專利名稱:碳水化合物衍生物、具有抗癌作用的鉑絡合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類碳水化合物衍生物、絡合物及其制備方法，具體說涉及一類碳水化合物衍生的二胺化合物及其配位的具有抗癌作用的鉑絡合物、含有鉑絡合物成分的藥物組合物的結構及其制備方法。
技術背景順鉑(cis-[PtCl2(NH3)2])是治療人類癌癥的一類重要臨床藥物(Inorg.Chim.Acta，1992，198-200，873)，但其較高的毒性，及抗藥性等問題，迫使人們尋找新的包含氮原子配位的鉑絡合物。隨后發(fā)明的在臨床上得到應用的Carboplatin和JM216等藥物顯著降低了毒副作用，但也大大降低了藥物活性(Plat.Met.Rev.1989，33，162；Inorg.Chem.1995，34，1015)。鑒于碳水化合物是生命體重要構成組分和能量供給體，碳水化合物上的多羥基可提供與DNA產生除鉑配位作用的二級作用點，碳水化合物的羥基有很好的水溶性又可用不同的親脂基團來修飾以便于藥物到達不同的病變部位，探索碳水化合物衍生的胺化合物配位的鉑絡合物是發(fā)現(xiàn)新的抗癌藥物充滿機會的研究領域。

發(fā)明內容本發(fā)明的目的是在制得一類碳水化合物衍生的二胺化合物的基礎上，制備了該二胺螯合配位的單鉑絡合物、二胺橋連配位的雙鉑絡合物和堿加成鹽，并將其應用于癌癥治療中藥物的組合物上。
本發(fā)明的內容之一就是提供了一類碳水化合物衍生的二胺化合物及其制備方法，其分子通式為
其中R＝芳基，或1-8個碳的烷基；R’＝氫、1-8個碳烷基、烷?；⒎蓟蚍减；籖”R＝氫、1-8個碳烷基、烷?；?、芳基、芳酰基、烷叉基或芳叉基；L＝2-10個碳的烷基或芳基。
在二甲基亞砜、N，N-二甲基亞酰胺、乙醇、甲醇、四氫呋喃、丙酮或甲苯極性介質中，在反應溫度40-200℃溫度下，加入弱堿鹽催化劑進行反應，二伯胺與2，3-酐-α-D-甘露吡喃糖苷反應制得碳水化合物衍生的二胺。加入弱堿鹽催化劑是納、鉀、鈣或鎂的碳酸鹽，其目的是降低反應體系的溫度。
本發(fā)明的內容之二就是提供了一類碳水化合物衍生的二胺螯合配位的單鉑絡合物，其分子通式為 其中R＝芳基，或1-8個碳的烷基；R’＝氫、1-8個碳的烷基、烷?；⒎蓟蚍减；?br> R”R＝氫、1-8個碳的烷基、烷?；⒎蓟?、芳酰基、烷叉基或芳叉基L＝2-8個碳的烷基或芳基；X＝Cl、Br或I。
本發(fā)明的內容之三就是提供了一類碳水化合物衍生的二胺橋連配位的雙鉑絡合物，其分子通式為 其中R＝芳基，或1-8個碳的烷基；R’＝氫，1-8個碳的烷基或烷酰基、芳基或芳?；?；R”R’＝氫、1-8個碳的烷基、烷?；?、芳基或芳?；⑼椴婊蚍疾婊?；L＝2-8個碳的烷基或芳基；X＝Cl、Br或I；Y＝NH3，或含1-8個碳鏈的烷基的伯胺和仲胺。
本發(fā)明所述的碳水化合物衍生的二胺單鉑、雙鉑絡合物或其納、鉀、鈣或鎂的鹽的加合物可用作癌癥方面的治療藥物。通常劑量隨所用的化合物、需治療的部位以及所屬病人的不同而改變，對于口服途徑給藥劑量每天0.1mg至200mg。
本發(fā)明的內容之四提供了藥物組合物，該組合物包括作為藥物活性成份的至少一種如上述定義的碳水化合物衍生的二胺單鉑或雙鉑絡合物或其藥理上可接受的堿加成鹽以及與其相結合的一種或多種藥理上可接受的稀釋劑、載體和/或賦型劑。
利用本發(fā)明所述的產物，對癌細胞生長的抑制率方面已體現(xiàn)出極好的藥理活性。下表反映了以順式-{N，N’-雙(甲基3-脫氧-4，6-O-卞叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷-3-基)丁二胺-NN’}二氯化鉑(簡稱樣品A)和順式-{N，N’-雙(甲基3-脫氧-4，6-O-卞叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷-3-基)丁二胺-NN’}二氨四氯化二鉑(簡稱樣品B)為樣品，在不同濃度下對小白鼠白血病癌細胞生長的抑制率的數(shù)據(jù)，具體見下表。
生化試驗方法1)篩選方法，MTT法；2)細胞株P388-小白鼠白血??；3)藥物濃度單位mol/L。
具體實施方式本發(fā)明由下列非限制性實施例進一步說明。
實施例1將乙二胺(0.40g，6.7mmol)，甲基2，3-酐-4，6-O-卞叉基-α-D-甘露吡喃糖苷(4.09g，15.5mmol)和K2CO3(0.2g)在50mL的DMSO在105-135℃下反應10小時，減壓除去溶劑，殘余物用柱層析提純，得到N，N-雙(甲基3-脫氧-4，6-O-卞叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷-3-基)乙二胺3.39g(86％)。m.p.91-3℃；[a]21D＝+112.2(c1.0，ethanol).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.30(m，10H)，5.47(s，2H)，4.52(s，2H)，4.30-4.25(m，2H)，4.10-4.00(m，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.91(br，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.34(s，6H)，3.22(br，2H)，3.10-3.05(m，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ137.64 129.06 128.38(2C)，126.21(2C)，102.05(2C)，77.86，70.80，69.50，58.69，57.10，55.47，47.08，46.11.IR(KBr)3440，2907，1637，1457，1380，1105，1067，1044，974，755，670.MS(ESI)m/z(％)589[M++1](100)。
實施例2將丁二胺(0.79g，9.0mmol)，甲基2，3-酐-4，6-O-卞叉基-α-D-甘露吡喃糖苷(5.28g，20.0mmol)和K2CO3(0.2g)在50mL的DMSO在120℃下反應10小時，減壓除去溶劑，殘余物用柱層析提純，得到得到N，N-雙(甲基3-脫氧-4，6-O-卞叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷-3-基)丁二胺5.10g(92％)。m.p.124-6℃；[a]21D＝+131.6(c1.0，ethanol).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.30(m，10H)，5.44(s，2H)，4.56(s，2H)，4.30-4.25(m，2H)，4.15-4.00(m，2H)，3.95-3.85(m，4H)，3.85-3.70(m，2H)，3.35(s，6H)，3.33(br，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.65-2.55(m，6H).IR(KBr)3442，2911，1635，1457，1376，1101，1063，1045，976，753，674.MS(ESI)m/z(％)617[M++1](100)。
實施例3將己二胺(0.71g，6.1mmol)，甲基2，3-酐-4，6-O-卞叉基-α-D-甘露吡喃糖苷(3.96 g，15.0mmol)和K2CO3(0.3g)在50mL的DMSO在120℃下反應10小時，減壓除去溶劑，殘余物用柱層析提純，得到得到N，N-雙(甲基3-脫氧-4，6-O-卞叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷-3-基)己二胺3.34g(85％)。m.p.161-4℃；[a]21D＝+127.6(c1.0，ethanol).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.30(m，10H)，5.43(s，2H)，4.52(s，2H)，4.30-4.25(m，2H)，4.10-4.00(m，2H)，3.95(br，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.33(br，2H)，3.15-2.55(m，14H).IR(KBr)3440，2908，1633，1458，1375，1106，1063，1044，977，753，675.MS(ESI)m/z(％)645[M++1](100)。
實施例4將實施例二制得的N，N-雙(甲基3-脫氧-4，6-O-卞叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷-3-基)丁二胺(0.8g，1.2mmol)和Pt(DMSO)2Cl2(0.84g，2.4mmol)在5mL的DMSO于室溫下反應下1小時，減壓除去溶劑，得到[順式-{N，N’-雙(甲基3-脫氧-4，6-O-卞叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷-3-基)丁二胺-NN’}二氯化鉑]3.4g(86％)產物，經二氯甲烷重結晶。元素分析，計算C32H44Cl2N2O10PtC，43.54；H，5.02；N，3.19。實測C，43.36；H，5.22；N，3.01。MS(ESI)m/z(％)848[M+-Cl](100)。
實施例5將實施例三制得的N，N-雙(甲基3-脫氧-4，6-O-卞叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷-3-基)己二胺(0.79g，1.2mmol)和Pt(DMSO)(NH3)Cl2(0.87g，2.4mmol)在5mL的DMSO于室溫下反應下1小時，減壓除去溶劑，得到[順式-{N，N’-雙(甲基3-脫氧-4，6-O-卞叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷-3-基)丁二胺-NN’}二氨四氯化二鉑]。分析用產品經二氯甲烷重結晶。元素分析，計算C34H54Cl4N4O10Pt2C，33.73；H，4.50；N，4.65。實測C，33.27；H，4.26；N，4.29。MS(ESI)m/z(％)1173[M+-Cl](45)。
實施例6實施例四的產物 20mg賦型劑用量 60-150mg(具體賦型劑滑石粉，乳糖，淀粉，硬脂肪鎂)
實施例7實施例五的產物 20mg賦型劑用量 60-150mg(具體賦型劑滑石粉，乳糖，淀粉，硬脂肪鎂)
權利要求
1.碳水化合物衍生物和具有抗癌作用的鉑絡合物及其制備方法，其特征是二胺化合物的分子通式為 其中R＝芳基，或1-8個碳的烷基；R’＝氫、1-8個碳烷基、烷?；?、芳基或芳?；?；R”R＝氫、1一8個碳烷基、烷?；⒎蓟?、芳?；?、烷叉基或芳叉基；L＝2-10個碳的烷基或芳基。
3.根據(jù)權利要求
1所述的碳水化合物衍生物和具有抗癌作用的鉑絡合物及其制備方法，其特征是所述的碳水化合物衍生的二胺制備過程加入弱堿鹽催化劑是納、鉀、鈣或鎂的碳酸鹽。
4.碳水化合物衍生物和具有抗癌作用的鉑絡合物及其制備方法，其特征是碳水化合物衍生的二胺螯合配位的單鉑絡合物分子通式為 其中R＝芳基，或1-8個碳的烷基；R’＝氫、1-8個碳的烷基、烷?；?、芳基或芳?；籖”R＝氫、1-8個碳的烷基、烷?；⒎蓟?、芳?；⑼椴婊蚍疾婊鵏＝2-8個碳的烷基或芳基；X＝Cl、Br或I。
5.根據(jù)權利要求
1所述的碳水化合物衍生物和具有抗癌作用的鉑絡合物及其制備方法，其特征是碳水化合物衍生的二胺橋連配位的雙鉑絡合物分子通式為 其中R＝芳基，或1-8個碳的烷基；R’＝氫，1-8個碳的烷基或烷酰基、芳基或芳酰基；R”R’＝氫、1-8個碳的烷基、烷酰基、芳基或芳?；?、烷叉基或芳叉基；L＝2-8個碳的烷基或芳基；X＝Cl、Br或I；Y＝NH3，或含1-8個碳鏈的烷基的伯胺和仲胺。
6.根據(jù)權利要求
1、4或5所述的碳水化合物衍生物和具有抗癌作用的鉑絡合物及其制備方法，其特征是藥物組合物包括作為藥物活性成份的至少一種如上述定義的碳水化合物衍生的二胺單鉑或雙鉑絡合物或其藥理上可接受的堿加成鹽以及與其相結合的一種或多種藥理上可接受的稀釋劑、載體和/或賦型劑。
專利摘要
本發(fā)明涉及一類碳水化合物衍生物、絡合物及其制備方法，具體說涉及一類碳水化合物衍生的二胺化合物及其配位的具有抗癌作用的鉑絡合物、含有鉑絡合物成分的藥物組合物的結構及其制備方法。該制備方法是在20－200℃溫度下，二伯胺與2，3－酐－α－D－甘露吡喃糖苷反應制得碳水化合物衍生的二胺；該二胺與鉑鹽進一步反應制得氮原子配位的鉑絡合物；制得一類碳水化合物衍生的二胺化合物的基礎上，制備了該二胺螯合配位的單鉑絡合物、二胺橋連配位的雙鉑絡合物和堿加成鹽，并將其應用于癌癥治療中藥物的組合物上。
文檔編號C07F15/00GK1995055SQ200610172630
公開日2007年7月11日 申請日期2006年12月29日
發(fā)明者施繼成, 童慶松, 賈莉, 雷霓 申請人:福建師范大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan