專利名稱:丙烯酸衍生物的合成方法
本發(fā)明是關(guān)于制備羧基鏈烯酸(Ⅰ)或它的衍生物的方法，其特征是根據(jù)下述反應(yīng)式，用羧基亞烴基三芳基正膦化物(Ⅲ)或它的反應(yīng)衍生物處理氧代醋酸鹽(Ⅱ)或它的衍生物，較佳的反應(yīng)條件是30℃～120℃反應(yīng)1～10小時(shí)，得到共軛酯(Ⅰ)。
其中Ar是芳基;
R是芳基或雜環(huán)基團(tuán);
R1是氫或鹵素;
R2是一單鍵，亞烴基，或硫雜亞烴基;
R3和R4是氫原子或生成的鹽或酯基團(tuán)。
在上式中，R最好是苯基，噻嗯基，氨基異噁唑基，噻二唑基、氨基噻二唑基和氨基噻唑基，所說的氨基可以用芐氧基羰基，甲基芐氧基羰基，特丁氧羰基，甲氧基乙氧基甲基，甲酰基、氯乙酰基，苯亞甲基，二甲基氨基亞甲基等的基團(tuán)保護(hù);R1最好是氫;R2最好是1～3個(gè)碳的支化或不支化的烴基，特別是亞甲基;R3和R4最好是從氫，甲基，乙基，特丁基，三氯乙基，苯甲基，甲苯甲基，二苯甲基，三苯甲基等的基團(tuán)中選擇的相同或不同的基團(tuán)。
該反應(yīng)是維悌希(Witting reaction)反應(yīng)的一種，可用羧基亞烴基三芳基正膦化物(Ⅲ)或它的反應(yīng)衍生物處理氧代醋酸鹽或它的衍生物來完成，較佳的反應(yīng)條件是30℃～120℃反應(yīng)1～10小時(shí)得到共軛酯(Ⅰ)。
當(dāng)共軛酸(Ⅰ)的R3和R4是成酯的基團(tuán)時(shí)，后者通常可以用酸、堿、路易斯酸、陽離子洗滌劑、氫和催化劑等來處理，脫去保護(hù)，產(chǎn)生相應(yīng)的游離酸，最好是在惰性溶劑中，于-60℃～100℃下反應(yīng)1/6～10小時(shí)。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，典型的反應(yīng)溶劑是烴、鹵代烴、醚、酮、酯、硝基烴、腈、酰胺、亞砜、羧酸、有機(jī)堿、醇、水和其它的工業(yè)溶劑及它們的混合物。
其它的常規(guī)條件(例如攪拌、振蕩、惰性氣體封閉、干燥)都可以應(yīng)用到上述兩類反應(yīng)中。用一般的方法除去雜質(zhì)，再通過常規(guī)的方法分離產(chǎn)物或?qū)⑦@兩個(gè)工序結(jié)合起來從反應(yīng)混合物中得到產(chǎn)物。
下述實(shí)施例說明本發(fā)明的具體實(shí)施。
在這些例子中，符號“順”和“反”表示與烯基雙鍵連接的酰胺的和羧酸的取代基的相對位置。在立體異構(gòu)體混合物的核磁共振(NMR)中，因取代基的化學(xué)位移顯示出的信號分裂成兩個(gè)或多個(gè)，在多重性標(biāo)記之前，用逗號、多重號及“×”分開。所有的濃縮都是在減壓下進(jìn)行的。
(縮寫)BH＝二苯甲基;Bu＝丁基;
BOC＝特丁氧基羰基;BZl＝苯甲基;
Cbz＝芐氧基羰基;Et＝乙基;
Me＝甲基; Ph＝苯基;
PMB＝對-甲氧基芐基;
實(shí)施例12-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-3-芐氧基羰基-2-丙烯酸(3)
1)將2-氧代醋酸鹽(1)和芐氧基羰基亞甲基三苯正膦化物(1.25當(dāng)量)在甲基或噁烷(10份)溶液中回流1～3小時(shí)。濃縮混合物，用硅膠色譜法精制剩余物，得到二酯(2)。產(chǎn)率95%。NMR(CDCL3)δ5.12(S，4H)，7.00(S，1H)、7.07(S，1H)，7.1～7.5(m，21H)。
這種產(chǎn)物是雙鍵上順-反異構(gòu)體的混合物。
2)將產(chǎn)物(2)溶于二氯甲烷(7份)，然后與三氟乙酸(1份)和苯甲醚(1份)相混合。在0℃攪拌7小時(shí)后，將混合物在乙醚和己烷的混合液中濃縮和研制，然后再用乙醚和甲醇溶液濃縮和研制，得到單酯(3b)，反式異構(gòu)體。
產(chǎn)率83%。
IR(Nujol)ν1730、1710、1695Cm-1.
NMR(CDCl3+CD3OD)5.17(S，2H)，5.27(S，2H)，7.07(S，1H)，7.2～7.5(m，11H)PPm.
3)將該反式異構(gòu)體溶于四氫呋喃(10份)，並與五氯化磷(1.12當(dāng)量)混合，在0℃攪拌2小時(shí)后將該混合物用5%碳酸鈉水溶液(80毫升)中和，并在室溫下攪拌。析出的結(jié)晶進(jìn)行過濾收集，用醋酸乙酯和水進(jìn)行洗滌，將其懸浮在水中，經(jīng)鹽酸酸化后，用醋酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，干燥并濃縮。從乙醚和己烷的混合液中結(jié)晶出剩余物，得到單酯(3a)，順式異構(gòu)體。
產(chǎn)率47%.熔點(diǎn)144～146℃。
IR(CHCl3)ν3410，1720Cm-1。
NMR(CDCl3+CD3OD)δ5.18(S，2H)，5.23(S，2H)，6.62(S，1H)，7.15(S，1H)，7.32(S，5H)，7.35(S，5H)PPm。
實(shí)施例22(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-3-氯-3-芐氧基羰基-2-丙烯酸(3)
1)將甲酮(1)和芐氧基羰基氯亞甲基三苯基正膦化物(467毫克)的苯(5毫升)溶液加熱到60℃，維持30分鐘，濃縮。從乙醚和戎烷的混合溶液中結(jié)晶出剩余物，得到含氯的乙烯基的產(chǎn)物(2)(393毫克)。
產(chǎn)率61%。
2)將含氯的乙烯產(chǎn)物(2)(270毫克)在苯甲醚(2份)和三氟醋酸(1份)混合液中，靜置15分鐘，濃縮得到半酯(3)(190毫克)。
產(chǎn)率95%。
實(shí)施例32-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-3-氯-6-芐氧基羰基-2-己烯酸(4)
1)向四氫呋喃(3.5毫升)和(4-羧基丁基)三苯基鏻的溴化物(887毫克)的懸浮液中加入1M雙三甲基硅烷基氨化鋰(4.2毫升)。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，將該溶液滴加到-78℃下四氫呋喃的二氯碘代苯懸浮液中。10分鐘后(在-78℃)，將雙三甲基硅烷基氨化鋰(2.2毫升)加到該混合液內(nèi)。再向該溶液內(nèi)加入在2毫升四氫呋喃中的酮酯(1)(378毫克)溶液。在-78℃下將該混合物攪拌10分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)，用稀鹽酸稀釋，用醋酸乙酯萃取。將萃取物干燥并濃縮。用硅膠色譜法提純剩余物(用二氯甲烷和酯酸乙酯1∶1混合液洗提，得到乙稀基羧酸(2)(250毫克)。IR(CHCl3)1715，1540Cm-1。
2)在吡啶存在下，以一般的方法用乙二酰氯和苯乙醇與乙烯基羧酸(2)353(毫克)進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到乙烯基酯(3)305(毫克)。核磁共振(CDCl3)δ1.85-3.00(m，6H)，5.07(S，2H)、5.25(S，2H)、6.48(S，1H)、7.05(S，1H)、7.10-7.55(m，20H)PPm。
3)在室溫下攪拌乙烯基酯(3)(275毫克)，三氟醋酸(0.5毫升)和苯甲醚(1毫升)的混合物15分鐘，得到半酯(4)(95毫克)。
NMR(CDCl3+CDOD)δ1.8-3.00(m，6H)、5.09(S，2H)、5.26(S，2H)、6.85(S，1H)。7.05～800(m，10H)PPm。
實(shí)施例42-(5-芐氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-3-芐氧基羰基-2-丙烯酸(4)
1)把二氧化硒(0.66克)加到在酯(1)(1.012克)的二噁烷(10毫升)溶液中。在100℃攪拌2小時(shí)后過濾混合物。將濾液濃縮。用乙醚溶解剩余物，用硅膠色譜法提純(用己烷-丙酮3∶2混合液洗提)，得到酮酯(2)(1.025克)。
產(chǎn)率98.3%。
IR(Nujol)ν3380，1720，1240，1085Cm-12)將酮酯(2)(1.025克)和三苯基膦叉醋酸苯甲基酯(1.06克)在二噁烷中的溶液于100℃下攪拌2小時(shí)，然后濃縮。用硅膠色譜法提純剩余物(用丙酮-己烷(3∶1～3∶2)混合液洗提)，得到雙酯(3)(1.24克)。
產(chǎn)率93%。熔點(diǎn)173～174℃。
3)把苯甲醚(0.35毫升)和三氟醋酸(0.76毫升)加到二酯(3)(348毫克)的二氯甲烷(4.7毫升)溶液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮混合物，用乙醚洗滌，得到順式單酯(4a)(174克)產(chǎn)率58.3%。熔點(diǎn)201～202℃。濃縮洗滌液，用己烷洗滌，從乙醚和己烷混合液中結(jié)晶出反式單酯(4b)(98克)。
產(chǎn)率38.9%，熔點(diǎn)155～156℃。
實(shí)施例5(其它化合物)表1所列的化合物都可用與例1～4相似的方法通過維悌希反應(yīng)和任意的脫保護(hù)方式來制備。
制備
實(shí)施例1～5的產(chǎn)物通常與7β-氨基-3-Cephem-4-羧酸二苯甲基酯和乙二酰氯在二氯甲烷中于-10～0℃下反應(yīng)1～5小時(shí)，生成相應(yīng)的酰胺。在二氯甲烷中用三氟醋酸和苯甲醚于0℃下保持1～2小時(shí)將上述酰胺脫保護(hù)，得到7β-(2-取代的ω-羧基-2-烯鏈基氨基)-3-Cephem-4-羰酸，該產(chǎn)物對大腸桿菌的最低有效濃度是0.01～3毫克/毫升。
權(quán)利要求
1.制備羧基鏈烯酸(Ⅰ)或它的衍生物的方法，其特征是根據(jù)下面的反應(yīng)式用羧基亞烴基三芳基正膦化物(Ⅲ)或它的反應(yīng)衍生物處理氧代醋酸鹽(Ⅱ)或它的反應(yīng)衍生物，
其中Ar是芳基；R是芳基或雜環(huán)基團(tuán)；R1是氫或鹵素；R2是單鍵，亞烴基，或硫雜亞烴基；R3和R4各是一個(gè)氫原子或生成鹽，或生成酯的基團(tuán)。
專利摘要
本發(fā)明是制備羧基鏈烯酸(I)或它的衍生物的方法，根據(jù)下面反應(yīng)式用羧基亞烷基三芳基正膦化物(Ⅲ)或它的反應(yīng)衍生物處理氧代醋酸鹽或它的反應(yīng)衍生物
文檔編號C07F9/00GK85101165SQ85101165
公開日1987年1月10日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者浜島好男 申請人:鹽野義制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan