專利名稱:糖駢-n-(氨基嘧啶基)-唑烷-2-硫酮的合成方法
本發(fā)明屬于與嘌呤核苷類化合物的制造密切相關(guān)的糖駢-N-(氨基嘧啶基)-噁唑烷-2-硫酮類化合物的制備方法。
嘌呤核苷類化合物，例如9-β-D腺嘌呤呋喃型阿拉伯糖苷(9-β-D-arabinofuranosyladenine，Ara-A，以下簡(jiǎn)稱阿糖腺苷)對(duì)各種DNA病毒，如單純皰疹病毒Ⅰ型、Ⅱ型，帶狀皰疹病毒，水痘病毒等均有明顯的抑制其生長(zhǎng)的作用，臨床上已有廣泛的應(yīng)用.阿糖腺苷還可用于治療慢性乙型肝炎.
迄今，阿糖腺苷的化學(xué)合成方法，有以下幾種(一)糖或鹵代糖與腺嘌呤的縮合.(Journal of Organic Chemistry 283004，1963.Biochemica and Biophysica Acta 169263，1968.)(二)木糖腺苷或5′-磷酸核糖腺苷的C2′羥基轉(zhuǎn)位法.(J。Am.Chem.Soc.822648，1960.醫(yī)藥工業(yè)(2)15，1980)(三)D-呋喃型阿拉伯糖駢〔1′，2′4，5〕噁唑烷-2-硫酮與鹵代硝基嘧啶經(jīng)縮合反應(yīng)，還原反應(yīng)，環(huán)合反應(yīng)和脫巰基反應(yīng)，最后得到阿糖腺苷.(U.S.P.3948883)反應(yīng)方程式可表示
上述第一法得到α構(gòu)型與β構(gòu)型兩種產(chǎn)物，反應(yīng)步驟長(zhǎng)，收率低.第二法所用原料來(lái)源困難，成本較高，工藝復(fù)雜.第三法的優(yōu)點(diǎn)是原料易得，而且反應(yīng)產(chǎn)物有立體專一性。但是該方法的實(shí)施例要使用氫化鈉，要求苛刻的無(wú)水條件;所用DMF須預(yù)先處理;縮合產(chǎn)物處理繁復(fù)，耗用大量二氧六環(huán);還原反應(yīng)需特制的鋁汞齊，所以大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)有一定困難.
本發(fā)明的目的，便是改進(jìn)上述第三法反應(yīng)無(wú)水條件苛刻，耗用昂貴的氫化鈉和大量二氧六環(huán)，縮合產(chǎn)物處理繁復(fù)的缺陷，使該方法適宜于工業(yè)化生產(chǎn)，并減少汞鹽的用量，使用本發(fā)明的方法，可以方便地、經(jīng)濟(jì)地大量生產(chǎn)阿糖腺苷，也可以制備其它嘌呤核苷類化合物.
本發(fā)明以糖駢-噁唑烷-2-硫酮(Ⅰ)和鹵代硝基嘧啶(Ⅱ)為原料，經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)，鋁汞齊還原反應(yīng)，制得糖駢-N-(氨基嘧啶基)-噁唑烷-2-硫酮(Ⅳ).本發(fā)明可用反應(yīng)方程式表示如下
這里化合物Ⅰ分子式中的R表示一個(gè)單位的糖，可以是單糖，雙糖或多糖;可以是醛糖或酮糖.R表示單糖的時(shí)候，其碳原子數(shù)最好在2-12的范圍.
噁唑烷-2-硫酮通常稠合在糖C1′、C2′位.
例如，R可以是下列化合物中間的任意一種甘糖醛，羥乙醛，赤蘚糖，核糖，阿拉伯糖，葡萄糖，果糖，山梨糖，甘露糖，半乳糖，二羥丙酮，赤蘚酮糖，木酮糖，核酮糖，乳糖，麥芽糖，麥芽三糖，甘露三糖。
當(dāng)本發(fā)明產(chǎn)物用來(lái)制備阿糖腺苷時(shí)，Ⅰ最好具有下列分子式所表示的結(jié)構(gòu)
這里的R表示氫，乙?；?，苯甲?；?，四氫吡喃基或芐基;R′表示氫，乙?；郊柞；臍溥拎?，芐基或三苯甲基.
化合物Ⅰ可以很方便地制得。例如，可以通過(guò)硫氰酸與各種糖的加成反應(yīng)而制得。
Ⅰ在縮合反應(yīng)前，用汞鹽處理得到Ⅰ的汞衍生物，可以防止糖駢噁唑烷-2-硫酮的S-烴化副反應(yīng)，提高所需的N-烴化反應(yīng)物的得率.所用的汞鹽，可以是HgBr2，HgCl2，Hg(OAC)2或其它類似的汞鹽。用HgBr2可以得到較好的效果.汞鹽的用量，按Ⅰ與汞鹽的當(dāng)量比基本是1∶1計(jì)算.
Ⅰ可以先用金屬醇鹽(例如乙醇、甲醇的鈉鹽或鉀鹽)在無(wú)水條件下，于適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中(例如DMF，DMA或吡啶)制成Ⅰ的鈉鹽或鉀鹽，再加入汞鹽處理得到Ⅰ的汞衍生物.
在Ⅰ的汞衍生物中，汞原子與硫原子相結(jié)合，從而可以防止烴化反應(yīng)發(fā)生在硫原子上，增加N-烴化反應(yīng)物的產(chǎn)量，使縮合反應(yīng)具有選擇性。
Ⅰ也可以用銀鹽處理，或先用金屬醇鹽處理后再加入銀鹽處理，得到Ⅰ的銀行生物，同樣可以防止烴化反應(yīng)發(fā)生在硫原子上，增加N-烴化反應(yīng)物的產(chǎn)量。所用的銀鹽，最好是硝酸銀。由于銀鹽的毒性遠(yuǎn)較汞鹽的毒性小，所以能大大減少對(duì)環(huán)境的有害影響.
Ⅰ的汞衍生物或銀衍生物與鹵代硝基嘧啶Ⅱ進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到N-烴化物Ⅲ。Ⅱ分子式中的X表示NHR′，NR′2，F(xiàn)，Cl，OR′或SR′;y表示H，CH3，F(xiàn)，Cl，NHR′1NR′2，OR′或SR′;Z表示Cl，Br或Ⅰ。上述的R′表示碳原子數(shù)不大于5的烷基或H。
在制備阿糖腺苷時(shí)，Ⅱ最好是4-氨基-5-硝基-6-氯嘧啶。
縮合反應(yīng)可以在含水介質(zhì)中，酸催化條件下進(jìn)行，但容易引起反應(yīng)物的其它基團(tuán)的水解副反應(yīng)。
縮合反應(yīng)也可以在無(wú)水條件下，在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中，例如在DMF、DMA或吡啶介質(zhì)中進(jìn)行，最好在與制備Ⅰ的汞衍生物同樣的介質(zhì)中進(jìn)行。
化合物Ⅱ5-位硝基的存在，增加了6-位鹵原子被取代的反應(yīng)活性?；衔铫竦牧蛟由纤嬖诘墓蜚y基團(tuán)，增加了S-烴化的困難，所以縮合反應(yīng)具有選擇性，幾乎是定量進(jìn)行的。Ⅰ與Ⅱ的用量配比按二者克分子比在1∶0。9～1。1之間計(jì)算.縮合反應(yīng)可以在15～50℃進(jìn)行，反應(yīng)需數(shù)天。例如，在25～30℃攪拌反應(yīng)3天。
縮合反應(yīng)完成后，通過(guò)加入可溶性的碘化物，例如碘化鉀，使生成碘化汞或碘化銀沉淀，然后過(guò)濾除去。再用適當(dāng)?shù)姆椒ò袾-烴化物Ⅲ的硝基還原成氨基，同時(shí)也增加了縮合反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性。常用的還原方法有用10%鈀-炭(WW)催化氫化;以鋁汞齊為試劑來(lái)進(jìn)行還原.所需的鋁汞齊可按常規(guī)方法制備，例如用鋁箔和HgCl2來(lái)制備。(Reagents for Organic Synthesis120，1967)用Ⅰ的銀衍生物進(jìn)行縮合反應(yīng)后，可加入碘化鉀，過(guò)濾除去碘化銀沉淀。把縮合反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)，例如醋酸乙酯中，加入按上法所制成的鋁汞齊進(jìn)行還原反應(yīng)。
當(dāng)用Ⅰ的汞衍生物進(jìn)行縮合反應(yīng)后，本發(fā)明利用了縮合反應(yīng)液中的汞鹽，加入鋁箔，來(lái)制備鋁汞齊，用于下一步的還原反應(yīng)。按照本發(fā)明的方法，在縮合反應(yīng)完成后，減壓蒸去大部分溶劑，然后把N-烴化物Ⅳ轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)，例如轉(zhuǎn)移到醋酸乙酯中;再加入乙醇，鋁箔使形成鋁汞齊，便可以進(jìn)行還原反應(yīng).最好在攪拌下加入鋁箔，溫度控制在10～15℃較好。加完鋁箔后于室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí).
還原反應(yīng)完成后，濾去不溶物，減壓蒸去溶劑，然后加入水，即得糖駢-N-(氨基嘧啶基)-噁唑烷-2-硫酮(Ⅳ)的水溶液，可不加分離或精制，直接用來(lái)制備嘌呤核苷類化合物.也可以不加入水，把反應(yīng)濾液通過(guò)柱層析分離，而得到還原產(chǎn)物Ⅳ.紫外最大吸收峰為λH2Om a x]]>(PH1)240nm310nmλH2Om a x]]>(PH8)245nm，297nm。
按本發(fā)明的方法，從9-β-D呋喃型阿拉伯糖駢〔1′，2′4，5〕噁唑烷-2-硫酮為原料，經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)，還原反應(yīng)后得到還原產(chǎn)物，再按U.S.P.3948883所述方法，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)，脫巰基反應(yīng)，即得到阿糖腺苷。精制后熔點(diǎn)258℃(分解)。收率32%。
本發(fā)明與USP3948883的實(shí)施例相比，不須耗用昂貴的氫化鈉，減少了汞鹽的用量;縮合反應(yīng)后可以不加入碘化物除去其中的汞，不必把反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到大量二氧六環(huán)中去，節(jié)省了大量溶劑，避免了繁復(fù)的后處理。
按本發(fā)明的方法制備糖駢-N-(氨基嘧啶基)-噁唑烷-2-硫酮，操作方便，原料易得，成本較低，適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn).反應(yīng)廢水中含汞量低于國(guó)家規(guī)定的排放標(biāo)準(zhǔn)。
按本發(fā)明的方法制得的糖駢-N-(氨基嘧啶基)-噁唑烷-2-硫酮，可用來(lái)方便、經(jīng)濟(jì)地生產(chǎn)嘌呤核苷類化合物，特別適宜用來(lái)生產(chǎn)阿糖腺苷及其衍生物。
實(shí)例一9-β-D-呋喃型阿拉伯糖駢〔1′，2′4，5〕-N-(硝基嘧啶基)-噁唑烷-2-硫酮的制備500毫升三頸瓶中，加入27%(W/W)的甲醇鈉15克，減壓蒸去甲醇，加入DMF30毫升，冰浴冷卻，攪拌下滴加9-β-D-呋喃型阿拉伯糖駢〔1′，2′4，5〕噁唑烷-2-硫酮14克與DMF100毫升配成的溶液。(按Nucleic Acid Chemistry2491，1978的方法制得)加完后攪拌半小時(shí)。依次滴加HgBr226。4克與DMF100毫升配成的溶液，4-氨基-5-硝基-6-氯嘧啶12。8克和DMF100毫升配成的溶液。25～30℃攪拌反應(yīng)3天。濾取反應(yīng)液，50℃以下減壓濃縮至糖漿狀，加入醋酸乙酯400毫升，即為含標(biāo)題物的溶液。
實(shí)例二9-β-D-呋喃型阿拉伯糖駢〔1′，2′4，5〕-N-((氨基嘧啶基)-噁唑烷-2-硫酮的制備1升三頸瓶?jī)?nèi)加實(shí)例一所得醋酸乙酯反應(yīng)液400毫升，無(wú)水乙醇400毫升，攪拌下于10～15℃加入鋁箔14克。加完后于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí).濾去不溶物，減壓蒸去溶劑，加蒸餾水300毫升，即為含標(biāo)題物的水溶液，可不加分離或精制，直接用來(lái)制備嘌呤核苷類化合物。(參實(shí)例三)以上還原反應(yīng)液濾去不溶物后，可通過(guò)柱層析分離，而得到標(biāo)題物.紫外最大吸收峰為λH2Om a x]]>(PH1)240nm，310nm;λH2Om a x]]>(PH8)245nm，297nm.
實(shí)例三阿糖腺苷的制備500毫升三頸瓶中，加入實(shí)例二所得還原反應(yīng)物的水溶液300毫升，于氮?dú)饬髦校?0～85℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)。然后用氨水調(diào)節(jié)到PH為7.5，升溫到90～95℃，加雷尼鎳40克，保溫反應(yīng)2.5小時(shí)，濾取反應(yīng)液，冷卻后可濾得阿糖腺苷粗品。用60倍量水精制，可得阿糖腺苷精制品6。2克，總收率32%，熔點(diǎn)258℃(分解).紫外最大吸收峰為λH2Om a x]]>(PH6.8)260nm，[α]D＝+11.17(0。25%水溶液)。其余元素分析，紅外光譜，核磁共振吸收光譜均符合文獻(xiàn)報(bào)道值。
實(shí)例四按照實(shí)例一的方法，甲醇鈉改用乙醇鈉，或者把HgBr2改用HgCl2，可得到與實(shí)例一同樣的產(chǎn)物。
實(shí)例五9-β-D-呋喃型阿拉伯糖駢〔1′，2′4，5〕-N-(硝基嘧啶基)-噁唑烷-2-硫酮的制備按實(shí)例一的方法，但HgBr2的DMF溶液改用AgNO312.6克與DMF100毫升配成的溶液代替.攪拌反應(yīng)3天后，濾取反應(yīng)液，50℃以下減壓濃縮至糖漿狀，加入醋酸乙酯400毫升，30%KI水溶液200毫升.劇烈振搖，分出有機(jī)層，水洗至中性，即為含標(biāo)題物的溶液。
實(shí)例六9-β-D-呋喃型阿拉伯糖駢〔1′，2′4，5〕-N-(氨基嘧啶基)-噁唑烷-2-硫酮的制備1升三頸瓶?jī)?nèi)加實(shí)例五所得醋酸乙酯反應(yīng)液400毫升，攪拌下于10～15℃加入鋁汞齊的甲醇溶液400毫升(用鋁箔14克按Reagents for Organic Synthesis 120，1967所述方法制成).室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí).濾去不溶物，減壓蒸去溶劑，加蒸餾水300毫升，即為含標(biāo)題物的水溶液。
所得反應(yīng)液按實(shí)例三的方法，可制得合格的阿糖腺苷。
權(quán)利要求
1.與嘌呤核苷類藥物的制造密切相關(guān)的糖駢-N-(氨基嘧啶基)-噁唑烷-2-硫酮類化合物的合成方法，包括以糖駢-噁唑烷-2-硫酮(Ⅰ)和鹵代硝基嘧啶(Ⅱ)經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)，鋁汞齊還原反應(yīng)，得到糖駢-N-(氨基嘧啶基)-噁唑烷-2-硫酮；
這里化合物Ⅰ分子式中的R表示一個(gè)單位的糖，可以是單糖，雙糖或多糖。噁唑烷-2-硫酮通常稠合在糖的C1′、C2′位。化合物Ⅱ分子式中的X表示NHR′，NR′2，F(xiàn)，Cl，OR′或SR′；y表示H，CH3，F(xiàn)，Cl，NHR′，NR′2，OR′或SR′；Z表示Cl，Br或Ⅰ。上述的R′表示碳原子數(shù)不大于5的烷基或H。本發(fā)明的特征是Ⅰ同金屬醇鹽(乙醇、甲醇的鈉鹽或鉀鹽)、汞鹽制成Ⅰ的汞衍生物，再與Ⅱ進(jìn)行縮合和還原反應(yīng)而制得糖駢-N-(氨基嘧啶基)-噁唑烷-2-硫酮類化合物。
2.如權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于汞鹽可以是HgBr2，HgCl2，Hg(OAC)2中間的任意一種。
3.如權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于Ⅰ與Ⅱ的克分子 在10.9～1.1之間。
4.如權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于Ⅰ分子式中R表示的糖，是阿拉伯糖。
5.如權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于Ⅰ分子式中的R表示的糖，還可以是下列化合物中間的任意一種甘糖醛，羥乙醛，赤蘚糖，核糖，葡萄糖，果糖，山梨糖，甘露糖，半乳糖，二羥丙酮，赤蘚酮糖，木酮糖，核酮糖，乳糖，麥芽糖，麥芽三糖，甘露三糖.
6.如權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于Ⅱ分子式中的X表示NH2，y表示H，Z表示Cl.
7.如權(quán)利要求
1、2、3、4、5、6所述的方法中任意一項(xiàng)方法，其特征在于還原反應(yīng)所需鋁汞齊由鋁箔和縮合反應(yīng)液中的汞鹽制成，反應(yīng)溫度控制在10～50℃最好是30～40℃.
8.如權(quán)利要求
1、3、4、5、6所述的方法中任意一項(xiàng)方法，其特征在于汞鹽用銀鹽代替，制得Ⅰ的銀衍生物后，再與Ⅱ進(jìn)行縮合和還原反應(yīng)而制得糖駢-N-(氨基嘧啶基)-噁唑烷-2-硫酮類化合物;所用的銀鹽最好是硝酸銀.
專利摘要
本發(fā)明屬于與嘌呤核苷類抗病毒化合物的制造 密切相關(guān)的糖駢-N-(氨基嘧啶基)-唑烷-2-硫酮 類化合物的合成方法。本方法采用糖駢-唑烷-2- 硫酮(I)與鹵代硝基嘧啶(II)為原料，經(jīng)金屬醇鹽、汞 鹽或銀鹽處理后進(jìn)行縮合反應(yīng)，鋁汞齊還原反應(yīng)。本 方法操作方便，原料易得，成本較低，適合工業(yè)化生 產(chǎn)，可用于制備嘌呤核苷類藥物，例如阿糖腺苷。
文檔編號(hào)C07H19/00GK86102542SQ86102542
公開日1988年5月4日 申請(qǐng)日期1986年10月20日
發(fā)明者黃愷 申請(qǐng)人:上海第十二制藥廠導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan