專利名稱:6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的制造方法
本發(fā)明所涉及的是一種制備6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的工藝方法，它利用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物與亞硝基化劑在有一種無機酸或有機強酸以及溴的存在下所進行的反應來制造的。
對于某些細菌抵抗β-內酰胺抗菌素的能力與這些細菌產生并分泌β-內胺酶(B-lacfamase)的能力之間聯(lián)系的推測導致了人們對B-內酰胺酶抑制劑的大量研究工作。
由第7806126號荷蘭專利申請已知，青霉烷酸1，1-二氧化物及其鹽和酯具有實用的藥物學性質，例如用作存在于細菌中的B-內酰胺酶之有效抑制劑。在上述荷蘭專利申請中，敘述了一種通過青霉烷酸的氧化來制備青霉烷酸1，1-二氧化物及其鹽和酯的工藝方法。
在第8001285號荷蘭專利中敘述了另外一種制造青霉烷酸1，1-二氧化物的工藝方法。在該申請中，先使6-氨基青霉烷酸進行重氮化-溴化反應，隨后將所生成的6，6-二溴青霉烷酸氧化成6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物并將后者脫鹵而制得青霉烷酸1，1-二氧化物。
在第83200541號歐洲專利申請中，敘述了一種用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物經(jīng)重氮化一溴化反應制造6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物和6-α一溴青霉烷酸1，1-二氧化物混合物的工藝方法?；旌衔镏卸宕锏南鄬α客ǔ?0-90%一溴代物的相對量為10-20%。這樣制得的含溴化合物混合物可以被還原成青霉烷酸1，1-二氧化物，例如按第83200542號歐洲專利申請所述的方法進行還原。
在上述第83200541號歐洲專利申請中，6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物與6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物的混合物是用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物在有溴化氫及溴存在下與一種亞硝基化試劑反應而制得的。該反應是在-20℃與30℃之間的溫度下，用至少等摩爾量的亞硝基化試劑，在有1-5當量的無機強酸或有機強酸存在下，在水和一種部分與水混溶或完全與水混溶的有機介質混合物中進行，該混合物或為真溶液，或為懸浮液，其中水的量為1-20%(體積比)，水中含有溴化氫和溴，兩者的量至少為等摩爾。選擇性地，能使用某種輔助試劑，它能有助于重氮化中間產物溴化，其用量滿足，輔助試劑對原料氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的摩爾比變化從10%到至少相等。在上述歐洲專利申請的各實施例中，不論公開是否完全，6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物與6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物的最大產率，以原始的6-氨基-青霉烷酸為基準計算則都不超過70%。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，將少量的醇添加到6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的重氮化一溴化反應混合物中，以制備純6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，能夠得到的產率比歐洲專利申請83200541所述產率高得多。因此，本發(fā)明所涉及的是一種用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物與亞硝基化試劑在有一種無機酸或有機強酸以及溴存在下進行反應來制造6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的工藝方法，其特征在于，反應混合物中有一種醇存在。
如果使用本發(fā)明所提出的工藝方法，則能以90%的產率來制造純的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物。同第83200541號歐洲專利申請所述的工藝方法相比，本發(fā)明將溴化物的產量相對地提高30%左右。這意味著，在舊工藝方法制備時，溴化物的成本要比用本發(fā)明的工藝方法制造的二溴代化合物高30%。本發(fā)明的實施例3和實施例6，作為例子說明了產率的增加。在保持所有的其它反應條件相同時，添加少量甲醇使6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的產率從53%增加到90%。
另外，本發(fā)明工藝方法的回收步驟一般要比上述第83200541號歐洲專利申請中所述工藝方法的回收步驟更簡單。在該歐洲專利申請中，必需用共沸蒸餾法或用真空蒸發(fā)法除去可與水混溶的溶劑，否則，若從水層中萃取產品就會引起麻煩。由于本發(fā)明的反應是可以在與水不混溶的溶劑中進行的，例如在二氯甲烷中進行，所以，就不再需要除去水溶性溶劑步驟，這對大規(guī)?；どa來說是一個重要的特性。
本申請的另一個優(yōu)點是，所制得的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物具有高的純度。因此，最終所需的產品，即青霉烷酸1，1-二氧化物也就具有高的純度。這是用于制造藥物的化合物之重要特性。另外，用本發(fā)明的工藝方法所制得的是純6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，而且不混有6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物，這對最終產物產品質量也會產生好的影響。
用已知的方法可以將6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物轉化成所需的青霉烷酸1，1-二氧化物。譬如，按第2045755號英國專利申請所述的方法進行轉化。當然，象第83200542號歐洲專利申請中所述的工藝方法也是可以使用的。
反應進行時，先往6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的有機溶劑溶液或懸浮液中加入溴，氫溴酸水溶液及醇，隨后加入亞硝基化試劑。經(jīng)5分鐘至1小時的攪拌之后，將可能含有的過量溴除去，例如用添加亞硫酸氫鈉水溶液的方法來除去過量溴。經(jīng)用有機溶劑萃取，用通常的方法干燥并蒸發(fā)掉溶劑，即可得到所需要的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物。
本發(fā)明之工藝方法中可用的醇，舉例來說可為甲醇，乙醇，丙醇，i-丙醇，t-丁醇，戊醇，己醇，環(huán)己醇，1、2-丙二醇及丙三醇。然而本發(fā)明的范圍并不局限于上面提及的醇，而是也可以擴大到其它的醇。以使用具有1-4個碳原子的鏈烷醇或鏈烷二醇為佳，而以使用甲醇更佳。所用醇的量，以原始的6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物為基準計算，可在1當量至10當量的范圍內變動。以使用2-6當量的醇為佳，4當量更佳。無機酸或有機強酸的例子為氫溴酸，鹽酸，硫酸，磷酸，氨基磺酸，氯醋酸，二氯醋酸，三氟醋酸。以使用氫溴酸為佳。
反應可在其中進行的合適有機溶劑，可使用惰性有機溶劑，例如二氯甲烷，三氯甲烷及乙腈，以使用二氯甲烷為佳。
反應可在-20℃與30℃之間的溫度范圍內進行，以在-10℃與15℃之間為佳。
反應中所用的亞硝基化試劑可為金屬亞硝酸鹽或亞硝基烷基酯(alRylnifrifl)。以使用硝酸鈉為佳。
原料6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物可以用第0030771號歐洲專利中所述的方法來制備。
下列的非限制性實施例說明了本發(fā)明。
附注1.在所有的實施例中均使用不含醇的二氯甲烷。
2.6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的純度系用60MHZ核磁共振譜測定。除另有說明外，測定時，在二甲基亞砜-d6中用馬來酸作參比物，或在丙酮-d6中用2，6-二氯乙酰苯作參比物。
實施例1向冷卻到-5℃～0℃左右的6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物(6.2克;HPLC法測定的純度為90%;22.5毫摩爾)與二氯甲烷(75毫升)的懸浮液中添加溶有溴(6.0克;37.5毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)，氫溴酸(7.1毫升;64.0毫摩爾)及甲醇(2毫升;49.4毫摩爾)溶液。將亞硝酸鈉(2.05克;29.7毫摩爾)在10-15分鐘內分批加入，在加入亞硝酸鈉(2.05克;29.7毫摩爾)的過程中，將反應混合物保持在0℃-5℃。在相同的溫度下將反應混合物繼續(xù)攪拌30分鐘。在0℃至5℃時，滴加亞硫酸氫鈉溶液(35毫升;10%水溶液)，直至溴色消失。用三氯甲烷(4×200毫升)對反應混合物進行萃取。用鹽水(2×100毫升)洗滌合并在一起的萃取液并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，用n-己烷洗滌并減壓干燥，得到7.29克6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物。紅外光譜IR(KBr)2700-3300，1811，1740，1333Cm-1;核磁共振(NMR)(DMSO-dc二甲基亞砜(含有6個氘)，以PPm為單位的各值，TMS，60MHZ);1.43(S，3H，CH3)，1.53(S，3H CH3)，4.27(S，1H，C3H)，6.02(S，1H，C5H)。純度為99.1%因而產率為82.2%。純度系用60MHZNMR譜以馬來酸作參比物來測定的。
實施例2按實施例1所述的方法進行反應，但所用的甲醇量為3毫升(74.1毫摩爾)，不是2毫升。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.93克(純度為98.5%)，因而產率為88.9%。
實施例3按實施例1所述的方法進行反應，但甲醇的用量以4毫升(98.75毫摩爾)代替2毫升。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.98克(純度為99.1%)，因而產率為89.9%。
實施例4按實施例1所述的方法進行反應，但甲醇的用量以5毫升(123.4毫摩爾)代替2毫升。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為8.09克(純度為90.9%)，因而產率為83.6%。
實施例5按實施例1所述的方法進行反應，但甲醇的用量以6毫升(148.1毫摩爾)代替2毫升。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為8.23克(純度為92.6%)，因而產率為86.7%。
實施例6按實施例1所述的方法進行反應，但氫溴酸的用量為7.46毫升(67毫摩爾)，不使用甲醇。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為4.72克(純度為98.8%)，因而產率為53.1%。
實施例7按實施例6所述的方法進行反應，但甲醇的用量為0.1毫升(2.47毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為5.1克(純度為97.15%)，因而產率為57.2%。
實施例8按實施例6所述的方法進行反應，但甲醇的用量為0.4毫升(9.9毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為5.76克(純度為94.85%)，因而產率為62.3%。
實施例9按實施例6所述的方法進行反應，但甲醇的用量為1毫升(24.7毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.08克(純度為99.4%)。因而產率為80.1%。
實施例10按實施例6所述的方法進行反應，但甲醇的用量為2毫升(49.4毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.72克(純度為96.9%)，因而產率為85.2%。
實施例11按實施例1所述的方法進行反應，但甲醇的用量為3毫升(74.06毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.54克(純度為90.6%)，因而產率為84.6%。
實施例12按實施例6所述的方法進行反應，但甲醇的用量為4毫克(98.8毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為8.00克(純度為96.97%)，因而產率為88.3%。
實施例13按實施例6所述的方法進行反應，但甲醇的用量為5毫升(123.4毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為8.17克(純度為95.7%)，因而產率為89%。
實施例14按實施例6所述的方法進行反應，但甲醇的用量為6毫升(148.1毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為8.01克(純度為97.7%)，因而產率為89%。
實施例15按實施例1所述的方法進行反應，但甲醇的用量為7毫升(172.8毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.10克(純度為94.3%)，因而產率為77%。將分離出產品后剩下的母液在真空中濃縮，干燥。對殘余物的核磁共振(NMR)分析表明，殘余物中含有0.4克6，6-二溴青霉烷酸1，1二氧化物，這部分的產率為5.3%，因而總產率為82.3%。
實施例16按實施例6所述的方法進行反應，但用甲醇(75毫升)代替二氯甲烷作為溶劑，加入溶于甲醇(125毫升)的溴(5.99克，37.5毫摩爾)。在將過量的溴中和之后。在PH3.5時用三氯甲烷進行萃取。初產品的分離產量為5.83克。初產品的核磁共振譜表明，初產品中有6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物及6-溴-6-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物(摩爾比分別為2.8∶6.9∶9.5)，還有分裂產物。這些化合物的產量系用60兆赫核磁共振譜以馬來酸作參比物來測量的(產率分別為13.05%;26.95%及41.05%)，因而6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的產率為22.4%;6-溴-6-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物的產率為31.1%。6-溴-6-α-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物的結構是按下述方法鑒別相應的甲基脂來確定的取3克上述初制含溴酸溶入乙醚中并冷卻到0℃。然后，加入重氮甲烷(的乙醚溶液)，直到黃顏色不再消失為止。在同一溫度下，將該混合物攪拌45分鐘。添加冰醋酸破壞過量的重氮甲烷。減壓除去溶劑。將所得到的產物溶于乙酸乙脂(60毫升)中，加水(10毫升)并將該溶液冷卻到0℃左右。然后，用1N NaOH將PH調至7.0。將有機層分離出來，用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上面進行干燥，并減壓除去溶劑，得到一種油狀粘稠液(2.59克)，該油狀粘稠液含有一種由主要產物6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的甲基酯，6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物的甲基脂及6-溴-6-α-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物的甲基酯所組成的混合物。取2.2克這樣混合物用HPLC(Mlrck column c)以乙酸乙脂己烷(1∶3)作稀釋劑進行色譜分離。將含有6-溴-6-α-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物甲基酯的部分收集起來并減壓蒸發(fā)得到一種固體產物，產量為0.889克，IR(CHCl3)1810，1760，1339Cm1。NMR(CDCl3)值以PPm為單位TMS，60兆赫1.42(S，3H)，1.63(S，3H)，3.68(S，3H)，3.88(S，3H)，4.53(S，1H)，4.30(S，1H)。質譜m/l355，357。
實施例17按實施例1所述的方法進行反應，但HBr的用量為7.83毫升(7.04毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.76克(純度為98.1%)，因而產率為86.6%。
實施例18按實施例17所述的方法進行反應，但甲醇的用量為3毫升(74.1毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.73克(純度為93.75%)，因而產率為82.5%。
實施例19按實施例17所述的方法進行反應，但甲醇的用量為4毫升(98.8毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.96克(純度為99.8%)，因而產率為90.3%。
實施例20按實施例17所述的方法進行反應，但甲醇的用量為5毫升(123.4毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為8.01克(純度為96.65%)，因而產率為88.1%。
實施例21按實施例17所述的方法進行反應，但甲醇的用量為6毫升(148.13毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為8.09克(純度為96.9%)，因而產率為89.1%。
實施例22按實施例1所述的方法進行反應，但甲醇的用量為4毫升(98.8毫摩爾)，氫溴酸的用量為1毫升(8.98毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為5.70克(純度為83.6%)，因而產率為54.8%。
實施例23按實施例22所述的方法進行反應，但氫溴酸的用量為2毫升(17.96毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.43克(純度為87.95%)，因而產率為75.2%。
實施例24按實施例22所述的方法進行反應，但氫溴酸的用量為3毫升(26.94毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.63克(純度為89.55%)，因而產率78.6%。
實施例25按實施例22所述的方法進行反應，但氫溴酸的用量為4.63毫升(41.56毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.81克(純度為93.95%)，因而產率為84.4%。
實施例26按實施例22所述的方法進行反應，但氫溴酸的用量為5.3毫升(47.56毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.77克(純度為95.7%)，因而產率為85.6%。
實施例27按實施例22所述的方法進行反應，但氫溴酸的用量為6.4毫升(57.56毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.84克(純度為95.2%)，因而產率為85%。
實施例28按實施例22所述的方法進行反應，但氫溴酸的用量為9.17毫升(82.35毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.79克(純度為97.35%)，因而產率為86.1%實施例29
按實施例1，使用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物(31克;HPLC法的純度為90%;112.5毫摩爾)，二氯甲烷(375毫升)，溴(30克;187.5毫摩爾)的二氯甲烷(125毫升)溶液，氫溴酸(35.4毫升;318毫摩爾)，甲醇(20毫升;493.8毫摩爾)，亞硝酸鈉(10.25克;148.5毫摩爾)，偏亞硫酸氫鈉(18克溶于180毫升水中)及鹽水(2×500毫升)來進行反應及處理。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為39.65克(純度為99.3%)因而產率為89.6%。
實施例30按實施例1所述的方法進行反應，但甲醇的用量為4毫升(98.75毫摩爾)，氫溴酸的用量為7.46毫升(67毫摩爾)并用亞硝酸戊酯3.95毫升(29.7毫摩爾)代替亞硝酸鈉。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產量為7.0克(純度為93.75%)，因而產率為75.5%。
實施例31按實施例12所述的方法進行反應，但所用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的量為6.2克(HPLC法的純度為88%;22毫摩爾)，并用甲磺酸(75毫升;67.0毫摩爾)代替氫溴酸(7.46毫升，67.0毫摩爾)。分離產量為1.06克。
實施例32按實施例31所述的方法進行反應，但使用H3BO3(4.14克;67毫摩爾)代替甲磺酸。分離產量為3.65克。
實施例33按實施例31所述的方法進行反應，但使用磷酸7.5毫升(67毫摩爾)代替甲磺酸。分離產量為5.98克。
實施例34
按實施例31所述的方法進行反應，但使用硫酸(7.5毫升，67毫摩爾)代替甲磺酸。分離產量為2.97克。
實施例35按實施例12所述的方法進行反應，但用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物(6.2克;HPLC純度為88%22毫摩爾)并以三氯甲烷代替二氯甲烷作溶劑，分離產量為7.15克。
實施例36按實施例35所述的方法進行反應，但用乙酸乙酯代替三氯甲烷作溶劑。分離產量為5.68克，其中含有約6%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物。母液在分離出產品后還含有(用HPLC法)6.5%的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物及3.7%的6-α-溴-青霉烷酸1，1-二氧化物。從母液中蒸發(fā)掉溶液后，其總重量為1.52克。
實施例37按實施例35所述的方法進行反應，但使用乙腈代替三氯甲烷作溶劑。分離產品量為7.15克其中含有約4%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物(用HPLC法)。
實施例38按實施例35所述的方法進行反應，但使用四氫呋喃代替三氯甲烷作溶劑。此外，用純溴代替溴在溶劑中的溶液加入反應混合物中(在-5--0℃)。分離產量為3.17克，其中含有約3.5%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物。在分離出產品后，母液中還分別含有4.1%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物。從母液中蒸發(fā)掉溶劑后，其總重量為1.58克(純度系用HPLC法測定)。
實施例39按實施例35所述的方法進行反應，但使用硝基甲烷代替三氯甲烷作溶劑。分離產量為5.75克，其中含有約1.2%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物。在分離出產品之后，母液中還分別含有1. 1.3%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物及41%的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，在蒸發(fā)掉溶劑后，其總重量為1.44克。
實施例40按實施例12所述的方法進行反應，但以6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物(6.29克;HPLC法純度為86.5%;21.62毫摩爾)及乙醇(96%;5.6毫升;98.9毫摩爾)代替甲醇。分離產量為6.98克。
實施例41按實施例12所述的方法進行反應，但所用的6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物量為6.2克(HPLC法純度為88%);22毫摩爾)并用n-丁醇(9毫升;98.9毫摩爾)代替甲醇。分離產量為6.84克。
實施例42按實施例41所述的方法進行反應，但用異丙醇(7.6毫升;98.9毫摩爾)代替正丁醇。分離產量為6.66克。
實施例43按實施例41所述的方法進行反應，但用異丁醇(9.13毫升;98.9毫摩爾)代替正丁醇。分離產量為6.37克。
實施例44按實施例41所述的方法進行反應，但用環(huán)己醇(10.3毫升;98.9毫摩爾)代替正丁醇。分離產量為5.4克。
實施例45按實施例41所述的方法進行反應，但用1，2-丙二醇(7.26毫升;98.9毫摩爾)代替正丁醇。分離產量為7.02克。
補正 85101193文件名稱 頁 行 補正前 補正后權利要求
書 1 9 1至3 1或21 11 1至3 1或21 13 1至5 1或21 15 1至6 1或21 17 1至7 1或權利要求
1.用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物與亞硝基化試劑在有一種無機酸或有機強酸以及溴存在下所進行的反應來制造6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的工藝方法，其特征在于，反應混合物中有醇存在。
2.權利要求
1所述的工藝方法，其特征在于，所用的醇為具有1-4個碳原子的鏈烷醇或鏈烷二醇，以甲醇為佳。
3.權利要求
1至2所述的工藝方法，其特征在于，甲醇的量為1-10當量，以2-6當量為佳，4當量更佳。
4.權利要求
1或2所述的工藝方法，其特征在于，所用的亞硝基化試劑是一種堿金屬亞硝酸鹽，以亞硝酸鈉為佳。
5.權利要求
1或2所述的工藝方法，其特征在于，所用的亞硝基化試劑是一種烷基亞硝酸酯。
6.權利要求
1或2所述的工藝方法，其特征在于，所用的無機酸為氫溴酸。
7.權利要求
1或2所述的工藝方法，其特征在于，反應是在一種與水不可混溶的溶劑中進行的，該溶劑以二氯甲烷為佳。
8.權利要求
1或2所述的工藝方法，其特征在于，反應是在-20℃與30℃之間的溫度下進行的，以-10℃與15℃之間為佳。
9.按權利要求
1至8所述工藝方法之一制造的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物。
專利摘要
本發(fā)明所述及的是一種用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物與亞硝基化劑在有一種無機酸或有機強酸以及溴的存在下所進行的反應來制造6，6-二溴青霉烷酸1，1氧化物的工藝方法。本發(fā)明的特征在于，反應是在有一種醇的存在下進行的。
文檔編號C07D499/00GK85101193SQ85101193
公開日1986年10月8日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者卡普·杰格迪什·錢德, 法賽爾·赫爾曼·皮特 申請人:吉斯特·布羅卡德斯導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan