專利名稱:6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物的脫鹵方法
本發(fā)明涉及一項(xiàng)新的，用6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物脫鹵的方法以制備青霉烷酸1，1-二氧化物。
某種細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗菌素的耐受能力與這種細(xì)菌產(chǎn)生和分泌β-內(nèi)酰胺酶之間的聯(lián)系的設(shè)想已經(jīng)促使人們努力去尋求β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑。
從荷蘭專利申請(qǐng)7806126中得知，青霉烷酸的1，1-二氧化物及其鹽或酯都有實(shí)用的藥學(xué)性能，例如，在多種病菌中它都以幾種不同形式的β-內(nèi)酰胺酶的有效抑制劑出現(xiàn)。在上述荷蘭專利申請(qǐng)書(shū)中，介紹了一種用青霉烷酸氧化的方法以制備青霉烷酸1，1-二氧化物及其鹽和酯。
另外一種制備青霉烷酸的1，1-二氧化物的方法是在荷蘭專利申請(qǐng)8001285中敘述的。在這篇專利申請(qǐng)書(shū)中，青霉烷酸1，1-二氧化物的制備是先把6-氨基-青霉烷酸重氮化-溴化，然后再將生成的6，6-二溴青霉烷酸氧化成6，6-二溴青霉烷酸的氧化物，再將后一個(gè)化合物脫鹵。
在上述申請(qǐng)書(shū)的敘述中，可取的6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物的脫鹵反應(yīng)都是以鈀作催化劑，用氫還原。這種方法有下述缺點(diǎn)，該方法使用了易燃易爆的氫氣，化學(xué)反應(yīng)在2～5個(gè)大氣壓進(jìn)行，必需使用特殊的設(shè)備。
在前述申請(qǐng)中，還敘述了另外兩種脫鹵方法。即在磷酸鹽緩沖溶液中，或者在醋酸溶液中用鋅還原或者用三丁基氫化錫還原以脫鹵，但是，這二種方法制得產(chǎn)物，產(chǎn)率低，且經(jīng)常純度不夠。
現(xiàn)在，意外地發(fā)現(xiàn)，在酸存在下，用金屬鎂還原6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物能夠制備出高純度的青霉烷酸1，1-二氧化物，并且產(chǎn)率滿意。在適當(dāng)?shù)臈l件下，使用金屬鎂作為理想的脫鹵反應(yīng)劑，至今未見(jiàn)文獻(xiàn)記載。因此本發(fā)明是關(guān)于用6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物脫鹵，以制備青霉烷酸1，1-二氧化物的一項(xiàng)工藝方法，其特征在于，脫鹵反應(yīng)在鎂和酸的共同作用下完成。
因?yàn)橛猛瑯拥姆椒ㄈミ€原6，6-二溴青霉烷酸的脂，例如，6，6-二溴青霉烷酸甲酯及新戊酯，試驗(yàn)都不成功，本結(jié)果就更使人感到意外。
采用本發(fā)明的方法，制備青霉烷酸的1，1-二氧化物的產(chǎn)率能達(dá)到90%，與上面提到的荷蘭專利申請(qǐng)8001285中的方法相比較，青霉烷酸1，1-二氧化物的產(chǎn)率相對(duì)提高50%。
而且，再不必使用非常易燃易爆的氫氣，反應(yīng)可在常規(guī)設(shè)備中進(jìn)行，對(duì)設(shè)備沒(méi)有任何高壓反應(yīng)的附加要求。
本發(fā)明的另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，獲得的青霉烷酸1，1-二氧化物的純度很高，不需再作純化處理。直接從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)的產(chǎn)品純度至少是95%。產(chǎn)品所含雜質(zhì)鎂的量低于5PPm。在這點(diǎn)上，值得注意的是用鈀作催化劑以氫為還原劑制備的產(chǎn)品，常常含有相應(yīng)較高雜質(zhì)鈀。此外，產(chǎn)品為白色，這對(duì)用于制藥的物質(zhì)是十分重要的。
在歐洲專利申請(qǐng)83200542中(此申請(qǐng)未曾予公開(kāi))，介紹了一種6-α-溴代青霉烷酸1，1-二氧化物和6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的脫鹵方法。該方法是把鋅和在水中測(cè)得PKa值小于3.5的酸結(jié)合在一起，用于含水介質(zhì)中還原脫鹵。對(duì)這種方法，本發(fā)明的方法也是顯示了先進(jìn)性。用鎂還原的方法的最重要的先進(jìn)之處在于，產(chǎn)品完全無(wú)色，而用鋅還原的方法，產(chǎn)品總是呈黃色，有時(shí)甚至呈淺棕色。在這些產(chǎn)品化合物是用于制藥的情況，就是十分重要的，因?yàn)獒t(yī)藥制劑中盡量含有最少的雜質(zhì)，特別是有色雜質(zhì)總是極其重要的。其他的改進(jìn)包括，產(chǎn)率稍高，反應(yīng)能在相應(yīng)較低的溫度下進(jìn)行，鎂的價(jià)格比相應(yīng)量的鋅的價(jià)格要便宜。并且，作為新方法造成的副產(chǎn)品鎂鹽對(duì)環(huán)境的污染比用其他方法造成的副產(chǎn)品鋅鹽要輕些。
可供本發(fā)明使用的酸，有鹽酸，氫溴酸，硫酸，硼酸，高氯酸，芳基磺酸(例如對(duì)甲苯磺酸)，及有足夠酸性的鏈烷基酸和鏈烷基二酸。其中選用鹽酸，氫溴酸和硫酸為好，最好是選用鹽酸。
化學(xué)反應(yīng)在PH值2～7的范圍內(nèi)進(jìn)行，以PH值為4～6為好。
反應(yīng)在某種易與水混溶的或部份易與水混溶的惰性有機(jī)溶劑和水的混合物中進(jìn)行。適用的有機(jī)溶劑有乙酸乙酯，乙酸丁脂和乙腈，以選用乙酸乙酯為好。
反應(yīng)的溫度為-10℃～25℃，以-3℃～10℃為好。
化學(xué)反應(yīng)中，以使用鎂粉為好。
下述非限定性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說(shuō)明。通用內(nèi)容如下(1)6，6-二鹵代青霉烷酸1，1-二氧化物或者6-α-鹵代青霉烷酸1，1-二氧化物的純度是通過(guò)其在丙酮-d6中，用2，6-二氯苯乙酮作對(duì)比的60MHZ核磁共振譜確定的。
(2)青霉烷酸1，1-二氧化物(PAS)的純度是通過(guò)使用一種標(biāo)準(zhǔn)試劑，用高效液相色譜分析確定，該標(biāo)準(zhǔn)試劑的純度已在丙酮-d6中，用2，6-二氯苯乙酮作對(duì)比的360MHZ核磁共振譜確定。
(3)本發(fā)明中所使用的鎂粉是從Riedel-De Haen AG購(gòu)買。
例1向攪拌良好的，溶于150毫升乙酸乙酯和35毫升水的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6克，其純度是通過(guò)在丙酮-d6中，以2，6-二氯苯乙酮為對(duì)比物，用60MHZ核磁共振譜確定為97.35%，14.9毫摩爾)溶液中，分批加入鎂粉共3.8克，同時(shí)保持溶液溫度在-2℃～3℃之間，并且用4N鹽酸使反應(yīng)液的PH值維持在3.5°連續(xù)攪拌溶液2小時(shí)，同時(shí)保持溫度為-2℃～3℃，維持PH值為3.5°，然后，濾出固體，用水和乙酸乙酯洗滌。合并濾液，并且用4N鹽酸使其PH值為2;將上層液體分離后用乙酸乙酯萃取水溶液相三次(每次用80毫升乙酸乙酯);接著，合并萃取液并用鹽水洗二次，每次用鹽水60毫升，再用無(wú)水硫酸鎂干燥;減壓過(guò)濾，減壓蒸發(fā)掉溶劑，得白色固體;將其置于正己烷中后，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，干燥，得到3.125克青霉烷酸1，1-二氧化物(用360MHZ的核磁共振譜確定其純度為96.3%)，產(chǎn)率為87%。
例2反應(yīng)按例1所述進(jìn)行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振確定的純度為95.85%，14.7毫摩爾)，4.6克鎂粉，用4N鹽酸保持PH為2，僅應(yīng)五小時(shí)。分離出青霉烷酸1，1-二氧化物3，092克，用高效液相色譜確定的純度為75%，產(chǎn)率68%。
例3反應(yīng)按例1中所述進(jìn)行，使用6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物(6.0克，純度用核磁共振確定為95.7%，14.9毫摩爾)及2.44克鎂粉，用4N鹽酸保持PH為4，反應(yīng)四小時(shí)。分離出的青霉烷酸1，1-二氧化物為3.117克用高效液相色譜分析純度96%，產(chǎn)率87%。
例4反應(yīng)按例1所述進(jìn)行，使用6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振確定純度98%，15.13毫摩爾)和2.13克鎂粉，(用4N鹽酸保持PH為5)，反應(yīng)進(jìn)行3.5小時(shí)。分離出的青霉烷酸1，1-二氧化物為3.221克用高效液相色譜確定純度95%，產(chǎn)率87%。
例5反應(yīng)按例1所述進(jìn)行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振譜確定純度96.5%，14.8毫摩爾)和2.34克鎂粉，用4N鹽酸保持PH為6，反應(yīng)進(jìn)行4.16小時(shí)。分離出青霉烷酸1，1-二氧化物3.112克，用高效液相色譜確定純度96%，產(chǎn)率87%。
例6反應(yīng)按例1所述進(jìn)行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振譜確定純度96%，14.7毫摩爾)和2.5克鎂粉，反應(yīng)溫度為5～10℃，反應(yīng)時(shí)間為2.5小時(shí)。分離出青霉烷酸1，1-二氧化物3.045克，用高效液相色譜確定純度為94%，產(chǎn)率83%。
例7反應(yīng)按例1所述進(jìn)行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6，0克，用核磁共振譜確定純度96%，14.7毫摩爾)和2.44克鎂粉，溫度為22℃反應(yīng)進(jìn)行2.45小時(shí)。分離出的青霉烷酸1，1-二氧化物2.894克，用高效液態(tài)相色譜確定純度95.5%，產(chǎn)率80%。
例8反應(yīng)按例1所述進(jìn)行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振譜確定純度96%，14.7毫摩爾)鎂粉2.01克，反應(yīng)在乙酸丁酯中進(jìn)行(代替乙酸乙酯)2小時(shí)。分離出的青霉烷酸1，1-二氧化物產(chǎn)品3.091克用高效液相色譜確定純度95.5%，產(chǎn)率86%。
例9
反應(yīng)按例1所述在乙酸甲酯中(代替乙酸乙酯)進(jìn)行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振譜確定純度96%，14.07毫摩爾)和鎂粉4.3克，反應(yīng)7.4小時(shí)。分離出的青霉烷酸1，1-二氧化物2.545克，用高效液相色譜確定純度94%，產(chǎn)率70%。
例10反應(yīng)按例1所述在乙腈中(代替乙酸乙酯)進(jìn)行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.09克，用核磁共振譜確定純度95.6%，14.7毫摩爾)和3.8克鎂粉，反應(yīng)4小時(shí)。分離出青霉烷酸1，1-二氧化物2.792克，用高效液相色譜確定純度992%，產(chǎn)率75%。
例11反應(yīng)按例1所述進(jìn)行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振譜確定純度96.25，14.8毫摩爾)，4.55克鎂粉和4N硫酸(代替4N鹽酸)，反應(yīng)進(jìn)行12小時(shí)。分離出青霉烷酸1，1-二氧化物2.985克，用高效液相色譜確定純度69.5%，產(chǎn)率60%。
例12反應(yīng)按例1所述進(jìn)行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振譜確定純度95.1%，14.6毫摩爾)和2.7克鎂粉及4N氫溴酸(代替4N鹽酸)，反應(yīng)4小時(shí)。分離出青霉烷酸1，1-二氧化物3.034克，用高效液相色譜分析確定純度94%，產(chǎn)率84%。
例13反應(yīng)按例1所述進(jìn)行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振譜確定純度94.65%，14.5毫摩爾)，2.48克鎂粉和4N高氯酸(代替4N鹽酸)，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。分離出青霉烷酸1，1-二氧化物2.44克，用高效液相色譜確定純度93%，產(chǎn)率67%。
例14反應(yīng)按例1所述進(jìn)行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振譜確定純度96%，14.7毫摩爾)，3.8克鎂粉和固體硼酸(代替鹽酸)，反應(yīng)液PH值為7(而不是3.5)反應(yīng)進(jìn)行4小時(shí)。分離出青霉烷酸1，1-二氧化物2.256克，用高效液相色譜確定純度93%，產(chǎn)率65.7%。
例15反應(yīng)按例1所述進(jìn)行，但是，使用6-α-溴代青霉烷酸1，1-二氧化物(3.0克，核磁共振法確定的純度為96%，9.2毫摩爾)代替6.6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物;鎂粉1.9克，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。分離出的青霉烷酸1，1-二氧化物1.897克，用高效液相色譜確定純度100%，產(chǎn)率89%。
權(quán)利要求
1.用6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物脫鹵制備青霉烷酸1，1-二氧化物的工藝方法，其特征在于，反應(yīng)是在金屬鎂和酸的共同作用下進(jìn)行。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于，其中的酸是指鹽酸，氫溴酸或硫酸，優(yōu)先選用的是鹽酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1～2所述的方法，其特征在于，脫溴反應(yīng)是在PH值為2.5～7之間進(jìn)行，優(yōu)先選用的PH值為4～6。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的方法，其特征在于，反應(yīng)在-5℃～20℃之間的溫度進(jìn)行，以在-3℃～10℃之間進(jìn)行反應(yīng)為佳。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于，化學(xué)反應(yīng)在易與水混溶的或部份與水混溶的惰性有機(jī)溶劑與水的混合物中進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的方法，其特征在于，化學(xué)反應(yīng)在乙酸乙酯中進(jìn)行。
7.按照權(quán)利要求
1～6所述的任何一種工藝方法所制備的青霉烷酸1，1-二氧化物。
專利摘要
金屬鎂和酸結(jié)合在一起使用，使6，6—二溴青霉烷酸1，1-二氧化物脫鹵，以制備青霉烷酸1，1—二氧化物的工藝方法。
文檔編號(hào)C07D499/00GK85101428SQ85101428
公開(kāi)日1987年1月17日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者卡普·杰格迪什·錢(qián)德, 法塞爾, 赫爾曼·皮特 申請(qǐng)人:吉斯特·布羅卡德斯有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan