專利名稱:含1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘衍生物及其鹽的抗菌藥物的生產(chǎn)過程的制作方法
本發(fā)明涉及一個(gè)新的在1-位上有取代的或未取代的芳基及在7-位上有一個(gè)氯原子或一個(gè)取代的或未取代的環(huán)狀氨基的1.4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘衍生物及其鹽，它的生產(chǎn)過程及含有該類化合物的抗菌藥物。
萘啶酮酸，吡咯酸(Piromidicacid)，哌嗪酸(Pipemidic acid)及其類似物到目前為止已被廣泛用作合成的抗菌藥物。但是，這些藥物對(duì)治療綠膿桿菌及革蘭氏陽性細(xì)菌所感染的難以治療的疾病方面沒有一個(gè)是令人滿意的。因此，各種吡咯酮羧酸類的化合物正在發(fā)展，為1-乙基-6氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉基羧酸(norfloxacin)或類似物，作為常規(guī)的合成抗菌藥物的代用品。這些化合物具有抗各種革蘭氏陰性細(xì)菌包括綠膿桿菌的優(yōu)良抗菌活性，但是抗革蘭氏陽性細(xì)菌的抗菌活性不滿意。因此，發(fā)展不但對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌而且對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌具有廣的抗菌譜的合成抗菌藥物就成為渴望的事了。
在這些情況下，本發(fā)明者，作為廣泛研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)新的1.4-二氫-4-氧-1，8二氮雜萘衍生物及其鹽可解決上述問題。
本發(fā)明研究的目的是提供一個(gè)新的1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘衍生物及其鹽，它們具有優(yōu)良的性質(zhì)，如，有強(qiáng)的抗革蘭氏陽性細(xì)菌及抗革蘭氏陰性細(xì)菌抗菌活性，特別可對(duì)抗對(duì)抗菌素有抗性的細(xì)菌，當(dāng)口服或不經(jīng)腸胃道給藥時(shí)血液濃度高，很安全。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一個(gè)生產(chǎn)新的1.4-二氫-4-氧-1，8二氮雜萘衍生及其鹽的過程。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供一個(gè)抗菌藥物，它對(duì)治療細(xì)菌或類似細(xì)菌的感染有用，這種藥物含有新的1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘衍生物其鹽。
根據(jù)這一發(fā)明，提供了以通式(Ⅰ)表示的1，4-二氫-4-氧-1，8二氮雜萘衍生物

式中R′表示一個(gè)氫原子或一個(gè)羧基的保護(hù)基，R2表示一個(gè)取代的或未取代的芳基，R3表示一個(gè)鹵原子或一個(gè)取代的或未取代的環(huán)狀氨基及一個(gè)它的鹽。
進(jìn)一步，本發(fā)明提供了生產(chǎn)以通式(Ⅰ)所表示的1.4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘衍生物及其鹽的過程并提供了一個(gè)含有通式(Ⅰ)所表示的1.4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘衍生物及其鹽的抗菌藥物。
本發(fā)明將詳細(xì)闡述如下。
在通式(Ⅰ)所表示的化合物及其鹽中，羧基保護(hù)基R′包括，如，形成酯的基團(tuán)，這些基團(tuán)可在溫和的條件下用催化還原，化學(xué)還原或其它處理方法脫去，形成酯的基團(tuán)它在生物體內(nèi)很易脫去;含有機(jī)硅的基團(tuán)，含有機(jī)磷的基團(tuán)及含有機(jī)錫的基團(tuán)它們?cè)谟盟虼继幚頃r(shí)很易脫去;以及其它各種所熟知的形成酯的基團(tuán)。
在這些羧基保護(hù)基中，最好的保護(hù)基包括，如，在日本專利申請(qǐng)Kokai(公布)號(hào)80，665/84中所描述的羧基保護(hù)基。
R2的芳基包括，如，苯基，萘基及類似基團(tuán)，這芳基可被一個(gè)或更多的取代基取代，取代基可選自囟原子，如，氟，氯，溴，碘等;烷基，如，直鏈或支鏈C1-C10烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基等;羥基;烷氧基，如，直鏈或支鏈C1-C10烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基等，氰基;氨基;酰氨基，如，C1-C4酰氨基如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基等，以及三囟烷基，如，三鹵-C1-C4-烷基如三氟甲基，三氯甲基等。
此外，R3的鹵原子包括，氟，氯，溴，R3的環(huán)氨基至少有一個(gè)氮原子還可能有外加的一個(gè)或更多的氧原子作為成環(huán)的雜原子，以及包括5-或6元環(huán)氨基如1-吡咯烷基，哌嗪基，1-哌嗪基，嗎啉基等。上述環(huán)氨基可被一個(gè)或更多的取代基所取代，這些取代基可從下列基中選擇，烷基，如，直鏈或支鏈C1-C4烷基如甲基，乙基，正丙基，異丁基，仲丁基及叔丁基;胺基;氨烷基，如，氨C1-C4烷基如氨甲基，2-氨乙基，3-氨丙基等;羥烷基，如，羥基C1-C4烷基如羥甲基，2-羥乙基，3-羥丙基等;羥基;鏈烯基，如，C1-C4鏈烯基如乙烯基，烯丙基等;?；鏑1-C4?；缂柞；?，乙?；?，丙?；□；?烷氨基，如，C-C烷氨基如甲氨基，乙氨基，正丙氨基，異丙氨基等;二烷氨基，如，二-C1-C4烷氨基如二甲氨基，二乙氨基，二-正-丙氨基，甲乙氨基等;氰基;橋氧基;芳烷氨基，如，芳基-C1-C4烷氨基如芐氨基，苯乙氨基等;酰氨基。如，C1-C4酰氨基如乙酰氨，丙酰氨基，丁酰氨基等;烷氧羰基，如，C1-C4烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，正-丙氧羰基，異丙氧羰基等;及N-酰基-N-烷氨基，如，N-乙?；鵑-烷氨基，在這些基團(tuán)中烷氨基中的氮原子被C1-C4?；缫阴；；０被?，丁酰氨基等所取代。
用通式(Ⅰ)表示的化合物中，以那些R2為氟取代的苯基及R3為取代的或未取1-吡咯烷基或1-哌嗪基的化合物較好，那些R2為2，4-二氟苯基及R3為3-氨基-吡咯烷基的為更好。
以通式(Ⅰ)所代表的化合物的鹽包括在堿基為氨基等及在酸基如羧基等所成的通常的鹽。在堿基上所成的鹽包括，如，與礦酸如鹽酸，硫酸等所成的鹽;與有機(jī)酸如草酸，甲酸，三氯乙酸，三氟乙酸等所成的鹽;與磺酸如甲基磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，萘磺酸等所成的鹽。在酸基上所成的鹽包括，如，與堿金屬如鈉，鉀等所成的鹽;與堿土金屬如鈣，鎂等所成的鹽;銨鹽;與含氮有機(jī)堿如普魯卡因，二-芐基胺，N-芐基-β-苯乙基胺，1-麻黃堿，N，N-雙芐基亞乙基二胺，三乙胺，三甲胺，三丁基胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，二乙胺，二環(huán)己基胺等所成的鹽。
如果以通式(Ⅰ)表示的化合物及其鹽有異構(gòu)體(如，光學(xué)異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體等)，本發(fā)明包括所有的異構(gòu)體，結(jié)晶形式及其水合物形式。
抗菌活性及急性毒性根據(jù)本發(fā)明的典型化合物闡明如下。1.抗菌活性
實(shí)驗(yàn)方法
根據(jù)日本化療會(huì)志的標(biāo)準(zhǔn)方法[化學(xué)療法(Chemo Therapy)29(1)，76-79(1981)]，在心浸液肉湯培養(yǎng)液37℃，培養(yǎng)20小時(shí)的細(xì)菌溶液(肉湯培養(yǎng)液由Eiken Kagaku生產(chǎn))接種到含有藥物的心浸液瓊脂培養(yǎng)基并在37℃培養(yǎng)20小時(shí)，這以后可觀察到細(xì)菌生長(zhǎng)，測(cè)定抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度即最低抑制濃度MTC(微克/毫升)，接種細(xì)菌的量為10細(xì)胞/盤(10細(xì)胞/毫升)，下列試驗(yàn)化合物的最低抑制濃度MTC值示于表1中。
在表1中所用的符號(hào)具有下列意義＊1產(chǎn)青霉素酶細(xì)菌＊2產(chǎn)頭孢菌素酶細(xì)菌＊3接種規(guī)模108細(xì)胞/毫升Me甲基Et乙基n-Pr正丙基i-Pr異丙基
表1


用上述第5，6，12號(hào)試驗(yàn)化合物給小鼠靜脈給藥(ICR純種小鼠，雄性，體重18-24克)測(cè)定半數(shù)致死量(LD50)為200毫克/公斤或更多。
本發(fā)明的化合物的生產(chǎn)過程將闡明如下。
本發(fā)明的化合物可根據(jù)以下生產(chǎn)路線生產(chǎn)。





式中R1a表示與R1相同的羧基保護(hù)基;R3a表示如在R3中相同的囟原子;R3b表示如在R3中相同的取代的或未取代的環(huán)氨基;R1與R2與上面所確定的含義相同。
通式[Ⅰa]，[Ⅰb]，[Ⅲ]，[Ⅳ]及[Ⅴ]所表示的化合物的鹽與通式[Ⅰ]所代表的化合物的鹽相同。
(ⅰ)通式[Ⅲ]所表示的化合物及其鹽或通式[Ⅴ]所表示的化合物及其鹽可相應(yīng)地由以通式[Ⅱ]所表示的化合物或以通式[Ⅳ]所表示的化合物及其鹽與縮醛如N，N-二乙基甲酰氨基二甲基縮醛，N，N-二甲基甲酰氨基二乙基縮醛等反應(yīng)，然后再與以通式，R2-NH2(R2與上面所確定的含義相同)所表示的胺反應(yīng)而得。
上述反應(yīng)所用的溶劑可從是對(duì)反應(yīng)惰性的任何溶劑，它們包括芳香碳?xì)浠衔锶绫?，甲苯，二甲苯?醚類如二烷，四氟呋喃，茴香醚，乙二醇二甲醚等;囟代碳?xì)浠衔锶缍燃淄椋确?，二氯乙烷?胺類如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙?；?亞砜類如二甲基亞砜等;等等。當(dāng)然并不局限于這些。這些溶劑可以單獨(dú)使用也可以兩個(gè)或更多溶劑混合使用。每一克分子以通式[Ⅱ]所表示的化合物或以通式[Ⅳ]所表示的化合物及其鹽所用的縮醛的量以1克分子或更多為好，特別約在1.0-1.3克分子為好。反應(yīng)通常在0℃-100℃進(jìn)行，在50℃-80℃進(jìn)行較好，通常要20分鐘到50小時(shí)，以1-3小時(shí)為好，每一克分子以通式[Ⅱ]所表示的化合物或以通式[Ⅳ]所表示的化合物及其鹽所用胺的量為一克分子或更多。反應(yīng)通常在0℃-100℃進(jìn)行，在10℃-60℃進(jìn)行為好，通常反應(yīng)20分鐘到30小時(shí)，以1-5小時(shí)為好。
另一種方法是，以通式[Ⅱ]或通式[Ⅳ]所代表化合物及其鹽在醋酐存在下與原甲酸乙酯或原甲酸甲酯反應(yīng)，然后與以通式，R2-NH2為代表的胺及其鹽反應(yīng)，可以相應(yīng)地得到以通式[Ⅲ]所表示的化合物及其鹽或以通式[Ⅴ]表示的化合物及其鹽。
(ⅱ)將以通式[Ⅲ]所表示的化合物或其鹽或以[Ⅳ]所表示的化合物或其鹽在有堿存在下或無堿存在下，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)(最好加熱)，可以相應(yīng)地得到以通式[Ⅰa]表示的化合物或其鹽或以通式[Ⅰb]表示的化合物或其鹽。
任何對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑均可用作該反應(yīng)的溶劑，包括，如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等;醚類為二烷，茴香醚，二乙二醇二甲醚等;亞砜類如二甲基亞砜等，等等，雖然并不只局限這些。這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以將兩個(gè)或兩個(gè)以上的溶劑混合使用。堿包括，如，碳酸氫鈉.碳酸鉀，叔丁氧基鉀，氫鈉等。每一克分子由通式[Ⅲ]或[Ⅴ]所表示的化合物或它們的鹽所用堿的量以0.5到5克分子為宜。反應(yīng)通常在20℃到160℃進(jìn)行，最好是在100℃到150℃，反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘到30小時(shí)，最好5分鐘到1小時(shí)。
(ⅲ)以通式[Ⅳ]所表示的化合物及其鹽，以通式[Ⅴ]所表示的化合物及其鹽或以通式[Ⅰb]表示的化合物及其鹽可以相應(yīng)地由通式[Ⅱ]表示的化合物，通式[Ⅲ]所表示的化合物或其鹽或以通式[Ⅰa]所表示的化合物或其鹽與以通式，R3b-H所表示的環(huán)胺及其鹽(式中R3b具有上述相同的意義)反應(yīng)而得。
反應(yīng)中所用的溶劑可以是對(duì)反應(yīng)惰性任何溶劑包括，芳香碳?xì)浠衔锶绫剑妆?，二甲苯等，醚類如二烷，四氟呋喃，茴香醚，乙二醇二乙醚等，囟化的碳?xì)浠衔锶缍燃淄?，氯仿，二氯乙烷?酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;醇類如甲醇，乙醇等;腈類如乙腈等;等等，雖然不局限于這些溶劑。這些溶劑可單獨(dú) 使用也可兩種或兩種以上溶劑混合使用。環(huán)胺或其鹽的量最好過量，最好是每一克分子以通式[Ⅱ]為代表的化合物，以通式[Ⅲ]所代表的化合物或其鹽，或以通式[Ⅰa]表示的化合物或其鹽用2-5克分子的環(huán)胺，如環(huán)胺的用量約為1-1.3克分子，則每一克分子以通式[Ⅱ]所代表的化合物，以通式[Ⅲ]所代表的化合物或其鹽，以通式[Ⅰa]所代表的化合物或其鹽，用一克分子的酸結(jié)合試劑就足夠了。酸結(jié)合試劑包括有機(jī)或無機(jī)堿如三乙胺。1.8-偶氮二環(huán)[5，4，0]十一烷基7-烯(DBU)，叔丁氧基鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，氫鈉等。
R3b-H鹽與通式[Ⅰ]所表示的化合物堿基上的鹽相同。
反應(yīng)通常在0℃-150℃進(jìn)行，最好在50℃-100℃進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘到30小時(shí)，最好是30分鐘到3小時(shí)。
以通式[Ⅰa]，[Ⅰb]，[Ⅲ]，或[Ⅴ]表示的化合物，式中R1表示羧基的保護(hù)基或其鹽，如需要，可在用于水解的普通酸或堿存在下水解成游離羧酸，水解反應(yīng)通常在0℃-100℃進(jìn)行，最好在20℃-100℃反應(yīng)5分鐘到50小時(shí)，最好是5分鐘到4小時(shí)。進(jìn)一步，如果需要，可將以通式[Ⅰa]，[Ⅰb]，[Ⅲ]或[Ⅴ]所表示的化合物或其鹽通過成鹽反應(yīng)或本身已知的酯化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成鹽或酯，如果以通式[Ⅰa]，[Ⅲ]，[Ⅳ]或[Ⅴ]為代表的化合物成其鹽在反應(yīng)部位以外還有活性基團(tuán)(如，羥基，氨基等)，則可用通常方法在反應(yīng)前將活性基團(tuán)保護(hù)，待反應(yīng)完全后，再脫去保護(hù)基。
這樣得到的化合物可用通常的分離及純制措施，如柱色譜法，重結(jié)晶，萃取等等。
以通式[Ⅰ]所表示的化合物或其鹽，分子式中R3表示囟原子(相當(dāng)于以通式[Ⅰa]所表示的化合物)，該化合物對(duì)于制備以R3表示取代的或未取代的環(huán)氨基的化合物(相當(dāng)于以通式[Ⅰb]所表示的化合物)也是有用的中間體。
當(dāng)本發(fā)明的化合物用作藥物或藥劑時(shí)，它常與通常藥劑制備中所常用的載體結(jié)合，并按通常的方法制成片劑，膠囊，粉劑，糖漿，顆粒，栓劑，軟膏，針劑等。給藥次數(shù)可根據(jù)病人的癥狀適當(dāng)?shù)馗淖?，通常是口服或非腸胃道給藥(如注射，點(diǎn)滴，直腸給藥，成人0.1-100毫克/公斤/天，一次或分?jǐn)?shù)次。
本發(fā)明將歸納為參考實(shí)例，實(shí)例及制備實(shí)例闡述于下。
參考實(shí)例和實(shí)例中所用符號(hào)具有以下意義
Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，
ipr異丙-基，Ac乙?；?br>烯丙基，

亞丙基。
參考實(shí)例1
21克的2，6-二氯-5-氟菸酸溶于210毫升的氯仿中，于所得溶液中加入23.8克的亞硫酰(二)氯及0.1克的N，N-二甲基甲酰氨。所得混合物在70℃反應(yīng)2小時(shí)。溶劑及過剩之亞硫酰(二)氯減壓蒸去，所得殘留物溶于21毫升的四氫呋喃中。將25.1克的乙氧基鎂丙二酸二乙酯溶于110毫升的四氫呋喃中。溶液冷至-40℃到-30℃，在相同溫度下，在30分鐘內(nèi)將預(yù)先制備好的2.6二氯-5-氟煙酰氯的四氫呋喃溶液滴入該溶液中，反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌一小時(shí)，后將溶液溫度漸漸升到室溫，減壓蒸去溶劑，于這樣得到的殘留物中加入200毫升氯仿及100毫升水，用6N鹽酸將PH值調(diào)至1，分出有機(jī)層，依次用50毫升水，50毫升5%的碳酸氫鈉水溶液及50毫升的飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，于所得油狀產(chǎn)物中加入50毫升水及0.15克的對(duì)甲苯磺酸，以后，所得混合物再在100℃劇裂攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)混合物用100毫升氯仿提取。有機(jī)層用50毫升的飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，所得殘留物用柱色譜法純制(WAKO硅膠C-200，甲苯洗脫)，得23.5克的(2，6二氯-5-氟-菸?；?乙酸乙酯，熔點(diǎn)64-65℃。
表2(續(xù))

注用純樣品的方法代替溴化鉀方法
表2


紅外光譜(溴化鉀)厘米-1νC＝0 1650，1630，1620.
核磁共振譜(CDCl3)δ值
1.25(1.29 H，t，J＝7Hz)，1.33(1.71H，t，J＝7Hz)，4.07(1.14 H，S)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，5.82(0.43H，S)，7.80(1H，d，J＝7Hz)，12.62(0.43H.S)。
參考實(shí)例2
將8.8克(2.6-二氯-5-氟-菸酰)乙酸乙酯溶于40毫升的苯中，然后加入4.5克的N，N-二甲基甲酰氨基二甲基縮醛，然后混合物在70℃反應(yīng)1.5小時(shí)。這以后，將4.1克的2，4-二氟苯胺加入上述反應(yīng)混合物中，反應(yīng)物在室溫反應(yīng)4小時(shí)。減壓蒸去溶劑，殘留物用柱色譜法純制(WAKO硅膠C-200;洗脫液氯仿)，得9.0克2-(2，6-二氯-5-氟-菸?；?-3-(2，4-二氟苯氨基)-丙烯酸乙酯，熔點(diǎn)138-139℃。
紅外光譜(溴化鉀)厘米-1νC＝0 1690，
核磁共振譜(CDCl3)δ值
1.08(3H，t，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，6.77-7.40(4H，m，)，8.50(1H，d，J＝13Hz)12.70(1H，d，J＝13Hz)
用同樣方法所得到的化合物示于表2。
參考實(shí)例3
(1)5.5克的2，6-二氯-5-氟-菸?；宜嵋阴ゼ?，37克的N-甲基哌嗪及2.37克的三乙胺于55毫升氯仿中，反應(yīng)液在60-65℃反應(yīng)兩小時(shí)，反應(yīng)混合物用30毫升水洗，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物用柱色譜法純制(WAKO硅膠C-200，氯仿洗脫)，得5.4克油狀的[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-哌嗪基)菸酰基]乙酸乙酯。
紅外光譜(純樣品)厘米-1νC＝O 1750，1695.
核磁共振譜δ值
1.25(3H，t，J＝7Hz)，2.32(3H，S)，2.12-2.70(4H，m)，
3.55-3.96(4H，m)，4.03(2H，S)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，7.78(1H，d，J＝13Hz)
用同樣方法可以得到在表3中所示的化合物。
(2)4.5克的[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-哌嗪基)煙?；鵠乙酸乙酯溶于22.5毫升的苯中，1.87克的N，N-二甲基甲酰氨基二甲基縮醛加入上述溶液中，然后，所得反應(yīng)混合物在70℃反應(yīng)2小時(shí)。1.8克的4-甲氧基-2-甲基苯胺加入反應(yīng)混合物中，所得混合物再在室溫反應(yīng)4小時(shí)。然后，減壓蒸除溶劑，這樣得到的殘留物用柱色譜法純制[WAKO硅膠C-200，氯仿∶乙醇＝100∶1(體積比)洗脫]，所得結(jié)晶用10毫升乙醚洗，得5.0克的2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-哌嗪基)菸酰基]-3-(4-甲氧基-2-甲基苯氨基)丙烯酸乙酯，熔點(diǎn)141-142℃。
紅外光譜(溴化鉀)厘米-1νC＝o1710(肩峰)，1695
核磁共振譜(CDCl3)δ值
1.08(3H，t，J＝7Hz)，2.32(3H，S).2.40(3H，S)，2.23-2.68(4H，m)，3.47-3.83(4H，m)，3.75(3H，S)，4.07(2H，q，J＝7Hz)，6.65-7.25(3H，m)，7.20(1H，d，J＝13Hz)，8.48(1H，d，J＝13Hz)，12.80(1H，d，J＝13Hz)YY用同樣方法可得表4中所示的化合物 實(shí)例1
9.0克的2-(2，6二氯-5-氟菸?；?-3-(2，4二氟苯氨基)丙烯酸乙酯溶于90毫升的N，N-甲基甲酰胺中，將3.6克的碳酸氫鈉加入上述溶液中，然后，混合物在120℃反應(yīng)20分鐘。之后，減壓蒸除溶劑，所得的殘余物溶于50毫升氯仿中。所得溶液依次用30毫升水及30毫升飽和食鹽水溶液洗，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，所得之結(jié)晶物質(zhì)用30毫升二乙醚洗，得7.0克7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代1，8二氮雜萘-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)220-222℃。
紅外光譜(溴化鉀)厘米-1νC＝0 1730，1690.
核磁共振譜(CDCl3)δ值
1.36(3H，t，J＝7Hz)，4.30(2H，q，J＝7Hz)，6.80-7.60(3H，m)
表3


表4



，8.27(1H，d，J＝7Hz)，8.42(1H，s).
用同樣方法可得表5中所示的化合物。
實(shí)例2(1)將3.5克的7-氯-6-氟-1-(2，4二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘3-羧酸乙酯溶于35毫升的氯仿中，1.5克N-乙?；哙杭?.6克的三乙胺加入上述溶液中，所得混合物在60℃反應(yīng)一小時(shí)，然后，減壓蒸去溶劑，所得殘留物用柱色譜法純制[WAKO硅膠C-200，洗脫液∶氯仿∶乙醇二30∶1(體積比)]，得到3.5克的7-(4-乙?；?1-哌嗪基)-6-氟-1-(2，4二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8二氮雜萘-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)207-209℃
紅外光譜(溴化鉀)厘米-1νC＝0 1730，°1695.
核磁共振譜(CDCl3)δ值
1.38(3H，t，J＝7Hz)，2.05(3H，s)，3.53(8H，br)4.30(2H，q，J＝7Hz)，6.80-7.75(3H，m)，8.00(1H，d，J＝13Hz)，8.30(1H S).
用同樣方法可得到表6中所示的化合物。(2)將2.5克的7-(4-乙?；?1-哌嗪基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘3-羧酸乙酯溶于25毫升的6N鹽酸中，所得溶液加熱回流兩小時(shí)，然后，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用1N的氫氧化鈉調(diào)PH至12，然后再用醋酸調(diào)至PH為6.5，析出之結(jié)晶過濾收集，用30毫升水洗，干燥，得1.8克的6-氟-1-(2，4二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8二氮雜萘-3-羧酸。
核磁共振譜(三氟醋酸-d)δ值
3.30-4.50(8H，M)，7.00-7.85(3H，M)，8.33(1H，d，J＝13Hz)，9.21(1H，S)
用相同方法可得到在表7中所示的化合物。
實(shí)例3
(1)在毫升氯仿中溶解0.50克7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二













注＊用石蠟糊法代替溴化鉀法
氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，在所得溶液中加0-20克3-乙酰氨基吡咯烷及0.15克三乙胺，此后將所得混合物在60℃反應(yīng)1小時(shí)。然后減壓蒸餾除去溶劑，所得殘?jiān)弥V[WAKO硅膠C-200，洗脫液∶氯仿∶乙醇＝30∶1(體積比)]精制得熔點(diǎn)為233-235℃的7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘啶-3-羧酸乙酯0.5克。
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νC＝0 1725，1700
核磁共振譜(CDCl3)δ值

6.75-7.60(4H，M)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，S)
用相似方法得到表8中所列化合物。
(2)在2.5毫升6N鹽酸中溶解0.25克7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，所得溶液加熱回流2小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用1N-氫氧化鈉水溶液將其PH調(diào)節(jié)至12，再用醋酸調(diào)節(jié)至6.5。析出的結(jié)晶濾集，用2毫升水洗，干燥，得0.18克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘啶-3-羧酸
核磁共振譜(三氟乙酸TFA-d)δ值
2.25-2.85(2H，M)，3.37-4.69(5H，M)，6.93-7.81(3H，M)，8.22(1H;d，J＝11Hz)，9.16(1H，S)



用相似方法得到表9中所列化合物。
實(shí)例4
(1)在20毫升氯仿中溶解2.0克2.6-二氯-5-氟-菸酰乙酸乙酯，0.96克3-乙酰氨基吡咯烷，及0.8克三乙胺，所得溶液在60℃-65℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)混合物用30毫升水洗，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘?jiān)弥V[WAKV硅膠C-200，洗脫液∶苯∶乙酸乙酯＝1∶1(體積比)]精制，得1.8克油狀2-氯-5-氟-6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)菸酰]-3-(2，4-二氟苯胺基)丙烯酸乙酯，熔點(diǎn)82-85℃
紅外光譜(純樣品)厘米-1νC＝0 1740，1650
核磁共振譜(CDCl3)δ值
1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.97(3H，S)，
1.90-2.62(2H，M)，4.02(2H，S)，
4.15(2H，q，J＝7Hz)，3.50-4.70(5H，M)，
7.05(1H，d，J＝6Hz)，7.57(1H，d，J＝13Hz)
(2)在10毫升苯中溶解0.7克2-氯-5-氟-6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-菸酰乙酸乙酯，所得溶液中再加0.235克N.N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，所得混合物在70℃反應(yīng)2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加0.243克2，4-二氟苯胺，所得混合物在室溫反應(yīng)8小時(shí)。隨后，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘?jiān)蒙V[WAKO硅膠C-200，洗脫液∶苯∶乙酸乙酯＝1∶1(體積比)]精制得到的油狀產(chǎn)物與二異丙基醚研磨，得0.25克2-[2-氯-5-氟-6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)菸酰]-3-(2，4-二氟苯胺基)丙烯酸乙酯，熔點(diǎn)82-85℃
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νC＝0 1695(肩)，1660
核磁共振譜(CDCl3)δ值
1.25(3H，t，J＝7Hz)，2.07(3H，S)，1.90-2.30(2h，M)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，3.60-4.70(5H，M)，6.49(1H，d，J＝6Hz)，


6.80-7.50(4H，M)，8.53(1H，d，J＝13Hz)，12.46(1H，d，J＝13Hz).
(3)在3毫升N.N-甲基甲酰胺中溶解0.2克2-[2-氯-5-氟-6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)菸?；?-3-(2，4-二氟苯胺基)丙烯酸乙酯，在所得溶液中加0.04克碳酸氫鈉，此后，所得混合物在120℃反應(yīng)1小時(shí)。隨后，減壓蒸溜除去溶劑，殘?jiān)苡?0毫升氯仿。所得溶液相繼用10毫升水和10毫升飽和氯化鈉水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸溜除去溶劑，所得結(jié)晶性物質(zhì)用5毫升乙醚洗滌，得到0.13克7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3羧酸乙酯，熔點(diǎn)233℃-235℃
用相似方法可得7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此物的物理性質(zhì)與實(shí)例3-(1)所得者同。
實(shí)例5
(1)在15毫升6-鹽酸中懸浮0.50克7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8二氮雜萘-3-羧酸乙酯，懸浮液加熱回流3小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物用50毫升水稀釋，用氯仿提取三次每次50毫升。合并提取液，用100毫升飽和氯化鈉水洗，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得結(jié)晶性物質(zhì)用15毫升乙醚洗，得0.40克7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，熔點(diǎn)244-248℃
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νc＝0 1720
核磁共振譜(d-二甲基亞砜)δ值
7.26-8.56(3H，m)，8.86(1H，d，J＝7H2)，9.18(1H，S)
(2)在3毫升二甲基亞砜中懸浮0.30克7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8二氮雜萘-3-羧酸，然后將0.25克N-甲基哌嗪加于所得懸浮液中，此后，將所得懸浮液在60℃反應(yīng)30分鐘。然后，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘?jiān)屑?0毫升水。所得混合物的PH用10%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至12，再用醋酸調(diào)節(jié)至7。濾取沉出的結(jié)晶性物質(zhì)，用5毫升水洗，得到0.24克6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，熔點(diǎn)208-209℃
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νc＝0 1730
核磁共振譜(三氟乙酸)δ值
3.30(3H，S)，3.45-5.25(8H，m)，7.12-8.10(3H，m)，8.49(1H，d，J＝13Hz)，9.38(1H，S)
實(shí)例6
在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中溶解5.0克2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-哌嗪基)菸?；鵠-3-(4-6甲氧基-2六甲基苯氨基)-丙烯酸乙酯，然后將1.03克碳酸氫鈉加于所得溶液中，所得混合物在120℃反應(yīng)3小時(shí)。然后減壓蒸餾除去溶劑，所得殘?jiān)苡?0毫升氯仿中溶液相繼用30毫升水和30毫升飽和氯化鈉水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。溶劑減壓蒸餾除去，所得結(jié)晶性物質(zhì)用30毫升乙醚洗，得2.38克6-氟-1，4-二氫-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)144-145℃
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νc＝0 1730，1690
核磁共振譜(CDCL3)δ值
1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.95(3H，S)2.20(3H，S)，2.05-2.62(4H，m)，3.32-3.63(4H，m)，3.82(3H，S)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，6.60-7.15(3H，m)8.02(1H，d，J＝13Hz)，8.23(1H，S)
用相似方法得到表10中所列化合物。
實(shí)例7


在5毫升47%溴氫酸中溶解2.0克6-氟-1，4-二氫-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，所得溶液在120-125℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)混合物的PH用10%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至13，再用醋酸調(diào)節(jié)至6.5。濾集沉出的結(jié)晶，用10毫升水洗，得1.8克6-氟-1，4-二氫-1-(4-羥基-2-甲基苯基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，熔點(diǎn)＞280℃
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νc＝0 1725，1700(肩)
核磁共振譜(三氟乙酸-d1)δ值
2.08(3H，S)，3.12(3H，S)2.88-5.12(8H，m)6.93-7.62(3H，m)，9.25(1H，S)，9.43(1H，d，J＝13Hz)
用相似方法得到表11中所列化合物
實(shí)例8
在10毫升47%溴氫酸中溶解0.40克6-氟-1，4-二氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-(1-吡咯烷基)-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，所得溶液在120℃到125℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)混合物的PH用10%氫氧化吶水溶液調(diào)節(jié)至13，然后用醋酸調(diào)節(jié)至6.5。濾集析出的結(jié)晶，用4毫升水洗，得0.30克6-氟-1，4-二氫-1-(4-羥基苯基)-7-(1-吡咯烷基)-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，熔點(diǎn)263-265℃
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νc＝0 1725，1705
核磁共振譜(三氟乙酸-d1)δ值
1.54-2.40(4H，m)，3.14-4.14(4H，m)，6.95-7.69(4H，m)，8.09((1H，d，J＝12Hz)，9.14(1H，S)
用相似方法得到下列化合物




6-氟-1，4-二氫-1-(4-羥基苯基)-7-(3-羥基-1-吡咯烷基)-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸
二氮熔點(diǎn)180-183℃
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νc＝0 1725，1705
實(shí)例9
在0.1克7-(4-乙酰-1-哌嗪基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯中加入2毫升1N-氫氧化鈉水溶液及二毫升乙醇，所得溶液在40℃到50℃反應(yīng)10分鐘。隨后在反應(yīng)混合物中加醋酸調(diào)節(jié)其PH至6.5。隨后，混合物用氯仿提取兩次每次5毫升。提取液合并，相繼用5毫升水和5毫升飽和氯化鈉水溶液洗，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得結(jié)晶性物質(zhì)用2毫升乙醚洗，得0.08克7-(4-乙酰-1-哌嗪基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，熔點(diǎn)＞280℃
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νc＝0 1730
核磁共振譜(d6-二甲基亞砜)δ值
2.05(3H，S)，3.57(8H，bs)，7.13-7.80(4H，m)，8.13(1H，d，J＝13Hz)，8.70(1H，S)
用相似方法可得表12中所列化合物。
實(shí)例10
在0.10克6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-7-(3-羥基-1-吡咯烷基)-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯中加2毫升1N氫氧化鈉水溶液及2毫升乙醇，所得混合物在40℃到50℃反應(yīng)10分鐘。隨后在反應(yīng)混合物中加醋酸調(diào)節(jié)其PH至6.5。然后混合物用氯仿提取兩次每次5毫升。提取液合并，相繼用5毫升水和5毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得結(jié)晶性物質(zhì)用2毫升乙醚洗得0.08克6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-7-(3-羥基-1-吡咯烷基)-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧




酸，熔點(diǎn)＞280℃
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νC＝0 1730
核磁共振譜(d6-二甲基亞砜)δ值
1.92-2.52(2H，m)，3.22-5.00(5H，m)，6.97-7.60(4H，m)，8.01(1H，d，J＝11Hz)，9.00(1H，S)
用相似方法可得表13中所列化合物。
實(shí)例11
在2.5毫升濃鹽酸中溶解0.25克6-氟-1，4-二氫-1-(4-羥基-2-甲基苯基)-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，然后于所得溶液中加20毫升乙醇，所得混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。濾取析出的結(jié)晶用5毫升乙醇洗，得0.2克6-氟-1，4-二氫-1-(4-羥基-2-甲基苯基)-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，2-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽。熔點(diǎn)＞280℃
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νC＝0 1725(肩)，1705
用相似方法可得表14中所列化合物
實(shí)例12
在20毫升濃鹽酸中溶解2.0克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，然后于室溫將20毫升乙醇加于所得溶液中，攪拌15分鐘。濾取析出的結(jié)晶，用40毫升乙醇洗滌，得1.4克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽，熔點(diǎn)247-250℃(分解)
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νC＝0 1730
實(shí)例13
(1)在2.5毫升氯仿中溶解0.5克2-(2，6-二氯-5-氟菸酰基)-3-(2，4-二氟苯氨基)丙烯酸乙酯，0.143克N-甲基哌嗪及0.145克三乙胺，




所得溶液加熱回流3.5小時(shí)，然后反應(yīng)混合物相繼用3毫升水及3毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸溜除去溶劑，所得殘?jiān)弥V[WAKO硅膠C-200，洗脫液氯仿∶乙醇＝50∶1(體積比)]精制，得0.294克油狀2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-菸?；?-3-(2，4-二氟苯氨基)丙烯酸乙酯。
紅外光譜(純樣品)cm-1νC＝0 1735，1700
核磁共振譜(CDCL3)δ值
1.13(3H，t.J＝7Hz)，2.36(3H，S)，2.55(4H，t.J＝5Hz)，3.70(4H，t.J＝5Hz).4.15(2H，q，J＝7Hz)，6.77-7.90(4H，m).8.51(1H，d，J＝13Hz)，12.50(1H，d，J＝13Hz)
(2)將0.2克2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-菸?；?-3-(2，4-二氟苯氨基)丙烯酸乙酯按實(shí)例6及9中同樣方法處理，得0.12克6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，熔點(diǎn)208-209℃
實(shí)例14
在0.3克7-(4-乙氧羰基-2-甲基-1-哌嗪基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯中加5毫升1N-氫氧化鈉水溶液及5毫升乙醇，所得混合物在90℃反應(yīng)2小時(shí)。然后在反應(yīng)混合物中加醋酸將其PH調(diào)節(jié)至6.5。濾取沉出的結(jié)晶，用水洗然后干燥得0.2克6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-7-(2-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)230-239℃。
紅外光譜(溴化鉀)cm-1νC＝0 1730，
核磁共振譜(三氟乙酸-d1)δ值
1.50(3H，S)，3.20-5.15(7H，m)，7.00-7.90(3H，m)，8.35(1H，d，J＝13Hz)，9.20(1H，S)
實(shí)例15
在20毫升乙醇中懸浮1.0克3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽，在所得懸浮液中加2.06克三乙胺使成溶液。然后將2.0克7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯在30℃，15分鐘以上時(shí)間內(nèi)加于溶液中，所得混合物在同樣溫度反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完畢后，在反應(yīng)混合物中加30毫升水，析出的結(jié)晶濾集，用4毫升水洗。所得結(jié)晶性物質(zhì)懸浮于13毫升6N鹽酸中，所得懸浮液加熱回流2小時(shí)。隨后，將反應(yīng)混合物冷卻，濾取析出的結(jié)晶用每次2毫升水洗兩次。得7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽
紅外光譜(溴化鉀)cm-1νc＝0 1730
實(shí)例16
在75毫升乙醇及75毫升水中懸浮10克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸。在所得懸浮液中于40℃加5.2克對(duì)甲苯磺酸單水化物，所得混合物于相同溫度攪拌30分鐘。繼之，使反應(yīng)混合物冷至15℃，濾取析出的結(jié)晶，用5毫升乙醇和5毫升水的混合溶劑洗滌，得12.8克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸對(duì)甲苯磺酸單水化物鹽，熔點(diǎn)258-260℃
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νc＝0 1735
核磁共振譜(二甲基亞砜-d6)δ值

6.92-8.17(8H，M)，8.79(1H，S)
用相似方法得到下列化合物
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羰酸草酸鹽。熔點(diǎn)(℃)250-253
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νc＝0 1730
實(shí)例17
在1.6克甲基磺酸溶于25毫升醋酸的溶液中加入5.00克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-12.4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，此后，所得懸浮液在室溫?cái)嚢柚列纬扇芤?。在此后溶液中?0℃-45℃，30分鐘加100毫升乙醇。隨后，將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫并攪拌30分鐘。濾取析出的結(jié)晶，每次用20毫升乙醇洗三次，得3.12克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲基磺酸鹽，熔點(diǎn)＞300℃
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νc＝0 1735
用相似方法得下列化合物
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸硫酸鹽。
熔點(diǎn)(℃)220-230
紅外光譜(溴化鉀)Cm-1νC＝0 1735
制劑實(shí)例1
將50克6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸與49克結(jié)晶纖維素，50克玉米淀粉及1克硬脂酸鎂混合，此混合物壓組成1000個(gè)扁平型片劑。
制劑實(shí)例2
將100克6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸與50克玉米淀粉混合，所得混合物裝于1000個(gè)膠囊中制得膠囊劑。
制劑實(shí)例3
將50克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸與49克結(jié)晶纖維素，50克玉米淀粉及1克硬脂酸鎂混合，此混合物壓制成1000個(gè)扁平形片劑
制劑實(shí)例4
將100克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-三氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸與50克玉米淀粉混合，所得混合物裝于1000膠囊中制得膠囊劑。
權(quán)利要求
1、一種表示為下式的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽
其中R1代表氫原子或保護(hù)的羧基，R2代表取代或未取代的芳基，R3代表鹵原子或取代或未取代的環(huán)氨基。
2、根據(jù)權(quán)利要求
1所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表取代或未取代的苯基。
3、根據(jù)權(quán)利要求
2所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R3代表取代或未取代的環(huán)氨基，該環(huán)氨基選自下列基團(tuán)1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基和嗎啉代基。
4、根據(jù)權(quán)利要求
3所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表至少可被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)鹵原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基以及三鹵代烷基。
5、根據(jù)權(quán)利要求
4所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基和嗎啉代基，該取代基選自下列基團(tuán)烷基、氨基、氨烷基、羥烷基、羥基、鏈烯基、?；⑼榘被?、二烷氨基、氰基、氧基、芳烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-酰基-N-烷氨基。
6、根據(jù)權(quán)利要求
5所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基和嗎啉代基，該取代基選自下列基團(tuán)烷基、氨基、羥烷基、羥基、鏈烯基、?；?、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-?；?N-烷氨基。
7、根據(jù)權(quán)利要求
6所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表至少被一個(gè)囟原子取代的苯基。
8、根據(jù)權(quán)利要求
7所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表4-氟苯基。
9、根據(jù)權(quán)利要求
7所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表2，4-二氟苯基。
10、根據(jù)權(quán)利要求
2所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡咯烷基，該取代基選自氨基、羥基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基和N-?；?N-烷氨基。
11、根據(jù)權(quán)利要求
10所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R代表至少可被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)囟原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。
12、根據(jù)權(quán)利要求
11所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R3代表被氨基或酰氨基取代的1-吡咯烷基。
13、根據(jù)權(quán)利要求
12所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表至少被一個(gè)鹵原子取代的苯基。
14、根據(jù)權(quán)利要求
13所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表4-氟苯基。
15、根據(jù)權(quán)利要求
13所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表2，4-二氟苯基。
16、根據(jù)權(quán)利要求
2所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R3代表3-氨基-1-吡咯烷基。
17、根據(jù)權(quán)利要求
16所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表至少可被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)鹵原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。
18、根據(jù)權(quán)利要求
17所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表至少被一個(gè)囟原子取代的苯基。
19、根據(jù)權(quán)利要求
18所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表4-氟苯基。
20、根據(jù)權(quán)利要求
18所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表2，4-二氟苯基。
21、根據(jù)權(quán)利要求
2所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡嗪基，該取代基選自烷基、羥烷基、鏈烯基、?；屯檠豸驶?br>22、根據(jù)權(quán)利要求
21所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表至少可被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)囟原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。
23、根據(jù)權(quán)利要求
22所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R3代表1-吡嗪基。
24、根據(jù)權(quán)利要求
23所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表至少可被一個(gè)囟原子取代的苯基。
25、根據(jù)權(quán)利要求
24所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表4-氟苯基。
26、根據(jù)權(quán)利要求
24所述的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽，其中R2代表2，4-二氟苯基。
27、7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
28、7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
29、1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-吡嗪基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
30、7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
31、一種制備下式1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽的方法，
其中R1代表氫原子或保護(hù)的羧基，R2代表取代或未取代的芳基，R3代表鹵原子或取代或未取代的環(huán)氨基，其特征在于該方法是將下式代表的化合物或其鹽，
其中R4a代表保護(hù)的羧基，R2和R3具有和上面定義的同樣含義，進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，然后，如果需要，去除保護(hù)羧基。
32、根據(jù)權(quán)利要求
31所述的方法，其中R2代表取代或未取代的苯基。
33、根據(jù)權(quán)利要求
32所述的方法，其中R3代表取代或未取代環(huán)氨基，該取代基選自以下基團(tuán)1-吡咯烷基、吡啶子基、1-哌嗪基和嗎啉代基。
34、根據(jù)權(quán)利要求
33所述的方法，其中R2代表至少被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)囟原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。
35、根據(jù)權(quán)利要求
34所述的方法，其中R代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基或嗎啉代基，該取代基選自以下基團(tuán)烷基、氨基、氨烷基、羥烷基、羥基、鏈烯基、酰基、烷氨基、二烷氨基、氰基、氧基、芳烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-?；?N-烷氨基。
36、根據(jù)權(quán)利要求
35所述的方法，其中R代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基或嗎啉代基，該取代基選自以下基團(tuán)烷基、氨基、羥烷基、羥基、鏈烯基、?；?、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-?；?N-烷氨基。
37、根據(jù)權(quán)利要求
36所述的方法，其中R2代表至少被一個(gè)囟原子取代的苯基。
38、根據(jù)權(quán)利要求
37所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。
39、根據(jù)權(quán)利要求
37所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。
40、根據(jù)權(quán)利要求
32所述的方法，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡咯烷基，該取代基選自以下基團(tuán)氨基、羥基、烷氧基、二烷氨基、酰氨基和N-酰基-N-烷氨基。
41、根據(jù)權(quán)利要求
40所述的方法，其中R2代表至少可被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)鹵原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。
42、根據(jù)權(quán)利要求
41所述的方法，其中R3代表被氨基或酰氨基取代的1-吡咯烷基。
43、根據(jù)權(quán)利要求
42所述的方法，其中R2代表至少被一個(gè)囟原子取代的苯基。
44、根據(jù)權(quán)利要求
43所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。
45、根據(jù)權(quán)利要求
44所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。
46、根據(jù)權(quán)利要求
32所述的方法，其中R3代表3-氨基-1-吡咯烷基。
47、根據(jù)權(quán)利要求
46所述的方法，其中R2代表至少可被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)鹵原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三鹵代烷基。
48、根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其中R2代表至少被一個(gè)囟原子取代的苯基。
49、根據(jù)權(quán)利要求
48所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。
50、根據(jù)權(quán)利要求
48所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。
51、根據(jù)權(quán)利要求
32所述的方法，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-哌嗪基，該取代基選自以下基團(tuán)烷基、羥烷基、鏈烯基、?；屯檠豸驶?。
52、根據(jù)權(quán)利要求
51所述的方法，其中R2代表至少可被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)鹵原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三鹵代烷基。
53、根據(jù)權(quán)利要求
52所述的方法，其中R3代表1-哌嗪基。
54、根據(jù)權(quán)利要求
53所述的方法，其中R2代表至少被一個(gè)鹵原子取代的苯基。
55、根據(jù)權(quán)利要求
54所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。
56、根據(jù)權(quán)利要求
54所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。
57、根據(jù)權(quán)利要求
31所述的方法，其中化合物是7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
58、根據(jù)權(quán)利要求
31所述的方法，其中化合物是7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
59、根據(jù)權(quán)利要求
31所述的方法，其中化合物是1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
60、根據(jù)權(quán)利要求
31所述的方法，其中化合物是7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
61、根據(jù)權(quán)利要求
27的方法，其中閉環(huán)反應(yīng)是在20℃至160℃的溫度內(nèi)實(shí)施。
62、一種制備表示為下式1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽的方法，
其中R1代表氫原子或保護(hù)的羧基，R2代表取代或未取代的芳基，R3b代表取代或未取代的環(huán)氨基，其特征在于該方法是將下式代表的化合物或其鹽，
其中R3a代表鹵原子，R1和R2具有以上定義的同樣含義，與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)，
R3b-H
其中R3b具有以上定義的同樣含義。
63、根據(jù)權(quán)利要求
62所述的方法，其中R2代表取代或未取代的苯基。
64、根據(jù)權(quán)利要求
63所述的方法，其中R3代表取代或未取代環(huán)氨基，該取代基選自以下基團(tuán)1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基和嗎啉代基。
65、根據(jù)權(quán)利要求
64所述的方法，其中R2代表至少被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)囟原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三鹵代烷基。
66、根據(jù)權(quán)利要求
65所述的方法，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基或嗎啉代基，該取代基選自以下基團(tuán)烷基、氨基、氨烷基、羥烷基、羥基、鏈烯基、酰基、烷氨基、二烷氨基、氰基、氧基、芳烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-?；?N-烷氨基。
67、根據(jù)權(quán)利要求
66所述的方法，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基或嗎啉代基，該取代基選自以下基團(tuán)烷基、氨基、羥烷基、羥基、鏈烯基、酰基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-?；?N-烷氨基。
68、根據(jù)權(quán)利要求
67所述的方法，其中R2代表至少被一個(gè)鹵原子取代的苯基。
69、根據(jù)權(quán)利要求
68所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。
70、根據(jù)權(quán)利要求
68所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。
71、根據(jù)權(quán)利要求
63所述的方法，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡咯烷基，該取代基選自以下基團(tuán)氨基、羥基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基和N-?；?N-烷氨基。
72、根據(jù)權(quán)利要求
71所述的方法，其中R2代表至少可倍一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)鹵原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。
73、根據(jù)權(quán)利要求
72所述的方法，其中R3代表被氨基或酰氨基取代的1-吡咯烷基。
74、根據(jù)權(quán)利要求
73所述的方法，其中R2代表至少被一個(gè)囟原子取代的苯基。
75、根據(jù)權(quán)利要求
74所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。
76、根據(jù)權(quán)利要求
74所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。
77、根據(jù)權(quán)利要求
63所述的方法，其中R3代表3-氨基-1-吡咯烷基。
78、根據(jù)權(quán)利要求
77所述的方法，其中R2代表至少可被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)囟原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。
79、根據(jù)權(quán)利要求
78所述的方法，其中R2代表至少被一個(gè)囟原子取代的苯基。
80、根據(jù)權(quán)利要求
79所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。
81、根據(jù)權(quán)利要求
79所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。
82、根據(jù)權(quán)利要求
63所述的方法，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡嗪基，該取代基選自以下基團(tuán)烷基、羥烷基、鏈烯基、?；屯檠豸驶?。
83、根據(jù)權(quán)利要求
82所述的方法，其中R2代表至少可被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)鹵原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。
84、根據(jù)權(quán)利要求
83所述的方法，其中R3代表1-哌嗪基。
85、根據(jù)權(quán)利要求
84所述的方法，其中R2代表至少被一個(gè)囟原子取代的苯基。
86、根據(jù)權(quán)利要求
85所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。
87、根據(jù)權(quán)利要求
85所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。
88、根據(jù)權(quán)利要求
62所述的方法，其中化合物是7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
89、根據(jù)權(quán)利要求
62所述的方法，其中化合物是7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
90、根據(jù)權(quán)利要求
62所述的方法，其中化合物是1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
91、根據(jù)權(quán)利要求
62所述的方法，其中化合物是7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
92、根據(jù)權(quán)利要求
62所述的方法，其中反應(yīng)在0℃至150℃溫度下實(shí)施。
93、一種包含有下式表示的1，4-二氫-4-氧代二氮雜萘衍生物或其鹽的抗菌劑，
其中R1代表氫原子或保護(hù)的羧基，R2代表取代或未取代的芳基，R3代表鹵原子或取代或未取代的環(huán)氨基。
94、根據(jù)權(quán)利要求
93所述的抗菌劑，其中R2代表取代的或未取代的苯基。
95、根據(jù)權(quán)利要求
94所述的抗菌劑，其中R3代表取代或未取代的環(huán)氨基，該取代基選自1-吡咯烷基，哌啶子基、1-哌嗪基和嗎啉代基。
96、根據(jù)權(quán)利要求
95所述的抗菌劑，其中R2代表至少可被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)鹵原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。
97、根據(jù)權(quán)利要求
96所述的抗菌劑，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基或嗎啉代基，該取代基選自以下基團(tuán)烷基、氨基、羥烷基、羥基、鏈烯基、?；⑼榘被?、二烷氨基、氰基、氧基、芳烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-酰基-N-烷氨基。
98、根據(jù)權(quán)利要求
97所述的抗菌劑，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基或嗎啉代基，該取代基選自以下基團(tuán)烷基、氨基、羥烷基、羥基、鏈烯基、?；⑼榘被?、二烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-?；?N-烷氨基。
99、根據(jù)權(quán)利要求
98所述的抗菌劑，其中R2代表至少被一個(gè)囟原子取代的苯基。
100、根據(jù)權(quán)利要求
99所述的抗菌劑，其中R2代表4-氟苯基。
101、根據(jù)權(quán)利要求
99所述的抗菌劑，其中R2代表2，4-二氟苯基。
102、根據(jù)權(quán)利要求
94所述的抗菌劑，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-吡咯烷基，該取代基選自以下基團(tuán)氨基、羥基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基和N-酰基-N-烷氨基。
103、根據(jù)權(quán)利要求
102所述的抗菌劑，其中R2代表至少可被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)鹵原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。
104、根據(jù)權(quán)利要求
103所述的抗菌劑，其中R3代表被氨基或酰氨基取代的1-吡咯烷基。
105、根據(jù)權(quán)利要求
104所述的抗菌劑，其中R2代表至少被一個(gè)鹵原子取代的苯基。
106、根據(jù)權(quán)利要求
105所述的抗菌劑，其中R2代表4-氟苯基。
107、根據(jù)權(quán)利要求
105所述的抗菌劑，其中R2代表2，4-二氟苯基。
108、根據(jù)權(quán)利要求
94所述的抗菌劑，其中R3代表3-氨基-1-吡咯烷基。
109、根據(jù)權(quán)利要求
108所述的抗菌劑，其中R2代表至少可被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)鹵原子、烷基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。
110、根據(jù)權(quán)利要求
109所述的抗菌劑，其中R2代表至少被一個(gè)囟原子取代的苯基。
111、根據(jù)權(quán)利要求
110所述的抗菌劑，其中R2代表4-氟苯基。
112、根據(jù)權(quán)利要求
110所述的抗菌劑，其中R2代表2，4-二氟苯基。
113、根據(jù)權(quán)利要求
94所述的抗菌劑，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的1-哌嗪基，該取代基選自烷基、羥烷基、鏈烯基、烯基和烷氧羰基。
114、根據(jù)權(quán)利要求
113所述的抗菌劑，其中R3代表至少可被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自以下基團(tuán)鹵原子、烷基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三鹵代烷基。
115、根據(jù)權(quán)利要求
114所述的抗菌劑，其中R3代表1-哌嗪基。
116、根據(jù)權(quán)利要求
115所述的抗菌劑，其中R2代表至少被一個(gè)鹵原子取代的苯基。
117、根據(jù)權(quán)利要求
116所述的抗菌劑，其中R2代表4-氟苯基。
118、根據(jù)權(quán)利要求
116所述的抗菌劑，其中R2代表2，4-二氟苯基。
119、一種包含有7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽的抗菌劑。
120、一種包含有7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽的抗菌劑。
121、一種包含有1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽的抗菌劑。
122、一種包含有7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽的抗菌劑。
專利摘要
本發(fā)明涉及一個(gè)新的在1-位上有取代的或未取代的芳基及在7-位上有一個(gè)氟原子或一個(gè)取代的或未被取代的環(huán)狀氨基的1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘衍生物及其鹽，它的生產(chǎn)過程，及含有該類化合物的抗菌藥物。
文檔編號(hào)C07D471/04GK85103150SQ85103150
公開日1986年10月22日 申請(qǐng)日期1985年4月26日
發(fā)明者成田弘和, 小西義新田純, 長(zhǎng)木秀嘉, 北山功, 小林順子, 品川三香子, 渡辺泰雄, 四辻彰, 南新三郎, 才川勇 申請(qǐng)人:富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan