膦酸酯，其是通過類似由例如赫本魏爾(Houben Weyl)的“Handbuch der Organischen Chemie“〔有機化學手冊〕，4版，沁(Thieme)維雷格史達特革得，5/1b卷，383頁及后續(xù)頁或5/1c卷，575頁及后續(xù)頁所描述的常規(guī)方法。
制備其中A包括基團COO或CONR2的式I化合物的方法包含將式(XI)化合物 其中Y3是OH、OC1-C4-、Cl或連同CO一起為活化羧基，而A4為C0-C9-亞烷基，與式(XII)化合物反應(yīng)
Z3-A-B-Ar2(XII)其中Z3是OH或NH2。
式(III)化合物為制備式(V)、(VII)和(XII)化合物的起始物質(zhì)，其被由例如J.A.奇瑞斯帝(Kiristy)等人，J.Med.Chem，1978，21，1303或C.B.波朗(Pollard)，J.Am.Chem.Soc.1934，56，2199所描述的標準法制備，或通過a)以已知法將式(XIII)化合物 其中Q是H或一般的胺保護基，與式(XIV)化合物反應(yīng)Y4-Ar2(XIV)其中Y4是B(OH)2、-SnR3(R3＝丁基或苯基)、三氟甲烷磺酰氧基，或有如Y1的意義，而R是C1-C4-烷基或b)將式(XV)化合物Q-B1(XV)其中B1是 或
其中Q是H或一般的氨基保護基，例如丁氧基羰基、芐基，或甲基，而Y4是脫離基，例如OTf、SnBu3、B(OH)2或鹵素，與式(XIVa)化合物反應(yīng)
Y5-Ar2(XIVa)其中假若Y4是鹵素或三氟甲基磺酰氧基則Y5是硼衍生物，就如B(OH)2，或含金屬脫離基，例如SnR3(R3＝丁基或苯基)或鹵化鋅，或者假若Y4是硼衍生物，就如B(OH)2，或含金屬脫離基，例如SnR3或鹵化鋅則Y5為鹵素或三氟甲基磺酰氧基，就如同描述于S.布區(qū)瓦得(Buchwald)等人，Angew.Chem.1995，107，1456或J.F.哈特微格(IIartwig)等人，J.Am.Chem.Soc.1996，118，7217或S.布區(qū)瓦得J.Org.Chem.1997，62，1264或F.凱若根(Kerrigan)等人，Tetrah。Lett。1998，39，2219與在文章中所引述的文獻，或J.K.史提爾(Stille)，Angew.Chem.1986，98，504或J.K.史提爾等人，J.Org.Chem.1990，55，3014或M.派瑞爾(Pereyre)等人“有機合成中的錫”(“Tin in OrganicSynthesis”)，布得瓦(Butterworth)1987，或c)將式(XVI)化合物 或
其中Q如上意義，與M-Ar2化合物反應(yīng)，其中M是金屬，就如Li或MgY6，而Y6是Br，Cl或I。M-Ar2可以文獻中已知法由式(XIV)化合物而得，或d)通過文獻中已知法還原，例如氫化通式Q-B3-Ar2(IIIa)化合物，其中B3是上述不飽和基B中的一，以制備式(XVII)化合物Q-B2-Ar2(XVII)其中B2是 或

型B化合物為已知或通過與已知法類似的方式而得，例如1，4-二氮雜環(huán)烷L.波杰森(Borjeson)等人，Acta Chem.Scand.1991，45，621；麻喬瑞何(Majahrzahl)等人，Acta.Pol.Pharm.1975，32，145；1-氮雜環(huán)庚酮A.耀古(Yokoo)等人，Bull Chem.Soc.Jpn.1956，29，631和WO 97/25324。
上式中Ar1、R1、A、B、Z和Ar2如上定義。
Ar1-三唑，Ar2，Ar1型化合物為已知或使用已知法制備，例如S.古柏塔(Kubota)等人，Chem.Pharm.Bull 1975，23，955或A.R.卡卓茲奇(Katritzky)，C.W.瑞斯(Rees)(編輯)“綜合雜環(huán)化學”，柏革曼(Per gamon)出版社，或“雜環(huán)化合物化學”J.Wiley & Sons公司，紐約與文中所引述的文獻。
式VIII化合物為新穎的，除其中R1代表H，且Ar1代表苯基，對-甲苯基，2-，3-，4-吡啶基，對-氯代苯基或?qū)?硝基苯基的化合物之外，且同樣地是本發(fā)明主題的一部分。
制備(VIII)和(XI)型化合物，其中A和C0-亞烷基，通過金屬化3-芳基-5-H-1，2，4(4H)-三唑 的方法以及通過在T.克夫曼(Kauffman)等人，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.1972，11，846或通過A.R.卡卓茲奇，C.W.瑞斯(編輯)的“綜合雜環(huán)化學”，柏格曼出版社，Vol.5，753頁中所描述的類似法。
制備新穎化合物和起始物質(zhì)與中間物亦通過開始引述的專利公開物中所描述的類似法。
上述反應(yīng)一般是在溶劑中于室溫與所使用溶劑的沸點之間進行。可用的溶劑范例為酯，就如乙酸乙酯，醚，就如乙醚或四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，酮，就如丙酮或甲基乙基酮，或醇，就如乙醇或丁醇。
若需要，可在含有酸結(jié)合劑中進行反應(yīng)。適當?shù)乃峤Y(jié)合劑為無機堿，例如碳酸鈉或鉀、碳酸氫鈉或鉀、乙醇鈉或氫化鈉、或有機金屬化合物，就如丁基鋰，或烷基鎂化合物，或有機堿，例如三乙胺或吡啶。后者可同時當為溶劑。
反應(yīng)進行可使用催化劑，例如過渡金屬與其配合物，如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或Pd(P(oTol)3)4，或使用相轉(zhuǎn)移催化劑，例如氯化四丁銨或溴化四丙銨。
粗產(chǎn)物可以習用法分離，例如，經(jīng)過濾法，經(jīng)蒸餾除去溶劑或由反應(yīng)混合物萃取等等。所得化合物可以習用法純化，例如通過溶劑再結(jié)晶，經(jīng)色譜術(shù)或經(jīng)轉(zhuǎn)化成酸加成化合物。
制備酸加成鹽是以習用法，通過混合自由堿與適當?shù)乃?，其適于在有機溶劑溶液中，例如低級醇，就如甲醇、乙醇或丙醇，醚，就如甲基叔丁基醚，酮，就如丙酮或甲基乙基酮，或酯，就如乙酸乙酯。
當用于治療上述疾病時，新穎化合物是以習用法經(jīng)口或非經(jīng)腸(皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、或腹膜內(nèi))投藥。其亦可以蒸氣劑或噴霧劑經(jīng)鼻/喉部位投藥。
劑量依賴于患者年齡、病況和重量與投藥模式。通?；钚曰衔锏拿咳談┝吭诮?jīng)口投藥的情況下為每患者每天約10至1000毫克，而非經(jīng)腸投藥的情況下為每患者每天約1至500毫克。
本發(fā)明亦有關(guān)含新穎化合物的藥劑。此些藥劑是以一般醫(yī)藥投藥型出現(xiàn)，以固體或液體型，例如片劑、薄膜片劑、膠囊、粉劑、粒劑、糖衣片劑、栓劑、溶液或噴霧劑。本文中，活性化合物可與習用的醫(yī)藥輔助物質(zhì)組合在一起，就如片劑粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑分解劑、流動劑、潤滑劑、濕潤劑、分散劑、乳化劑、增溶劑、阻滯劑、抗氧化劑和/或推進氣體(參見H.沙克(Sucker)等人，PharmazeutischeTechnologie〔醫(yī)藥技術(shù)〕，沁-維雷格，史達特革得，1978)。所得投藥型一般含活性化合物量為1至99重量％。
以下實施例用以解釋本發(fā)明而非限定的。
實施例13-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丙巰基}-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑A.制備起始化合物A.1.以已知法將2-叔丁基-4-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基]-6-三氟甲基嘧啶和2，2-二甲基丙酰亞胺與三氟乙酸乙酯反應(yīng)以產(chǎn)生2-(2，2-二甲基乙基)-4-羥基-6-三氟甲基嘧啶。雜環(huán)化合物(J.Wiley & Sons公司約翰威利與其子，1994，Vol.52.D.J.布朗(編輯))。
C9H11F3N2O 熔點187-188℃A.2.以亞硫酰氯氯化后，將粗產(chǎn)物以過量無水哌嗪處理，可得2-叔丁基-4-哌嗪-1-基-6-三氟甲基嘧啶。
C13H19F3N4熔點78-80℃A.3.所得化合物以1-溴基-3-氯丙烷在四氫呋喃中烷基化，可得2-叔丁基-4-[4-(2-氯丙基)哌嗪-1-基]-6-三氟甲基嘧啶。
C16H24ClF3N4熔點83-84℃。
根據(jù)S.丘伯塔(Kubota)等人，Chem.Pharm.Bull，1975，23，955的方法，在吡啶中將相對應(yīng)?；扰c烷基硫代氨基脲反應(yīng)，再在碳酸氫鈉水溶液中環(huán)化，或通過在適當溶劑中將相對應(yīng)?；屡c硫代異氰酸烷基酯加成，若無另外說明，則可得到嵌入式三唑。
A.44-甲基-3-巰基-5-(苯硫-3-基-)1，2，4-(4H)-三唑分離鈉鹽1H-NMR(DMSO-d6)3.7(3H)；7.5(m，2H)；7.8(m，1H)熔點146℃C7H6N3S2Na(219)A.54-甲基-3-巰基-5-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)1，2，4-(4H)-三唑1H-NMR(DMSO-d6)δ＝2.3(s，3H)；2.5(s，3H)；3.7(s，3H)6.1(s，1H)。
28710/30A.64-甲基-3-巰基-5-(2，6-二氯苯基)1，2，4-(4H)-三唑分離鈉鹽1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.7(s，3H)；7.4(dd，1H)；7.6(d，1H)8.2(d，1H)。
熔點220-225℃。
A.74-甲基-3-巰基-5-(4-甲磺酰基-苯基)1，2，4-(4H)-三唑1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.7(s，3H)；7.4(dd，1H)；7.6(d，1H)8.2(d，1H)。
熔點238-239℃A.84-甲基-3-巰基-5-(3-溴吡啶基-5)1，2，4-(4H)-三唑分離鈉鹽1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.7(s，3H)；8.2(m，1H)；8.9(m，2H).
A.94-甲基-3-巰基-5-(吡咯-2-基)1，2，4-(4H)-三唑1H-NMR(DMSO-d6)δ3.7(s，3H)；6.2(m，1H)；6.8(1，2H)；7.0(m，1H)；11.8(s，1H)；14.0(s，1H)。
熔點200-201℃A.104-甲基-3-巰基-5-(3-苯并噻吩基)1，2，4-(4H)-三唑分離鈉鹽1H-NMR(DMSO-d6)3.8(s，3H)；7.5(m，2H)；8.0(m，3H).
A.114-甲基-3-巰基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)1，2，4-(4H)-三唑1H-NMR(DMSO-d6)2.4(s，3H)；3.4(s，3H)；9.2(s，1H)14.1(s，1H)。
A.124-甲基-3-巰基-5-(6-氯-聯(lián)苯基-2)1，2，4-(4H)-三唑1H-NMR(DMSO-d6)3.8(s，3H)；7.6(m，1H)；7.9(m，1H)；8.1(m，3H)；8.4(s，1H)。
A.134-甲基-3-巰基-5-(2，4-二硝基苯基-)1，2，4-(4H)-三唑熔點250-251℃MSm/z281[M+]A.14
4-甲基-3-巰基-5-(4-CF3-苯基)1，2，4-(4H)-三唑MSm/z259[M+]A.154-丙基-3-巰基-5-(2-甲基噁唑-4-基)1，2，4-(4H)-三唑分離鉀鹽。
在60毫升乙醇含4.9克(22.5毫摩爾)2-甲基噁唑-4-?；?雙鹽酸鹽(在甲醇溶液中通過肼解相對應(yīng)甲酯而得)溶液中相繼加入6.22克(95毫摩爾)碳酸鉀與2.4毫升(23毫摩爾)異硫氰酸丙酯并沸騰加熱4小時。
過濾所得懸浮液并濃縮，再經(jīng)柱色譜術(shù)純化殘留物(6.5克)(硅凝膠，二氯甲烷-甲醇96∶4)。
產(chǎn)量2.3克(39％理論值)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.0(t，3H)；1.7(m，2H)；2.6(s，3H)4.2(sm，2H)；8.1(s，1H)；12.6(s，1H)。
A.164-丙基-3-巰基-5-(2-氨基-噻唑-4-基)1，2，4-(4H)-三唑分離鉀鹽1H-NMR(DMSO-d6)0.8(t，3H)；1.6(m，2HI)；3.4(s，2H)；4.3(m，2H)，7.4(s，1H)；13.8。
A.174-甲基-3-巰基-5-(5-甲基咪唑-4-基)1，2，4-(4H)-三唑分離鉀鹽1H-NMR(DMSO-d6)2.3(s，3H)；3.4(s，3H)；7.5(s，1H)。
A.184-甲基-3-巰基-5-(酰胺基)1，2，4-(4H)-三唑1H-NMR(DMSO-d6)3.7(s，3H)；7.95(s，1H)；8.25(s，1H)；14.2(s，1H).
MSm/z158[M+]A.194-甲基-3-巰基-5-(N-甲基吡咯-2-基)1，2，4-(4H)-三唑?qū)?0.6(101.1毫摩爾)4-甲基-3-硫代氨基脲與催化量的二甲氨基吡啶加入含于DMF中的10.2克(45.1毫摩爾)2-三氯乙酰氧基-N-甲基吡咯(根據(jù)瑞帕柏(Rappoport)等人，J.Org.Chem，1972，37，3618而得)并加熱至90℃18小時。在室溫將77毫升水加入所得產(chǎn)物，以10％HCl酸化并在0℃攪拌1小時，由不溶物中濾出，再以乙酸乙酯萃取原液。干燥有機層，蒸發(fā)，而所得粗產(chǎn)物與427毫升1M碳酸氫鈉溶液加熱至沸騰。反應(yīng)完成后，濾出原液的不溶物，以濃HCl中止反應(yīng)并酸化，分離沉淀固體。
產(chǎn)量2.3克(27％理論值)MSm/z194[M+]1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.6(s，3H)；3.9(s，3H)；6.2(m，1H)6.6(m，1H)；7.1(m，1H)；14.0(1H)。
B.制備終產(chǎn)物在100℃加熱576毫克(3毫摩爾)4-巰基-3-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑(根據(jù)S.丘伯塔(Kubota)與M.尤達(Uda)，Chem，Pharm.Bull.(1975)，23，955-966的方法制備，其是通過苯甲酰氯與N-甲基硫代氨基脲反應(yīng)，再續(xù)而環(huán)化)與1.1克(3毫摩爾)在A.3描述的氯丙基化合物6小時，攪拌時，其與含于10毫升無水DMF的7.2毫克(3毫摩爾)氫氧化鋰一起。冷卻混合物后，將50毫升水加入，再以叔丁基甲基醚萃取全部物質(zhì)3次。以硫酸鈉干燥有機相并通過蒸發(fā)濃縮經(jīng)柱色譜術(shù)(硅凝膠)純化殘留物。續(xù)而利用含醚氫氯酸將所得純物質(zhì)(920毫克＝59％)轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。
C25H33ClF3N7S(556)熔點191-193℃列于下表的式(I)物質(zhì)是以類似法而得。
表1














c＝環(huán)，例如cProp＝環(huán)丙基實施例20-25和65的化合物是以下法獲得。
實施例203-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑在60℃，將855毫克(3毫摩爾)3-碘-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑(以類似于Izv，Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim(1975)，616-619的法碘化4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑而制備)與1.04克(3毫摩爾)2-叔丁基-4-[4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基]-6-三氟甲基嘧啶(以類似于實施例1，A.3的法而制備，其是通過將描述于實施例1，A.2所得產(chǎn)物與3-氯丙醇反應(yīng))和含于DMF的氫化鈉攪拌6小時。
處理時，將冰水加入混合物中，再以甲基叔丁基醚萃取所有物質(zhì)數(shù)次。以硫酸鈉干燥并移除溶劑所得的殘留物經(jīng)柱色譜術(shù)(硅凝膠，二氯甲烷/甲醇)純化。產(chǎn)生140毫克(9％理論值)油物C25H32F3N7O(503)。
1H-NMR(CDCl3)1.3(s，9H)；2.1(m，2H)；2.6-2.8(m，6H)；3.5(s，3H)；3.8(mbr，4H)；4.6(t，2H)；6.5(s，1H)；7.6(m，3H)；7.8(m，2H)。
實施例213-{4-[4-(2，6-二叔丁基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丁-1-烯基}-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑a.3-甲?；?4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑?qū)?8.5克(116毫摩爾)4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑溶在235毫升無水THF中，再將溶液冷卻至-70℃在此溫度將含于己烷中的85毫升(139毫摩爾)15％強度的丁基鋰溶液以15分鐘期間加入。45分鐘后，將72毫升(1.16毫摩爾)甲酸甲酯以5分鐘加入，其會造成溫度升至-50℃，再續(xù)而在-50至-70℃將混合物再攪拌2小時并在-25℃攪拌30分鐘再將固體氯化銨加入，之后再加入冰水并以二氯甲烷萃取3次。干燥并蒸發(fā)溶劑后，余下22.8克殘留物，以急驟色譜術(shù)(硅凝膠，乙酸乙酯/甲醇)純化殘留物。
產(chǎn)量10.9克(46％理論值)C10H9N3O(187)。
1H-NMR(CDCl3)
3.9(s，3H)；7.6(m，3H)；7.7(m，2H)；10.2(s，1H)。
b.3-[4-(2，6-二-叔丁基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丙基-氯化三苯鏻將3.52克(10毫摩爾)1-氯基-3-[4-(2，6-二-叔丁基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丙烷(以類似于實施例1，A.3法制備)與1.8克碘化鈉(12毫摩爾)和3.41克(13毫摩爾)三苯基膦溶于75毫升丙酮中，再回流溶液24小時。
混合物冷卻后，以吸濾法濾除沉淀物，在減壓下經(jīng)蒸發(fā)而濃縮濾液，殘留物經(jīng)柱色譜術(shù)(硅凝膠，二氯甲烷含3.5％甲醇)純化。產(chǎn)量6.25克(88％理論值)。
C37H48IN4P(706)。
1H-NMR(CDCl3)1.3(5，9H)；1.4(s，9H)；1.9(m，2H)；2.4(m，4H)；2.7(m，2H)；3.6(m，4H)；3.9(mbr，2H)；6.3(s，1H)；7.6-7.9(m，15H)。
c.將在b制備的5.88克鏻鹽溶在15毫升乙二醇二甲基醚中并將溶液冷卻至0℃將280毫克(9.2毫摩爾)氫化鈉加入，混合物在室溫攪拌15分鐘后，再將溶在10毫升乙二醇二甲醚中的1.56克在以上a.中描述的醛在0℃滴加入。
在室溫攪拌混合物1.5小時與40℃攪拌另外2小時后，以甲苯和水處理，再以過濾法將不溶物移除。在干燥與蒸發(fā)后由甲苯相得2.6克油狀物。產(chǎn)量粗產(chǎn)物，65％理論值。
以色譜術(shù)(硅凝膠，二氯甲烷/甲醇)純化產(chǎn)物。
C29H41N7(487)。
1H-NMR(CDCl3)1.3(s，9H)；1.4(s，9H)；2.6(m，8H)；3.7(m，7H)；6.2(s，1H)；6.4(d，1H)；7.0(td，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。
實施例223-{4-[4-(2，6-二-叔丁基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丁基}-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑a.2-[4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑-3-基]-1，3-二噻烷將實施例21a所描述制備的6.12克(32.6毫摩爾)醛溶在16毫升氯仿中，之后在0℃將16毫升醋酸、3.28毫升(32.6毫摩爾)1，3-二巰基丙烷與160微升三氟化硼醚化物加入。將混合物回流2.5小時后，緩緩加入另外2.4毫升二巰基丙烷與三氟化硼醚化物再加熱混合物另外6小時至醛完全反應(yīng)。
混合物冷卻至0℃后，以10％強度的氫氧化鈉溶液調(diào)整至pH9-10，在0℃攪拌1小時再以二氯甲烷萃取3次。由干燥且蒸發(fā)過的溶劑相可得13.2克黃色油狀物，再經(jīng)柱色譜術(shù)(硅凝膠，乙酸乙酯)純化。產(chǎn)量4.3克(48％理論值)無色固體。
C13H15N3S2(277)。
1H-NMR(CDCl3)2.1(m，2H)；2.9(m，2H)；3.3(m，2H)；3.7(s，3H)；5.3(s，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。
b.將上述831毫克(3毫摩爾)二噻烷溶在7.5毫升無水THF中，在-70℃將溶液以含于正-己烷中的2.2毫升(3.6毫摩爾)的15％強度丁基鋰溶液處理?；旌衔镌?70℃至-50℃攪拌60分鐘后，滴加溶在5毫升THF的1.06克(3毫摩爾)1-氯基-3-[4-(2，6-二-叔丁基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙烷(由類似于實施例1，A.3的法制備)。再徐徐加溫混合物至室溫并在30-50℃另外加熱60分鐘以使反應(yīng)完成。處理時，以固體氯化銨加入冷卻的混合物并將后者加至冰塊/水中以二氯甲烷和甲基-叔丁基醚萃取混合物數(shù)次。干燥并濃縮余留1.74克(98％理論值)取代二噻烷殘留物，其在40℃與超過12小時，使用阮內(nèi)鎳和氫在四氫呋喃中氫化。離去催化劑后，以色譜術(shù)(硅凝膠，二氯甲烷/甲醇)純化殘留物。產(chǎn)量700毫克(49％理論值)。無色固體，熔點144-145℃。
C29H43N7(489)。
實施例233-{4-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑鹽酸鹽制備此化合物是通過類似于實施例22的法，使用由實施例1，A.3所得含氯化合物。
C29H34F3N7(502)。
1H-NMR(CDCl3)
1.3(s，9H)；1.7(m，2H)；1.9(q，2H)；2.4(t，2 H)；2.5(t，4H)；2.8(t，2H)；3.6(s，3H)；3.75(m，4H)；6.6(s，1H)；7.4(m，3H)；7.6(m，2H)。
實施例243-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丙巰基}-5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-4-甲基三唑鹽酸鹽獲得2，5-二甲基呋喃-3-基-3-巰基-4-甲基-1，2，4-(4H)-三唑是通過2，5-二甲基呋喃-3-碳酰氯與N-甲基硫代氨基脲反應(yīng)再續(xù)而根據(jù)丘伯塔和尤達，Chem，Pharm，Bull(1975)，23，955-966的法環(huán)化。
C9H11N3OS(209)。
1H-NMR(CDCl3)2.2(s，3H)；2.3(s，3H)；3.5(s，3H)；6.5(1H).
上示化合物是經(jīng)類似于實施例1B的法反應(yīng)而得。熔點190-192℃。
C25H34F3N7O SHCl(574)。
實施例253-{3-[4-2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-]哌嗪-1-基]丙巰基}-5-(吡嗪-2-基)-4-甲基三唑鹽酸鹽獲得3-巰基-4-甲基-5-吡嗪-2-基-1，2，4-(4H)-三唑是通過實施例24丘伯塔和尤達的類似法反應(yīng)吡嗪-2-碳酰氯。
上示化合物同樣是以類似于實施例1B的法制備。熔點164-169℃。
C23H31F3N9(522)。
實施例653-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基)丙基巰基-4-甲基-5-((1H)-四唑基-5)-1，2，4-(4H)-三唑。
a)3-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基)丙基巰基-4-甲基-1，2，4-(4H)-三唑-5-羧酰胺950毫克(6.0毫摩爾)5-巰基-4-甲基-1，2，4-(4H)-三唑-3-羧酰胺與2.2克(6.0毫摩爾)得自根據(jù)實施例1.A3的含氯原料和144毫克氫氧化鋰(6.0毫摩爾)在17毫升DMF中加熱至100℃并攪拌3小時。將混合物冷卻并加入100毫升水，以甲基-叔丁基醚萃取混合物。將溶劑層干燥并蒸發(fā)。以色譜術(shù)(硅凝膠，二氯甲烷甲醇95∶5)純化殘留物。
產(chǎn)量1.65克(57％理論值)熔點141-143℃C20H29F3N8OS(MG 486)。
b)3-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基)丙基巰基-5-氰基-4-甲基-1，2，4，(4H)-三唑?qū)?.15克(24.0毫摩爾)上述化合物溶在20毫升二氯甲烷和2毫升(12.0毫摩爾)二丙基乙基胺中，冷卻至0℃，另外再徐徐加入0.5毫升三氟乙酸酐。在室溫攪拌3小時后，以水洗滌混合物兩次，再以20％強度的NaHSO4溶液，再以飽和HaHCO3溶液，再以鹽水洗滌將有機層干燥并蒸發(fā)。殘留物為0.9克油狀物(81％理論值)。樣品以含醚氯化氫轉(zhuǎn)換成鹽酸鹽。
熔點220-222℃C20H27F3N8S(MG468)。
C20H28ClF3N8S(MG503.5)。
c)5-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶4-基-)哌嗪-1-基)丙基巰基-4-甲基-3-((1H)-四唑-5)-1，2，4-(4H)-三唑?qū)?.8克(1.7毫摩爾)上述物質(zhì)溶于1毫升DMF中，再將122毫克(1.9毫摩爾)疊氮化鈉與100毫克(1.9毫摩爾)氯化銨加入，將混合物加熱至85℃并攪拌2小時。處理時，將一些水加入，以NaOH將溶液調(diào)至pH7并以二氯甲烷萃取。干燥并濃縮剩余約1克殘留物，其經(jīng)色譜術(shù)(硅凝膠，二氯甲烷甲醇8∶2)純化。
產(chǎn)量0.38克(43％理論值)閃點133°(分解)C20H28F3N11S(MG511)列于表2至9的化合物是以類似法而得。
表2 Ar1 R1 T R7 Z R9 R10 X-Y AN-甲基-2-吡咯基 Et N tBut N 4-MeOPh H CH2-N COO-(CH2)4-2-甲基-4-噁唑基 But N tBut N H OMe CH2-N S-CH2-CH＝CH-CH2-N-甲基-2-吡咯基 But N iProp CH tBut H CH2-CH S-(CH2)3-4-咪唑基 Me N tBut CH iProp H CH2-N S-(CH2)7-2，5-二-甲基呋喃基-3- cBut N 吡咯基 N Me H CH＝C NH-(CH2)4N-甲基-2-吡咯基 Me N tBut N tBut H CH2-CH S-(CH2)3-2-吡咯基 Me N 2，4OMe-Ph N Cl H CH2-N O-(CH2)3-2-吡嗪基- (CH2)4-OMe N tBut N 1-吡咯基 H CH2-N -(CH2)8-2-甲基-吡啶-3-基 CH2Ph CH iProp N H OMe CH2-N -(CH2)4-2-吡嗪基- cProp CH H N CH3OMe CH＝C O-(CH2)3-3-Br-嘧啶-5-基 Et N Prop N cHex H CH＝C O-(CH2)4-嘧啶-3-基 Et N tBut N nHex H CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-N-丙基-四唑基 CH2Ph N iProp N H OMe CH2-N S-(CH2)4-
2-甲基-吡啶-3-基 cProp N H N CH3OMe CH＝C O-(CH2)3-N-乙基-吲哚-3-基 Me N H N iProp OMe CH2-N S-(CH2)3-四唑基- Et N tBut N H CH3CH2-N -(CH2)4-6-氯基-聯(lián)苯基-2 Me CH tBut N tBut OMe CH2-N CONH-(CH2)4-4-甲基噻唑基 Me N 4-OMePh N Me Me CH2-N S-(CH2)7-四唑基- iProp N tBut N Ph H CH2-N CO-(CH2)3-N-甲基-2-吡咯基 Prop N Me CH 吡咯基 H CH＝C CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-4-咪唑基 cProp N n-丙基 N tBut H CH＝C NH-(CH2)3-2-吡咯基 Me N 4-OMePh N Me Me CH＝C S-(CH2)8-3-噻吩基 Me CH 4-OMePh N Me Me CH2-N CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-2-甲基-4-噁唑基 Et N tBut N 吡咯基 H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-2-甲基-4-噁唑基 cProp N tBut CH Me H CH2-N S-CH2-CH＝CH-CH2-N-丙基-四唑基 Me N CF3CH Me 丁基 CH＝C CH2-CH2-CH(CH3)-CH23-噻吩基 cProp N CF3N Me 丁基 CH＝C CH2-CH2-CH(CH3)-CH2N-丙基-四唑基 Me N CF3N H H CH2-N -(CH2)4-3-噻吩基 cBut N CHF2CH H H CH2-N -(CH2)4-2，5-二甲基-呋喃基-3- Me N 吡咯基 CH Me H CH＝C NH-(CH2)4-噁二唑-2-基 Prop N Me N 吡咯基 H CH2-N -(CH2)4-N-丙基-2-吡咯基 Prop N Me N 吡咯基 H CH＝C CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-3-苯并噻吩基 iProp N tBut N Ph H CH2-N CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-5-甲基咪唑-4基 Me N 2，4OMe-Ph CH Cl H CH2-N O-(CH2)3-2-氨基噻唑-4基 Prop N Cl CH iProp H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-N-甲基-2-吡咯基 iProp CH tBut N tBut H CH2-CH S-(CH2)3-N-丙基-2-吡咯基 Prop N Me CH tBut H CH＝C CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-3-苯并噻吩基 iProp N tBut CH H Ne CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-2-吡咯基 Me CH iProp N Me H CH2-CH NH-(CH2)3-2-苯基-呋喃-3-基 cProp N CF3CH CH CH CH＝C S-(CH2)33-Br-嘧啶-5-基 Me CH iProp N tBut H CH2-N CO-(CH2)7-2-氨基噻唑-4基 Et N CH Cl CH CH CH2-N CONH-(CH2)4-6-甲基-苯并吲哚-3-基 Me N iProp CH 呋喃基 H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
2，5-二甲基-呋喃基-3- cBut CH 吡咯基 N Me H CH＝C NH-(CH2)4-四唑基- iProp N tBut CH H Cl CH2-N CO-(CH2)8-4-咪唑基 (CH2)4-OMe CH tBut N H H CH2-N -(CH2)8-嘧啶-3-基 Et CH 吡咯基 N cHex H CH＝C S-(CH2)4-4-咪唑基 Me N iProp N iProp H CH2-N S-(CH2)7-N-丙基-四唑基 Et CH tBut N nHex H CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
表3 R1 R2 R3 R4 R5 T R7 Z R9 R10 X-Y AMe H CN H CN N tBut N tBut H CH2-CH S-(CH2)3-Me OMe H OMe H N iprop N iProp H CH2-N S-(CH2)7-Me H H MeSO2H N H N CF2Cl H CH2-N O-(CH2)3-Me H Me CN H CH tBut N tBut H CH2-N CONH-(CH2)4-cProp H Me CN H N 正丙基 N tBut H CH＝C NH-(CH2)3-Me OMe H tBut H N 4-OMePh N Me Me CH＝C S-(CH2)8-Me H iProp H Me CH 4-OMePh N Me Me CH2-N S-(CH2)7-Et H H H H N Me N 吡咯基 H CH2-N -(CH2)4-iProp H H H H N 吡咯基 N Me H CH2-N CO-(CH2)8-Et Me H Br Br CH tBut N 吡咯基 H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-Et H H 4-MePh H N tBut N 2-萘基 H CH2-N COO-(CH2)4--(CH2)4-OMe H Cl Cl H N tBut N 1-吡咯基 H CH2-N -(CH2)8-Prop Me H Br H CH Me N 吡咯基 H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-Et H MeSO2Me MeSO2N Prop N cHex H CH＝C O-(CH2)4-
Et Me H Br H N tBut N nHex H CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-But H OMe H OMe N tBut N H OMe CH2-N S-CH2-CH＝CH-CH2-CH2Ph I OMe H H N iProp N H OMe CH2-N S-(CH2)4-cProp H Me CN H N n-丙基 CH tBut Me CH＝C S-(CH2)7-cProp F H F H N H N CH3OMe CH＝C O-(CH2)3-Me H iProp H H N 4-OMePh N Me Me CH2-N S-(CH2)7-Me OMe H tBut H N 4-OMePh N Me Me CH2-N CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-iProp H CN CN H N tBut CH H Me CH＝C S-CH2-CH(CH3)-CH2-Et Me H Br H N tBut N 吡咯基 H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-Me H OMe H Prop N iProp N 呋喃基 H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-Me H CN H H N tBut CH tBut H CH2-CH S-(CH2)3-Me OMe H OMe H N iProp CH iProp H CH2-N -(CH2)4-Me H H MeSO2H N H C-Me CF3H CH2-N CONH-(CH2)4Me H iProp H H N Me CH Me H CH2-N S-(CH2)7-Prop SO2Me H SO2Me H N 4-OMePh CH 吡咯基 H CH＝C CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-Me OMe H tBut H N 4-OMePh CH Me Me CH2-N CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-Prop SO2Me H SO2Me H N Me N 吡咯基 H CH＝C CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-iProp OMe Ph H H N tBut N Ph H CH2-N CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-H H Br H NH2N Cl CH tBut H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-Prop H C≡CH H H CH tBut N H CH3CH2-N CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-cProp SO2Me H SO2Me H CH Me N 吡咯基 H CH＝C CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-iProp OMe Ph H H CH tBut N 4-OMePh H CH2-N -(CH2)4-Me H H H H N Me N H But CH＝C -(CH2)8-Prop NO2H H Me N Me N 吡咯基 H CH2-N -(CH2)4-iProp H iProp H Me N tBut N Ph H CH2-N CO-(CH2)3-Me OMe H tBut H CH 4-OMePh N Me Me CH2-CH CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-
表4 Rt R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 X-Y AMe OMe H tBut H H tBut H tBut H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-cProp H H MeSO2H H tBut F Ph H CH2-N O-(CH2)4-Me H iProp H H H tBut H 1-吡咯基 H CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-Prop SO2Me H SO2Me H H n-丙基 H tBut H CH＝C S-CH2-CH＝CH-CH2-Me H Me CN H H CF3H tBut H CH2-N S-(CH2)4-Me OMe H tBut H Me Me H iProp H CH2-N S-CH2-CH(CH3)-CH2Me H H Cl Cl H iProp H p-OMe-Ph H CH2-N O-(CH2)3-cProp H Me CN H OMe tBut CN CF3H CH＝C S-(CH2)7-Et Me H Br Br H iProp H Me Me CH＝C CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-Et H H 4-MePh H H iProp H F OMe CH2-N S-(CH2)7--(CH2)4-OMe H Cl Cl H H CHF2H But H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-Prop SO2Me H SO2Me H H Ph C≡CH tBut H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-iProp OMe Ph H H H CHF2H H H CH＝C S-(CH2)3-cProp F H F H H CF3H H H CH2-CH -(CH2)4-
表5 Ar1 R1 R6 R7 R8 R9 R10 X-Y A4-咪唑基 Me H tBut H tBut H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-2-吡嗪基 cProp H tBut F Ph H CH2-N O-(CH2)4-2-甲基-4噁唑基 Me H tBut H 1-吡咯基 H CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-2-吡咯基 Prop H 丙基 H tBut H CH＝C S-CH2-CH＝CH-CH2-3-Br-嘧啶-5-基- Me H CF3H tBut H CH2-N S-(CH2)4-嘧啶-3-基- Me Me Me H iProp H CH2-N S-CH2-CH(CH3)-CH26-氯-聯(lián)苯基-2- Me H iProp H p-OMe-Ph H CH2-N O-(CH2)3-2，5-二-甲基-呋喃基-3- cProp OMe tBut CN CF3H CH＝C S-(CH2)7-N-丙基-四唑基 Et H iProp H Me Me CH＝C CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-N-甲基-2-吡咯基- Et H iProp H F OMe CH2-N S-(CH2)7-3-噻吩基 -(CH2)4-OMe H CHF2H But H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-3-苯并噻吩基- Prop H Ph C≡CH tBut H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-2-甲基-4噁唑基- iProp H CHF2H H H CH＝C S-(CH2)3-4-甲基噻唑基- Et H CHF2H But H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-3-苯并噻吩基- iProp H iProp H p-OMe-Ph H CH2-N NH-(CH2)4-5-基咪唑-4基 Me But Me H H H CH2-N O-(CH2)3-2-氨基-噻唑-4基- Prop H H C≡CH But H CH2-N -(CH2)4-
N-甲基-2-吡咯基 Me H CF3H tBut H CH＝C CO-(CH2)3-2-甲基-4-噁唑基 iProp H tBut F Ph H CH＝C S-(CH2)9-2，5-二-甲基-呋喃基- Me Me H CN H H CH2-N S-CH2-CH＝CH-CH2N-乙基-吲哚-3-基 -(CH2)4-OMe H CHF2H H H CH＝C S-(CH2)3-2，5-二-甲基呋喃基-3- iProp H iProp H 2，4-OMe-Ph Me CH2-CH- -COO-(CH2)4-2-氨基噻唑-4基- Me H iProp H 2，4-OMe-Ph H CH＝C- -S-CH2-CH＝CH-CH2-3-Br-嘧啶-5-基 Me H Me H Et Me CH2-N S-(CH2)3-5-乙基咪唑-4基- cProp Prop H C≡CH But H CH2-N -(CH2)4-正丁基-四唑基- But H Et CN OH H CH＝C -(CH2)4-3-苯并噻吩基 Me H CHF2H H H CH2-CH- S-(CH2)2-N-甲基2-吡咯基 Me H CF3H tBut H CH2-CH- S-(CH2)3四唑基- cProp H CF3H iProp H CH2-CH- -(CH2)4-噁二唑-2-基 cProp H CF3H H H CH＝C -(CH2)4-
表6 Ar1 R1 R6 R8 R9 R10 X-Y AN-甲基-2-吡咯基 Prop 4-MeOPh H tBut H CH2-N -S-(CH2)7-2-甲基-4-噁唑基 Me H H iProp Me CH2-N S-CH2-CH＝CH-CH2-4-咪唑基 Me iProp Me But H CH2-N COO-(CH2)42，5-二甲基-呋喃基- But Me CC Me H CH＝C (CH2)4-3-噻吩基 Me H H 吡咯基 Cl CH2-CN S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-2-吡嗪基 cProp H CN iProp OMe CH2-N -(CH2)4-3-Br-嘧啶-5-基 Hex H H iProp OMe CH2-N O-(CH2)3-嘧啶-3-基 Et cHex H Prop H CH＝C NH-(CH2)42-吡嗪基- Et H H Pent Et CH2-N -(CH2)4-2-甲基-吡啶-3-基 Me H Cl Me H CH2-N CONH-(CH2)4-2，5-二-甲基-呋喃基-3- cProp CH3H H OMe CH＝C -(CH2)4-N-乙基-吲哚-3-基- cProp CH3Me H OMe CH＝C S-CH2-C(＝CH2)CH2四唑基- Et cHex H Prop H CH＝C S-(CH2)3-3-苯并噻吩基- iProp H H cProp But CH2-N S-(CH2)8-N-丙基-四唑基 CH2Ph H H iProp OMe CH2-N S-(CH2)4-2-氨基噻唑-4-基 Me H CN CHF2H CH2-N -(CH2)4-
表7 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R8 R9 R10 X-Y AProp H MeSO2Me MeSO2Et H tBut H CH2-N COO-(CH2)4-Me Me H Br H H H tBut H CH2-N S-CH2-CH＝CH-CH2-Me H OMe H OMe iProp Me tBut H CH2-N -(CH2)4-But OMe H OMe H Me C≡CH 吡咯基 H CH＝C CONH-(CH2)4Me H Me CN H H H Me Cl CH2-N -(CH2)4-cProp F H F H H H iProp OMe CH2-N S-CH2-C(＝CH2)CH2-cProp H iProp H Me CH3Me H OMe CH＝C O-(CH2)3-Et OMe H tBut H cHex H Prop H CH＝C S-(CH2)3-Et H H H CN nHex CN tBut H CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-iProp H CF3H Me H CC 4OMe-Ph H CH2-CH S-CH2-CH＝CH-CH2-Hex H H H H2NSO2H H CHF2H CH2-N -CO-(CH2)3-Me H H H H H H iProp H CH＝C S-(CH2)3-CH2Ph NO2H NO2H H H iProp OMe CH2-N S-(CH2)4-
表8 Ar1 R1 T R7 Z R9 R10 X-Y-W AN-甲基-2-吡咯基 Et N tBut N 4-MeOPh H CH2-N-CH2COO-(CH2)4-2-甲基4-噁唑基 But N tBut N H OMe CH＝C-CH2S-CH2-CH＝CH-CH2-噁二唑-2-基 Prop N Me N 吡咯基 H CH2-CH-CH2-(CH2)4-四唑基 i-Prop N tBut N Ph H CH2-CH-CH2CO-(CH2)3-N-甲基-2-吡咯基 Prop N Me CH 吡咯基 H CH＝C-CH2CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-4-咪唑基 cProp N 正丙基 N tBut H CH2-C＝CH NH-(CH2)4-2-吡咯基 Me N 4-OMePh N Me Me CH2-N-CH2S-(CH2)8-N-甲基-2-吡咯基 But N iProp CH tBut H CH2-C＝CH S-(CH2)3-N-甲基-2-吡咯基 Me N tBut N tBut H CH2-N-CH2S-(CH2)3-2-吡咯基 Me N 2，4 OMe-Ph N Cl H CH2-C＝CH CONH-(CH2)4-2-吡嗪基 (CH2)4-OMe N tBut N 1-吡咯基 H CH2-C＝CH O-(CH2)3-2-甲基-吡啶-3-基 CH2Ph CH iProp N H OMe CH2-N-CH2-(CH2)4-2-吡嗪基 cProp CH H N CH3OMe CH2-N-CH2-(CH2)8-3-Br-嘧啶-5-基- Et N Prop N cHex H CH＝C-CH2O-(CH2)4-嘧啶-3-基- Et N tBut N nHex H CH2-C＝CH S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-N-丙基-四唑基- CH2Ph N iProp N H OMe CH2-N-CH2S-(CH2)4-2-甲基-吡啶-3-基- cProp N H N CH3OMe CH2-N-CH2O-(CH2)3-4-咪唑基 Me N tBut CH iProp H CH2-N-CH2S-(CH2)7-
2，5-二甲基-呋喃基-3- cBut N 吡咯基 N Me H CH2-N-CH2NH-(CH2)4N-乙基-吲哚-3-基- Me N H N iProp OMe CH＝C-CH2S-(CH2)3-四唑基- Et N tBut N H CH3CH2-C＝CH -(CH2)4-6-氯-聯(lián)苯基-2 Me CH tBut N tBut OMe CH＝C-CH2CONH-(CH2)44-甲基噻唑- Me N 4-OMePh N Me Me CH＝C-CH2S-(CH2)7-3-噻吩基- cBut N CHF2CH H H CH2-N-CH2-(CH2)42，5-二甲基-呋喃基-3- Me N 吡咯基 CH Me H CH2-N-CH2NH-(CH2)43-噻吩基 Me CH 4-OMePh N Me Me CH2-N-CH2CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-2-甲基-4-噁唑基 Et N tBut N 吡咯基 H CH2-C＝CH S-CH2-C(＝CH2)-CH2-2-甲基-4-噁唑基- cProp N tBut CH Me H CH2-N-CH2CH2-CH2-CH(CH3)-CH2N-丙基-四唑基- Me N CF3CH Me 丁基 CH2-N-CH2CH2-CH2-CH(CH3)-CH23-噻吩基- cProp N CF3N Me 丁基 CH2-N-CH2S-CH2-CH＝CH-CH2-N-丙基-四唑基- Me N CF3N H H CH2-CH-CH2-(CH2)4N-丙基-2-吡咯基 Prop N Me N 吡咯基 H CH2-N-CH2CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-3-苯并噻吩基 iProp N tBut N Ph H CH2-N-CH2CH2-CH2-CH(CH3)-CH25-甲基咪唑-4-基- Me N 2，4OMe-Ph CH Cl H CH＝C-CH2O-(CH2)3-2-氨基噻唑-4基- Prop N Cl CH iProp H CH＝C-CH2CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-N-甲基-2-吡咯基 iProp CH tBut N tBut H CH2-CH-CH2S-(CH2)3-N-丙基-2-吡咯基 Prop N Me CH tBut H CH＝C-CH2CH2-CH2-CH(CH3)-CH23-苯并噻吩基- iProp N tBut CH H Ne CH2-N-CH2S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-2-吡咯基 Me CH iProp N Me H CH2-N-CH2N-(CH2)3-2-苯基-呋喃-3-基 cProp N CF3CH CH CH CH2-CH-CH2S-(CH2)33-Br-嘧啶-5-基 Me CH iProp N tBut H CH＝C-CH2CO-(CH2)7-2-氨基噻唑-4-基 Et N CH Cl CH CH CH2-N-CH2CONH-(CH2)4-6-甲基-苯并吲哚-3-基 Me N iProp CH 呋喃基 H CH2-N-CH2CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-2，5-二甲基-呋喃基-3- cBut CH 吡咯基 N Me H CH2-CH-CH2NH-(CH2)4四唑基- iProp N tBut CH H Cl CH2-N-CH2CO-(CH2)84-咪唑基 (CH2)4-OMe CH tBut N H H CH2-N-CH2-(CH2)8-嘧啶-3-基- Et CH 吡咯基 N cHex H CH＝C-CH2S-(CH2)4-4-咪唑基- Me N iProp N iProp H CH2-CH-CH2S-(CH2)7-N-丙基-四唑基- Et CH tBut N nHex H CH2-N-CH2S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
表9 Ar1 R1 R6 R7 R8 R9 R10 X-Y-W AN-乙基-吲哚-3-基 -(CH2)4-OMe H CHF2H H H CH2-C＝CH S-(CH2)3-2，5-二甲基-呋喃基-3- iProp H iProp H 2，4-OMe-Ph Me CH＝C-CH2COO-(CH2)4-3-Br-嘧啶-5-基 Me Me Me H iProp H CH2-C＝CH S-CH2-CH(CH3)-CH2嘧啶-3-基 Hexyl H CF3H tBut H CH＝C-CH2S-(CH2)4-6-氯-聯(lián)苯基-2- Me H iProp H p-OMe-Ph H CH2-N-CH2O-(CH2)3-N-丙基-四唑基 Et H iProp H Me Me CH2-N-CH2CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-N-甲基-2-吡咯基- Et H iProp H F OMe CH2-C＝CH S-(CH2)7-3-噻吩基 -(CH2)4-OMe H CHF2H But H CH2-C＝CH S-CH2-C(＝CH2)-CH2-2，5-二甲基-呋喃基-3- cProp OMe tBut CN CF3H CH2-C＝CH CO-(CH2)3-2-氨基噻唑-4-基- Me H iProp H 2，4-OMe-Ph H CH＝C-CH2S-CH2-CH＝CH-CH2-3-苯并噻吩基- Pentyl H Ph C≡CH tBut H CH2-N-CH2CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-4-甲基噻唑基 Et H CHF2H But H CH＝C-CH2CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-3-苯并噻吩基- iProp H iProp H p-OMe-Ph H CH2-C＝CH -CONH-(CH2)45-甲基咪唑-4-基 Me But Me H H H CH2-N-CH2O-(CH2)3-2-氨基噻唑-4-基- Prop H H C≡CH But H CH2-N-CH2-(CH2)4-2-甲基-4-噁唑基- iProp H CHF2H H H CH2-N-CH2S-(CH2)3-
N-甲基-2-吡咯基 Me H CF3H tBut H CH2-C-CH2S-(CH2)7-2-甲基-4-噁唑基 iProp H tBut F Ph H CH2-N-CH2CONH(CH2)4-2，5-二甲基-呋喃基 Me Me H CN H H CH＝C-CH2S-CH2-CH＝CH-CH23-Br-嘧啶-5-基- Me H Me H Et Me CH2-N-CH2S-(CH2)3-正-丁基-四唑基- But H Et CN OH H CH2-N-CH2(CH2)4-3-苯并噻吩基 Me H CHF2H H H CH2-C＝CH S-(CH2)3-N-甲基-2-吡咯基 Me H CF3H tBut H CH2-C-CH2S-(CH2)3四唑基- cProp H iProp H CF3H CH2-N-CH2-(CH2)4-丙基-四唑基- Et H CF3H nProp H CH2-N-CH2-(CH2)4-噁二唑-2-基- cProp H CF3H H H CH2-N-CH2-(CH2)4-5-乙基咪唑-4-基- cProp Prop H C≡CH But H CH2-N-CH2-(CH2)4-4-咪唑基- Me H tBut H tBut H CH2-N-CH2S-CH2-C(＝CH2)-CH2-2-吡嗪基- cProp H tBut F Ph H CH＝C-CH2O-(CH2)4-2-甲基-4-噁唑基- Me H tBut H 1-吡咯基 H CH2-CH-CH2S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-4-嘧啶基- Et H Pent H 2，4-OMe-Ph H CH2-N-CH2噁二唑-2-基- Hex H CF3H tBut H CH2-N-CH2- S-(CH2)4-
藥理給藥形式的范例A)片劑在壓縮片劑機器上，以習用法塑模以下組成物的片劑40毫克實施例1物質(zhì)120毫克玉米淀粉13.5毫克明膠45毫克乳糖2.25毫克Aerosil(化學純硅酸，細碎成亞微大小)。
6.75毫克馬鈴薯淀粉(其為6％強度糊劑)B)糖衣片劑20毫克實施例4物質(zhì)60毫克核心物質(zhì)70毫克糖化物質(zhì)核心物質(zhì)是由9份玉米淀粉，3份乳糖和1份乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯60∶40混合聚合物組成的。糖化物質(zhì)由5份蔗糖，2份玉米淀粉，2份碳酸鈣和1份滑石組成。因此以此法制備的糖衣片劑提供抗胃液的被膜。
生物研究-受體結(jié)合研究1)D3-結(jié)合測試得自Res.Biochemicals Internat.，單史卓模(One Strathmore)路，耐狄克(Natick)，美國麻薩諸塞01760-2418的無性繁殖的人類D3受體表達CCL 1，3鼠成纖維細胞用以結(jié)合研究。
細胞制備D3表達細胞在含10％牛胎血清(吉柏克(GIBCO)041-32400N號)100單位/毫升盤尼西林和0.2％鏈霉素(吉柏克BRL，蓋爾氏堡(Gaithersburg)，美國馬里蘭)的RPMI-1640中增殖。48小時后，細胞以PBS洗滌并以含0.05％胰蛋白酶的PBS培育5分鐘。之后，以培養(yǎng)液中和混合液并在300g離心收集細胞。為了溶解細胞，將團粒以溶解緩沖液(5mM tris-HCL，pH7.4，其含10％甘油)快速洗滌，再以107細胞/毫升溶解緩沖液的濃度在4℃培育30分鐘。在200g離心細胞10分鐘再將團粒貯存在液態(tài)氮中。
結(jié)合測試在D3受體結(jié)合測試中，膜片是以約106細胞/250微升測試混合物的濃度懸浮在培育緩沖液(50mM Tris-HCl，pH7.4，其含120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2、10μM喹啉醇、0.1％抗壞血酸和0.1％BSA)中，并在30℃于含有與不含有測試物質(zhì)中與0.1nM125碘sulpride培育。非特異性結(jié)合是以10-6M螺環(huán)哌丁苯測定。
60分鐘后，在史科壯(Skatrorn)細胞收集器(史科壯，挪威里爾(Lier))上經(jīng)GF/B玻璃纖維濾器過濾分離游離和結(jié)合放射配體，再以冰冷tris-HCl緩沖液，pH7.4洗滌濾器。濾器上收集到的放射活性是利用帕卡(Packard)2200 CA液體閃爍計數(shù)器定量。
使用LIGAND程式通過非線性回歸分析法測得Ki值。
2)D2結(jié)合測試細胞培養(yǎng)將具備穩(wěn)定表達人類多巴胺D2A受體的HEK-293細胞培育在含Glutamax ITM的RPMI 1640和含10％牛胎血清白蛋白的25mM HEPES中。所有培養(yǎng)液均含每毫升100單位盤尼西林和100微克/毫升鏈霉素。細胞保持在37℃含5％CO2的潮濕大氣中。
制備用于結(jié)合研究的細胞是在室溫以胰蛋白酶(0.05％胰蛋白酶溶液)處理3-5分鐘。之后，細胞在250g離心10分鐘并在4℃以溶解緩沖液(5mM tris-HCl，10％甘油，pH7.4)處理30分鐘。接著在250g離心10分鐘，殘留物貯存在-20℃至使用。
受體結(jié)合測試多巴胺D2受體“低親和性狀態(tài)”是使用125I螺環(huán)哌丁苯(81TBq/mmol，杜邦公司，Dreieich)混合物(1毫升)由含于培育緩沖液(50mM tris，120mM NaCl、5mMKCl、2mM MgCl2和2mM CaCl2，以HCl使成pH7.4)中的1×105細胞和0.1nM125I-螺環(huán)哌丁苯(全部結(jié)合)所組成，或者另外含有1μM氟哌丁苯(非特異性結(jié)合)或測試物質(zhì)。
在25℃培育60分鐘后，混合物在史科壯細胞收集器(任什(Zinsser)，法蘭克佛(Frankfurt))上經(jīng)GF/B玻璃纖維濾器(懷特曼(Whatman)，英格蘭)過濾，再以冰冷50mM tris-HCl緩沖液pH7.4洗滌濾器。濾器收集得的放射活性利用帕卡2200 CA液體閃爍計數(shù)器定量。
以a)描述法進行評估使用LIGAND程式通過非線性回歸分析法或以陳(Cheng)和布魯索夫(Prusoff)公式轉(zhuǎn)換IC50值以測得Ki值。
此些測試中，新穎化合物顯示對D3受體極佳的親和性(＜1微摩爾，特別是＜100毫微摩爾)并對D3受體有高度選擇性。
權(quán)利要求
1.一種式I的三唑化合物及其與生理上可耐受酸的鹽 其中Ar1是苯基、萘基或選自吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并噻吩基或吲哚基的5-或6-元雜環(huán)芳香環(huán)，其中Ar1任意具有1、2或3個取代基，其是彼此獨立選自可被OC1-C6-烷基或鹵素取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基、C2-C6-炔基、鹵素、CN、NR2R2、NO2、SO2R2，或可被C1-C6-烷基取代的苯基；A是直鏈或支鏈C4-C10-亞烷基，或直鏈或支鏈C3-C10-亞烷基，其至少包含一個選自O(shè)、S、NR2、CONR2、COO、CO或雙鍵的基團Z，B是下式基團 或
或者，假若Ar1代表可如所示經(jīng)取代的5-或6-元雜環(huán)芳香環(huán)，則B亦可為下式基團 或 Ar2是苯基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基，其中Ar2任意具有1至4個取代基，其彼此獨立選自O(shè)R2、C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、鹵素-C1-C6-烷基，鹵素-C1-C6-烷氧基、鹵素、CN、NR2R2、6元碳環(huán)、芳香或非芳香環(huán)與具有1或2個選自O(shè)和N的雜原子的5元雜環(huán)芳香環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)可經(jīng)C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、鹵素、OC1-C6-烷基取代和/或任意稠合至苯環(huán)，而其中Ar2可稠合至6元碳環(huán)芳香環(huán)；R1是H、C3-C6-環(huán)烷基或C1-C6-烷基，其可被OC1-C6-烷基或苯基取代；R2基團可為相同或相異，為H或C1-C6-烷基，其可被苯基取代除下列化合物，及其鹽之外
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的式I化合物及其與生理上可耐受酸的鹽，其中Ar1是苯基、萘基或選自吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并噻吩基或吲哚基的5-或6-元雜環(huán)芳香環(huán)，其中Ar1任意具有1、2或3個取代基，其是彼此獨立選自可被OC1-C6-烷基或鹵素取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-炔基、鹵素、CN、NR2R2、NO2、SO2R2、可被C1-C6-烷基取代的苯基；A是直鏈或支鏈C4-C10-亞烷基，或直鏈或支鏈C3-C10-亞烷基，其至少包含一個選自O(shè)、S、NR2、CONR2、COO、CO或雙鍵的基團，B是下式基團 或
Ar2是苯基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基，其中Ar2任意具有1至4個取代基，其彼此獨立選自O(shè)R2、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基，鹵代-C1-C6-烷氧基、鹵素、CN、NR2R2、6元碳環(huán)、芳香或非芳香環(huán)與具有1-2個選自O(shè)和N的雜原子的5元雜環(huán)芳香環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)可被C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、鹵素、OC1-C6-烷基取代，而其中Ar2可稠合至具有上述定義性質(zhì)的碳環(huán)，R1是H、C3-C6-環(huán)烷基或C1-C6-烷基，其任意被OC1-C6-烷基或苯基取代R2基可為相同或相異為H或C1-C6-烷基，其任意被苯基取代。及其含生理上可耐受酸的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的式I化合物，其中A是C4-C10亞烷基，或C3-C10-亞烷基，其任意含至少-個選自O(shè)、S和雙鍵的基團Z。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的式I化合物，其中Ar1是苯基、噻吩基、呋喃基、四唑基、吡咯基或吡嗪基，且其可如權(quán)利要求
1所示為已取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的式I化合物，其中Ar1是未經(jīng)取代或具有1、2或3個彼此獨立選自CN、C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基，苯基和鹵素的取代基。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的式I化合物，其中R1是H、C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的式I化合物，其中Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，其可具有一或二個取代基，此取代基彼此獨立選自C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、鹵素、CN、鹵代烷基、O-烷基、苯基、吡咯基、吲哚基和環(huán)己基。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7的式I化合物，其中取代基是彼此獨立選自C1-C6-烷基、苯基和鹵代烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求
8的式I化合物，其中鹵代烷基選自CF3、CHF2和CF2C1。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1的式I化合物，其中Ar1是苯基，其可被C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、CN、苯基或鹵素取代A具有如權(quán)利要求
1中的定義B是
及Ar2是嘧啶基，其任意被C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷氧基、吡咯基或吲哚基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求
10的式I化合物，其中Ar1是苯基，其可被C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基或鹵素取代；而A是-S(CH2)3-10-或-(CH2)4-10-。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的式I化合物，其中Ar1是具有1至4個獨立選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元雜環(huán)芳香環(huán)，而此環(huán)可如權(quán)利要求
1項所示經(jīng)取代或稠合，B是 或 及A和Ar1具有如權(quán)利要求
1項中所予以意義。
13.一種藥用制劑，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求
1至12項中任一項的化合物，任意包含生理上可接受的載劑和/或佐劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1至12項中任意一項的化合物在制備對多巴胺D3受體拮抗劑或多巴胺激動劑有反應(yīng)的疾病的治療藥劑中的應(yīng)用。
15.一種式VIII化合物 其中Ar1和R1具有如權(quán)利要求
1中所定義，除其中R1代表H，且Ar1代表苯基、對-甲苯基、2-，3-，4-吡啶基、對-氯代苯基或?qū)?硝基苯基的化合物之外。
專利摘要
本發(fā)明涉及式(I)的三唑化合物，其中Ar
文檔編號C07D401/12GKCN1144791SQ98806988
公開日2004年4月7日 申請日期1998年7月3日
發(fā)明者D·斯塔克, S·布蘭克, H·J·特雷貝爾, L·翁格, B·紐曼－舒爾茨, T·M·勒布里斯, H·J·特申多夫, K·維克, D 斯塔克, 伎, 勒布里斯, 特申多夫, 特雷貝爾, 舒爾茨 申請人:Basf公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan