專利名稱:制備7-氨基-3-丙烯基頭孢素酸及其酯類的方法
本申請(qǐng)為我們1983年12月28日提出的序號(hào)為564，604的專利申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，該申請(qǐng)現(xiàn)為美國(guó)專利，專利號(hào)4，520，022，1985年5月28日授與。1983年12月28日的專利申請(qǐng)是1983年1月28日提出，現(xiàn)已放棄的序號(hào)為461，833的專利申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，序號(hào)為564，604的專利申請(qǐng)完全披露于此作為參考。
聯(lián)合王國(guó)書1，342，241號(hào)，公布于1974年1月3日(對(duì)應(yīng)的美國(guó)專利號(hào)為3，769，277及3，994，884分別于1973年10月30日，及1976年11月30日授與)披露了化合物Ⅵ，但無7β-氨基-3-[(Z)-1-丙烯(-1)基]-3-頭孢烯-4-羧酸作為制備中的中間體的描述。
美國(guó)專利4，409，214號(hào)(1983年10月11日授與)披露了化合物Ⅶ可由7-亞芐基氨基3-三苯基甲基3-頭孢烯-(4)-羧酸二苯基甲酯進(jìn)行Witting反應(yīng)而制備，這在制備方法38及39中提到，但是既沒有7β-氨基-3-[(Z)-1-丙烯(-1)基]-3-頭孢烯-4-羧酸的描述也無其他3-[1-丙烯(-1)基]頭孢菌素化合物的描述。
美國(guó)專利4，110，534號(hào)(1978年4月29日授與)特別提到用Witting反應(yīng)制備如Ⅵ及Ⅶ這些化合物，見8，9，及49欄(實(shí)例21)。
H.O.House等(見有機(jī)化學(xué)雜志Jour.org.Chem)29，3327-3333(1964))研究了溶劑及添加劑(包括鋰鹽)對(duì)醛的Witting反應(yīng)中生成的順式烯烴與反式烯烴的比例的影響。
本發(fā)明涉及具有通式Ⅰ的頭孢菌素中間體，由此產(chǎn)生的合成上有用的酸加成鹽及金屬鹽，以及它們的制備方法。
在通式Ⅰ的化合物中，3-丙烯基的構(gòu)型是Z型或順式，R是氫或通常的羧基保護(hù)基。所謂通常的羧基保護(hù)基是指通常在頭孢菌素合成中用作保護(hù)氨基或羧基的那種保護(hù)基。適宜的羧基保護(hù)基包括芳烷基如芐基，對(duì)一甲氧芐基，鄰-硝基芐基，對(duì)-硝基芐基及二苯甲基(Ph2CH-);烷基如叔-丁基;鹵代烷基如2，2，2-三氯乙基，鏈烯基如烯丙基2-氯烯丙基，烷氧甲基如甲氧基甲基，2-(三甲硅烷基)乙基，三甲硅烷基，叔-丁基二甲硅烷基，叔-丁基二苯基硅烷基，及在文獻(xiàn)中所描述的其他羧基保護(hù)基，例如，在英國(guó)書1，399，086中所述。我們認(rèn)為最好采用酸處理時(shí)容易除去的羧基保護(hù)基，尤其是二苯甲基或叔-丁基，R為H時(shí)的上述物質(zhì)的酸加成鹽及金屬鹽，也是本發(fā)明的一部分。
3-丙烯基Z型或順式構(gòu)型是本類化合物的關(guān)鍵問題。這一特征決定了頭孢菌素最終產(chǎn)物具有有利的革蘭陰性抗菌性能，該頭孢菌素最終產(chǎn)物是原申請(qǐng)(序號(hào)564，604)的主題。
合成上有用的酸加成鹽包括通式Ⅰ與無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸和與有機(jī)酸如對(duì)一甲苯磺酸以及其他在頭孢菌素工藝中所熟悉和采用的酸生成的鹽。
通式Ⅰ中R為氫的那些物質(zhì)也形成金屬鹽，合成上適用的金屬鹽包括鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，鋁鹽及鋅鹽。
本發(fā)明最好的化合物是1、7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯2、7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯鹽酸鹽3、7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯硫酸鹽4、7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽5、7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鉀鹽
6、7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1-)基〕-3-頭孢烯-4-羧酸本發(fā)明的另一方面涉及通式Ⅰ化合物的制備方法，最優(yōu)操作示于反應(yīng)流程1及2。
在反應(yīng)流程1中，二苯基甲基被作為羧基的最優(yōu)保護(hù)基，但本領(lǐng)域中已知的其他羧基保護(hù)基也可應(yīng)用。
在化合物Ⅲ與乙醛進(jìn)行的Witting反應(yīng)中，我們發(fā)現(xiàn)加入適當(dāng)?shù)柠u化鋰如氯化鋰，溴化鋰或碘化鋰可提高收率及反應(yīng)產(chǎn)物Ⅱa中Z/E異構(gòu)體的比例，進(jìn)行此反應(yīng)宜加入5～15化學(xué)當(dāng)量的溴化鋰，最好是10化學(xué)當(dāng)量的溴化鋰。
二氯甲烷是最好的反應(yīng)介質(zhì)，它最好含較小比例的諸如二甲基甲酰胺或異丙醇之類的助溶劑，即每份二氯甲烷約加1/10到1/3份助溶劑(按體積計(jì))。反應(yīng)溫度范圍以-10℃到+25℃為宜，最好是0℃到25℃。將Witting反應(yīng)產(chǎn)物Ⅱa萃取到合適的溶劑如乙酸乙酯中，萃取液用吉臘往(Girard)試劑T處理即得本發(fā)明的7-氨基頭孢烯-3化合物Ⅰa。參看本文中的操作3。接著用三氟乙酸(TFA)處理Ⅰa得7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-頭孢烯-4-羧酸(Ⅰb，操作7)，Z/E比例等于9/1。用通常的酰氯法或活化酯法用對(duì)-羥苯基甘氨酸使Ⅰb?；吹迷暾?qǐng)中(序號(hào)為564，604)的口服有效頭孢菌素Ⅴ。
另一條路線是用N-BOC(叔-丁氧基羰基)保護(hù)的對(duì)羥苯基甘氨酸在DCC(三環(huán)己基碳化二亞胺)存在下使7β-氨基-3-丙烯(-1)基頭孢菌素酯Ⅰa?；?，隨后用TFA(三氟乙酸)除去保護(hù)基亦得頭孢菌素Ⅴ。
在實(shí)驗(yàn)操作中出現(xiàn)的符號(hào)及意義如下Ph＝苯基BOC＝-COO(CH3)3DCC＝二環(huán)己基碳化二亞胺TFA＝三氟乙酸ETTOAC＝乙酸乙酯DMF＝二甲基甲酰胺操作17-亞芐基氨基-3-三苯基磷鎓甲基-3-頭孢烯-(4)-羧酸二苯基甲酯氯化物在室溫下于7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯鹽酸鹽(200克，0.44摩爾)的CH2Cl2(940毫升)懸浮液中加入1N NaOH(440毫升)。混合物振搖10分鐘，分出有機(jī)層。在有機(jī)層中加入MgSO4(75克)及苯甲醛(51克，0.48摩爾)，將混合物在室溫下放置3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，用CH2Cl2(200毫升)洗不溶物，在濾液及洗液的合并液中加入三苯基膦(126克，0.48摩爾)?；旌衔镌跍p壓下濃縮至400毫升左右，并放置4天。所產(chǎn)生的粘性油用乙酸乙酯(1升)稀釋并進(jìn)行研磨以析出本標(biāo)題的化合物，產(chǎn)物為淺黃色結(jié)晶形粉末，過濾收集，真空干燥，得322克(96%)，熔點(diǎn)185°-190℃(分解)。
IRνKBrmaxcm-11780，1720，1630。
UV
nm(ε)260(24100)
操作27-亞芐基氨基-3-〔(三苯基亞正膦基)甲基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(Ⅲ)將7-亞芐基氨基-3-三苯基磷基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯氯化物(322克，0.42摩爾)及5N Na2CO3(252毫升)在CH2Cl2(1.6升)中的混合物在室溫下劇烈攪拌15分鐘。分出有機(jī)物，用MgSO4干燥，濃縮到約500毫升體積。濃縮物用丙酮(1升)稀釋，攪拌，得到淺黃色晶體粉末，過濾收集得237克(78%)的Ⅲ，熔點(diǎn)195～198℃(分解)。
IRνKBrmaxcm-11770，1620。
UV
nm(ε)254(23000)，389(22000)。
NMR
ppm2.56&3.16(2H，ABq)，5.00(1H，d，J＝4 Hz)，5.23(1H，d，J＝4 Hz)，5.47(1H，d，J＝22 Hz)，6.95(1H，s)，7.2～7.8(30H，m)，8.55(1H，s)。
操作87-氨基-3-〔(Z)-丙烯(-1)基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯鹽酸鹽(Ⅰa鹽酸鹽)。
LiBr(19克，216毫摩爾)溶于無水二甲基甲酰胺(100毫升)及CH2Cl2(300毫升)的混合溶劑中，于該冷溶液中在-5℃下加入乙醛及7-亞芐基氨基-3-〔(三苯基亞正膦基)甲基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(Ⅳ)(15克，20毫摩爾)。使該混合物在-5°～-10℃下放置20小時(shí)，然后在室溫下放置5小時(shí)。所得淺棕色溶液在真空中濃縮至約100毫升體積，然后加入乙酸乙酯(400毫升)和水(400毫升)組成的雙層溶劑中。分出上層溶液，用異丙醚(400毫升)稀釋。于混合物中加入硅膠(Wako gel C-100，40克)?；旌衔镎駬u5分鐘，通過硅藻土助濾劑墊過濾。用乙酸乙酯-異丙醚(1/1，200毫升)的混合溶劑洗不溶物，合并濾液及洗液，濃縮至約400毫升體積。將0.5M的吉拉德(Girard)試劑T在甲醇(60毫升)和乙酸(6毫升)中的溶液加入上述濃縮液中，混合物在室溫下攪拌15分鐘。將混合物蒸發(fā)至約200毫升體積，依次用水(200毫升)、飽和NaHCO3水溶液(3×20毫升)及鹽水(20毫升)洗，用MgSO4干燥，用活性碳處理，濃縮至約50毫升，于濃縮液中在室溫下加入1N鹽酸甲醇溶液(40毫升)，讓其放置15分鐘。將混合物蒸發(fā)至約30毫升，加乙醚(300毫升)稀釋。將沉淀過濾收集，用P2O5干燥，得淺黃色粉末7.9克。將該粉末(7.3克)在甲醇(80毫升)及乙酸乙酯(80毫升)混合溶劑中的溶液用活性碳處理，濃縮至約100毫升，放入標(biāo)題化合物的鹽酸鹽的晶體作為晶種，用乙醚(80毫升)慢慢稀釋，攪拌一小時(shí)。析出的無色結(jié)晶過濾收集，在真空中用P2O5干燥，以得到6.3克(71%)的標(biāo)題化合物，這一產(chǎn)物是3位上丙烯基部分造成的Z型及E型兩種異構(gòu)體的混合物(高壓液相色譜檢測(cè)Z/E＝9/1)，(Lichrosorb RP-18，80%甲醇-pH7.2的磷酸鹽緩沖液，254nm，1毫升/分)。
URλEtOHmaxnm(E1%1cm)287(173)。
IRνKBrmaxcm-12850，1785，1725。
NMR
ppm1.47(27/10H，d-d，J＝7，2Hz，＝CHCH3，cis)，1.74(3/10H，d，J＝7Hz，＝CHCH3，trans)，3.47&3.8(每個(gè)1H，d，J＝16Hz)，5.13(1H，d，J＝4.5Hz，6-H)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz，7-H)，5.62(1H，d-q，J＝10&7Hz，3-CH＝CH)，6.24(1H，d-d J＝10&2Hz，3-CH)，6.81(1H，s，CHPH2)，7.35(10H，m，ph-H)。
操作47-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(Ⅰa)于攪拌著的7-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯鹽酸鹽(5克，11.3毫摩爾)在水(20毫升)及乙酸乙酯(40毫升)形成的懸浮液中加入NaHCO3直至混合物的pH值達(dá)到8。用飽和食鹽水(5毫升)洗有機(jī)層，用MgSO4干燥，濃縮至約20毫升體積。所得溶液用異丙醚(10毫升)稀釋，加入Ⅰa晶種。在攪拌下再慢慢加入異丙醚(30毫升)。15分鐘后，析出的無色結(jié)晶過濾收集，用異丙醚(10毫升)洗，在真空中用P2O5干燥，得4.3克(94%)的標(biāo)題化合物，(高壓液相色譜檢測(cè)Z/E＝9/1)，(Lichrosorb RP-18，80%甲醇-pH7.2磷酸鹽緩沖液，254nm，1毫升/分)。
IRνKBrmaxcm-13450，1765，1730。
UVλEtOHmaxnm(E1%1cm)289(185)。
NMR
ppm1.43(3H，d-d，J＝2&7Hz，CH＝CHCH3)，1.66(2H，br，s，消失(D2O)，NH2)，3.23&3.55(each 1H，d，J＝17Hz，2-H)，4.73(1H，d，J＝4.5Hz，6-H)，4.96(1H，d，J＝4.5Hz，7-H)，5.46(1H，d-q，J＝10&7Hz，3-CH＝CH)，6.06(1H，br，d，J＝10Hz，3-CH)，6.94(1H，s，CHPh2)，7.3(10H，m，Ph-H)。
操作57-〔(D)-α-(叔-丁氧基羰基氨基)-α-(4-羥苯基)乙酰胺基〕-3-((Z)-1-丙烯(-1)基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(Ⅳ)7-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(Ⅰa)(4.2克，10.4毫摩爾)，(D)-α-(叔丁氧基羰基氨基)-α-(4-羥基苯基)乙酸(3.3克，12.5毫摩爾)及DCC(2.6克，12.5毫摩爾分子)在乙酸乙酯(104毫升)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將混合物過濾，不溶物用乙酸乙酯(20毫升)洗。濾液及洗液合并，依次用飽和NaHCO3水溶液(3×5毫升)，鹽水(5毫升)，10%鹽酸(5毫升)及鹽水洗，用MgSO4干燥，用活性碳處理并過濾。濾液濃縮至約10毫升，用正庚烷(20毫升)稀釋。將沉淀過濾收集，在真空中用P2O5干燥，得7.8克(90%純度，按重量計(jì))的無色粉末，(Z/E＝9/1，根據(jù)高壓液相色譜檢測(cè))，(LichrosorbRP-18，80%甲醇-pH7.2磷酸鹽緩沖液，254nm，1毫升/分)IRνKBrmaxCm-13400，1790，1720，1690UVλEtOHmaxnm(E1%1cm)278(113)，289(115)，295(95)NMR
ppm1.3-1.45(12H，m，BOC-H&＝CH3-CH3)，3.08&3.33(每個(gè)1H，d，J＝18Hz，2-H)，4.92(1H，d，J＝4.5Hz，6-H)，5.06(1H，d，J＝6Hz、S(D2O)，CHN)，5.5(1H，d-q，J＝10&7Hz，3-CH＝CH)，5.68(1H，d-d，J＝4.5&8Hz.d，J＝4.5Hz(D2O)，7-H)，6.01(1H，d，J＝10Hz，3-CH)，6.65&7.08(每個(gè)2H，d，J＝8Hz，HO
)6.71(1H，d，J＝8Hz，消失(D2O)，7-NH2)，6.88(1H，s，CHPh2)，7.3(10H，m，Ph-H)。
操作6BMY-28100;7-〔(D)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰胺基〕-3-(丙烯(-1)基)-3-頭孢烯-4-羧酸(Ⅴ)將操作5制備的7-〔(D)-α-(叔-丁氧基羰基氨基)-α-(4-羥基苯基)乙酰胺基〕-3-((Z)-1-丙烯(-1-)基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(Ⅳ)(純度90%，7.7克，10.6毫摩爾)，與茴香醚(7.7毫升)及三氟乙酸(77毫升)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物在真空中濃縮。將甲苯(50毫升)加入濃縮液中，混合物在真空中蒸發(fā)。將乙醚(200毫升)加入殘留油。析出的固體過濾收集，用乙醚(20毫升)洗，在真空中用KOH干燥，以獲得BMY-28100的三氟乙酸鹽5.3克。將該鹽(5.3克)溶于水(100毫升)中，用活性碳處理，放在裝填了Diaion HP-20(0.6升)的柱上，用H2O(4升)洗，再用40%的含水甲醇洗脫，收集含所需產(chǎn)物的甲醇洗脫液(1.7升)，并蒸發(fā)至約20毫升體積。濃縮液用丙酮(100毫升)慢慢稀釋。將析出的無色結(jié)晶形粉末過濾收集，用丙酮(20毫升)洗，并在真空中用P2O5干燥，得4克的BMY-28100(Z/E＝9/1，兩性離子)(Lichrosorb RP-18，20%甲醇-pH7.2磷酸鹽緩沖液，254nm，1毫升/分)。
操作77-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕頭孢烯-3-烯-4-羧酸，Ⅰb在攪拌著的冷卻到0℃的260毫升茴香醚與1.38升三氟乙酸的溶液中，加入149.7克(0.338摩爾)的7-氨基-3-〔〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯鹽酸鹽(0.388摩爾)(操作3或11)。然后將得到的漿狀物在室溫下攪拌一小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)汽化器在真空下除去大部分多余的三氟乙酸。傾去殘留的上清液，殘留的漿狀物用1.5升的無水乙醚研磨一小時(shí)。將結(jié)晶產(chǎn)物過濾，用P2O5干燥，得87.24克Ⅰb的三氟乙酸鹽。該87.24克的三氟乙酸鹽懸浮于900毫升水中并攪拌(pH約為2.5)?；旌衔锢鋮s至+5℃，然后用12N HCl調(diào)節(jié)pH值至0.6。黃色溶液用活性碳處理，漿狀物在硅薄土助濾劑墊上過濾。所得溶液冷卻至+5℃，用20%氫氧化鈉將pH調(diào)至2.0。溶液在冰箱中放置一小時(shí)使之結(jié)晶。收集結(jié)晶，用800毫升水，800毫升丙酮洗，并在室溫下真空干燥，得69.4克(85.5%)，含9.7%的反式異構(gòu)體(高壓液相色譜檢測(cè)，柱子型號(hào)RP-18 MERCK;H2(NH4)PO40.1摩爾95毫升+CH3CN5毫升，在290nm檢測(cè))。
操作87-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基)-3-頭孢烯-4-羧酸，Ⅰb將操作2所得正膦基化合物Ⅲ(50.0克，68.7毫摩爾)在CH2Cl2(500毫升)中的溶液與溴化鋰(29.8克，343毫摩爾)在含少量CH2Cl2(10毫升)的無水DMF(170毫升)中的溶液混合，然后與無水乙醛(39毫升，687毫摩爾，按N.L.Drake及G.B.COOke，Org，Syn，Col.Vol.Ⅱ，P407的操作由三聚乙醛及甲苯磺酸蒸餾制得)混合。混合物在一密閉的容器中在20℃下放置2天。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留液用乙酸乙酯(800毫升)稀釋，用水(3×300毫升)及飽和NaCl溶液(300毫升)洗，并進(jìn)行蒸發(fā)以得到保護(hù)了的3-丙烯基衍生物Ⅱa，為泡沫狀固體(34克)，該產(chǎn)物毋需進(jìn)一步純制即可用于下一步反應(yīng)。
上面得到的Ⅱa原料用98%甲酸(35毫升)及濃鹽酸(17毫升，206毫摩爾)在室溫下處理一小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水(350毫升)以分出油層，油層用乙酸乙酯(3×100毫升)洗去。水層的pH在攪拌下用4N NaOH(約65毫升)調(diào)節(jié)至3左右，以產(chǎn)生結(jié)晶固體，此固體過濾收集，用水(50毫升)洗，即得標(biāo)題化合物(Ⅰb，9.7克，59%)，高壓液相色譜檢測(cè)〔Liehro-sorb RP-18，4×300mm，MeOH∶磷酸鹽緩沖液(pH7)＝15∶85〕表明該產(chǎn)物為3-丙烯基雙鍵造成的Z型與E型兩種異構(gòu)體的混合物，其Z與E的比例為83∶17。熔點(diǎn)200℃(分解)。
IRνmax(KBr)incm-13420，1805，1620.
UVλmax(pH 7 phosphate buffer)in nm(ε)283(8900).
PMRδ(D2O+NaHCO3)in ppm 1.69 and 1.88(3H，each d，J＝6.0 Hz，Z and E of -CH＝CH-CH3)，3.38 and 3.72(2H，Abq，J＝17 Hz，H-2)，5.18(1H，d，J6，7＝5.0 Hz，H-6)，5.51(1H，dH-7)，ca.5.8(1H，m，-CH＝CH-CH3)and 6.06(1H，d，J＝11Hz，-CH＝CH-CH3).
計(jì)算C10H12N2O3SC，49.99;H，5.03;N，11.66;
S，13.34%.
實(shí)測(cè)C，50.20;H，4.94;N，10.93;
S，12.82%.
操作97-〔(D)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰胺基〕-3-(Z)-1-丙烯(-1-)基)-3-頭孢烯-4-羧酸，Ⅴ將二甲苯胺(1.7毫升，13.1毫摩爾)，氯代三甲基硅烷(2.1毫升，16.4毫摩爾)及三乙胺(TEA 2.3毫升，16.4毫摩爾)在冰冷條件下，依次加入按操作8所制得的Ⅰb在CH2Cl2(16毫升)的懸浮液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘。于混合物中在攪拌情況下分批加入D-對(duì)-羥基苯基甘氨酰氯鹽酸鹽(1.46克，6.56毫摩爾)，反應(yīng)由高壓液相色譜(Lichro-sorb RP-18，4×300mm，MeOH∶磷酸鹽緩沖液(pH7)＝25∶75〕監(jiān)控。將另一份一定量的甘氨酰氯分三次加入上述混合物中，每隔15分鐘加一次，每次加291毫克，使酰化完全。在加入含無水DMF(0.1毫升)的無水甲醇(2.0毫升)后，所得透明溶液用三乙胺(3.2毫升)中和到pH6，然后用CH2Cl2(30毫升)稀釋以析出沉淀，將沉淀過濾收集，用CH2Cl2(10毫升)洗，得標(biāo)題化合物的二甲基甲酰胺溶劑化物，(2.39克，收率94%，約50%純度，Z/E＝47∶12，高壓液相色譜檢測(cè))。
操作107-苯基乙酰胺基-3-((Z)-丙烯(-1-)基)頭孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯，Ⅳ。
將攪拌著的18升CCl4，1.8升甲醇及12克對(duì)-苯甲酰苯甲酸的溶液冷卻至8℃，加入970毫升乙醛。所得溶液的溫度上升到+14℃。5分鐘后，加入588克(0.7749摩爾)7-苯基乙酰胺-3-〔(三苯基亞正膦基)甲基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。移去冷卻浴，將混合物在35℃下，在避光和在N2氣氛下，劇烈攪拌4小時(shí)，直至正膦化合物完全溶解為止。
得到的溶液在真空中濃縮，殘留物溶在2升乙醇中，再在真空中濃縮至殘留物呈半結(jié)晶狀，然后與3升乙醇調(diào)成漿狀。
混合物在+5℃下攪拌2小時(shí)，讓其放置過夜，結(jié)晶收集兩次，用乙醇洗，并在室溫下進(jìn)行真空干燥。產(chǎn)品為191克(47%)，熔點(diǎn)124-128℃，含7.5%的反式異構(gòu)體(由高壓液相色譜檢測(cè)，柱子型號(hào)Lichrosorb Si 60 5μm Merck，用85%甲苯、15%乙酸乙酯洗脫)。
操作117-氨基-3-((Z)-丙烯(-1-)基)頭孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯鹽酸鹽，Ⅰa將159.7克(0.767摩爾)的PCl5溶于2.8升的CH2Cl2中，在攪拌的情況下，在20分鐘內(nèi)，加入56.7毫升(0.700摩爾)的吡啶在280毫升CH2Cl2中的溶液。在N2氣氛下，將漿狀物冷卻至+2℃，加入操作10制得的256克(0.488摩爾)Ⅸ。將混合物攪拌40分鐘，所產(chǎn)生的漿狀物在-20℃下迅速傾入劇烈攪拌著的1.4升CH2Cl2與204毫升(2.33毫摩爾)的1.3-丁二醇溶液中，使溫度不超過-5℃。移去冷卻浴，45℃分鐘后，溫度上升至10℃，保持該溫度達(dá)35分鐘，加水(1升)，繼續(xù)攪拌5分鐘，之后讓其分層，有機(jī)層用600毫升2N鹽酸，然后用400毫升飽和食鹽水洗，合并的水層再用2×600毫升CH2Cl2反洗，洗液并入原CH2Cl2提取液。
溶液用無水MgSO4干燥，將漿狀MgSO4過濾，用2×500毫升CH2Cl2洗，合并的濾液用旋轉(zhuǎn)汽化器真空濃縮至2.4升體積，并用2.5升乙酸乙酯稀釋。溶液再次濃縮至約1.3升體積。將所產(chǎn)生的結(jié)晶-漿狀物過濾，用3×300毫升乙酸乙酯洗，用P2O5進(jìn)行空氣干燥及真空干燥后，得標(biāo)題化合物149.8克，為褐色結(jié)晶，收率69.3%。
權(quán)利要求
1.制備具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物
(其中3-丙烯基具有Z構(gòu)形，R為氫或通常的羧基保護(hù)基)、其酸加成鹽以及R為氫時(shí)的上述物質(zhì)的金屬鹽的方法，該方法包括使具有下列結(jié)構(gòu)式的中間體
(其中R的含義與上面所指明的含義相同，ph為苯基)與乙醛在惰性有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)，該介質(zhì)含括二氯甲烷，N，N′-二甲基甲酰胺，異丙醇或它們的混合物，反應(yīng)溫度在0℃到25℃之間，以產(chǎn)生用下式表示的化合物
然后脫去亞芐基或同時(shí)脫去亞芐基與羧酸保護(hù)基，如果需要，再分離3-(Z)及3-(E)異構(gòu)體，以產(chǎn)生用下式表示的化合物
其中R的含義與上述相同。
2.權(quán)利要求
1所述方法，其中R系選自氫，甲氧基甲基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲對(duì)烷基)乙基，叔丁基，芐基，二苯基甲基，鄰-硝基芐基，對(duì)-硝基芐基，三甲硅芐基，叔丁基二甲硅烷基，叔丁基二苯硅烷基，烯丙基，2-氯烯丙基的基團(tuán)。
3.權(quán)利要求
2所述的方法，其中酸加成鹽系選自鹽酸鹽，硫酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽，磷酸鹽。
4.權(quán)利要求
1所述的方法，其中金屬鹽為鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽或鋁鹽。
5.權(quán)利要求
2所述的方法，其中化合物為7β-氨基-3[(Z)-1-丙烯(-1)基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，及其鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求
2所述的方法，其中的化合物為7β-氨基-3[(Z)-1-丙烯(-1-)基-3-頭孢烯-4-羧酸及其鹽酸鹽。
7.權(quán)利要求
4所述的方法，其中的化合物為7β-氨基-3[(Z)-1-丙烯(-1-)基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽。
8.權(quán)利要求
1所述的方法，其中與乙醛的反應(yīng)是在囟化鋰存在下進(jìn)行的。
9.權(quán)利要求
8所述的方法，其中囟化鋰是氯化鋰，溴化鋰或碘化鋰。
10.權(quán)利要求
8所述的方法，其中囟化鋰是溴化鋰。
專利摘要
本發(fā)明提供了新型頭孢菌素中間體，7β-氨基-3-[(Z)-1-丙烯(-1-)基]-3-頭孢烯-4-羧酸及其酯類，具有以上通式。其中3-丙烯基的構(gòu)型是Z型有時(shí)又稱順式(Cis)，R為氫或通常的羧基保護(hù)基，及其酸加成鹽及R為氫時(shí)的上述物質(zhì)的金屬鹽。這些化合物可用作制備口服有效的頭孢菌素的中間體。
文檔編號(hào)C07CGK86102630SQ86102630
公開日1987年2月4日 申請(qǐng)日期1986年4月21日
發(fā)明者星英秋, 奧村潤(rùn), 內(nèi)藤隆之, 阿部芳男, 油木慎平 申請(qǐng)人:布里斯托爾-米爾斯公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan