專利名稱:咪唑啉基化合物的制備方法
本發(fā)明是有關(guān)一種制備某些咪唑啉基化合物的方法，該類化合物因其對于各種植物的作用而具有重要性。
歐洲專利申請41623及41624中分別披露了分子式如(Ⅰ)的2-(4，4-二烷基-5-氧代-2-咪唑啉-2-基)-3-吡啶(和3-喹啉)羧酸類的除草活性與植物生長調(diào)節(jié)活性，
式中R1是含1～4個碳原子的烷基;R2是含1～4個碳原子的烷基或含3～6個碳原子的環(huán)烷基;X是氫或含1～4個碳原子的烷基;Y是氫、囟素、含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基、含1～4個碳原子的烷硫基、三鹵甲基、二氟甲氧基、二(含1～4個碳原子的烷基)氨基或苯基或苯氧基(苯基和苯氧基均可任意選擇地被下列基團(tuán)之一所取代含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基和鹵素);Z是氫、含1～4個碳原子的烷基、三鹵甲基或苯基或苯氧基(苯基或苯氧基均可任意選擇地被下列基團(tuán)之一取代含1～4碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基和鹵素);或Y與Z可一起代表基團(tuán)
其中L、M、Q和R3中的每一個代表氫、鹵素、含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基、含1～4個碳原子的烷硫基或含1～4個碳原子的囟代烷基、二氟甲氧基、二(含1～4個碳原子的烷基)氨基、硝基、苯基或苯氧基(后兩者均可任意選擇地被下列基團(tuán)之一所取代含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基和囟素)，但L、M、Q和R3中只有一個可以代表不同于鹵素、含1～4個碳原子的烷基或含1～4個碳原子的環(huán)氧基的基團(tuán)。
當(dāng)R1和R2為不相同基團(tuán)時，與它們結(jié)合的碳原子是不對稱中心，相應(yīng)化合物以d-和l-構(gòu)型存在。此外，所有這些化合物均以互變異構(gòu)體形式存在，一種互變異構(gòu)形式由式Ⅰ代表，另一種則由式(ⅠA)代表。
為簡單起見，這里提到兩種存在形式均由式Ⅰ和第一自然段中給出的一般命名表示之，在本文中的其它地方(包括權(quán)利要求
書)亦均如此表示。
按照歐洲專利申請95105，該類化合物是通過式(Ⅱ)的酸酐與式(Ⅲ)的氨基酸酰胺進(jìn)行反應(yīng)形成式(Ⅳ)的酸來制備的;
酸(Ⅳ)用堿處理形成式Ⅰ化合物。
酸酐(Ⅱ)與酰胺(Ⅲ)的反應(yīng)是通過將它們在28～80℃溫度下的惰性溶劑中相混合而進(jìn)行的。據(jù)披露，適宜的溶劑是醚類、乙腈、乙酸乙酯和囟代烴類，將產(chǎn)物(Ⅳ)分離出，然后在25～100℃溫度下(最好在回流下)，將其用至少兩摩爾當(dāng)量的氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液或其水/醇溶液處理，此溶液中該氫氧化物的含量按重量計至少為10%，然后將該混合物酸化至pH值為2～4，得到產(chǎn)品(Ⅰ)。
按照本發(fā)明，式Ⅰ化合物是通過在約15℃溫度以上，在與水形成共沸混合物的惰性溶劑中使酸酐(Ⅱ)與酰胺(Ⅲ)相接觸而制備的，當(dāng)反應(yīng)完成時，加入強堿作為催化劑，并在約70℃以上加熱所產(chǎn)生的混合物，從混合物中除去副產(chǎn)品水，實際上是隨生成隨除去。
這樣，此新方法能使產(chǎn)品酸(Ⅰ)在單一的反應(yīng)器中制備而無需分離中間體酸(Ⅳ)。
酸酐(Ⅱ)與酰胺(Ⅲ)可發(fā)便地基本以用等摩爾比使用，它們之間的反應(yīng)在約15°～約80℃溫度下、在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)時間應(yīng)足以使反應(yīng)完全。適宜作為溶劑的可以是任何一種惰性液體，它能溶解各反應(yīng)物及中間體酸(Ⅳ)并與水形成共沸混合物。
酸(Ⅳ)的環(huán)化是在約70℃～約140℃溫度下進(jìn)行的，但以約120℃以下為佳，這樣可以減少可能發(fā)生的不希望的副反應(yīng)。由于副產(chǎn)品水必須隨生成隨除去，這最方便的是通過回流混合物來完成，從頂端除去與溶劑形成共沸物形式的水。在所需反應(yīng)溫度下進(jìn)行的回流可以通過使用具有當(dāng)沸點的溶劑或通過在適當(dāng)壓力下進(jìn)行該反應(yīng)來完成。
溶劑最好用芳香烴和囟代芳香烴。所用溶劑的量不很嚴(yán)格-該量達(dá)到足以產(chǎn)生可流動的反應(yīng)混合物即可，同時要考慮到共沸法除去反應(yīng)中生成的水所涉及的量。
適宜作為強堿的是堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金屬氧化物、1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)〔3.4.0〕壬-5-烯、1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷、四甲基胍、氟化鉀、氫氧化四級銨如氫氧化三甲芐銨、強堿性離子交換樹脂和三級氮堿如吡啶和三烷基胺。以三烷基胺類為好，三乙胺尤其有效。反應(yīng)速率看來與堿的用量有關(guān)。所以，可采用很小的“催化量”-1摩爾當(dāng)量的一個分?jǐn)?shù)，但為獲得最大反應(yīng)速率，對每當(dāng)量酸(Ⅳ)反應(yīng)物應(yīng)使用至少約0.5當(dāng)量的堿。對每一當(dāng)量酸使用超過一當(dāng)量的堿與使用較少當(dāng)量的堿相比，看來并沒有顯著優(yōu)點。
后文給出的各實施例描述了以一種較佳方式進(jìn)行處理的方法，即在大氣壓下回流反應(yīng)混合物，以甲苯作為溶劑，每當(dāng)量酸(Ⅳ)用0.5～1.0當(dāng)量的三乙胺，從上部基本上是立即除去反應(yīng)生成的水。
通過下述步驟分離出產(chǎn)品酸(Ⅰ)除去溶劑，用氫氧化鈉等堿金屬堿的水溶液處理殘留物，用與水不混溶的溶劑(如乙酸乙酯)提取所得混合物除去雜質(zhì)，用無機酸(如鹽酸)處理該堿金屬鹽的水溶液得到該酸，再用與水不混溶的溶劑(如二氯甲烷)提取該酸。所使用的方法詳見后文中給出的實施例。
本發(fā)明的方法用于制備下述的式Ⅰ化合物具有特殊優(yōu)點式Ⅰ中R1是甲基，R2是甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基，X是氫，Y是氫、鹵素、含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基、三氟甲基或苯基，Z是氫、含1～4個碳原子的烷基，三氟甲基或苯基;或Y與Z共同代表基團(tuán)
其中L、M、Q及R3各自獨立地代表氫、鹵素、甲氧基、硝基、含1～4個碳原子的烷基、三氟甲基、二甲氨基或甲硫基，但是以L、M、Q及R3中只能有一個代表不同于鹵素、含1～4個碳原子的烷基及甲氧基的取代基為條件。最好是，Y和Z各自代表氫原子，或者Y和Z共同代表一個聯(lián)結(jié)基因(如上式)，在該基團(tuán)中L和R最好均為氫，且M和Q各自獨立地代表氫、鹵素、甲基或甲氧基，兩者都是氫為佳。
下列實施例說明本發(fā)明。在每一例中，產(chǎn)品和相應(yīng)中間體的鑒定是通過適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)及光譜分析來進(jìn)行的。在每例中均不鑒定產(chǎn)品的互變異構(gòu)形式。
實施例12-(5-異丙基-5-甲基-4-氧代-2-咪唑啉-2-基)-3-喹啉羧酸(1)將58.9克氯化銨溶于3140毫升水中的溶液加到51.6克氰化物溶于100毫升水的溶液中，然后加入67毫升58%的氫氧化銨，隨后滴加86.13克3-甲基-2-丁酮溶于160毫升甲醇的溶液。在滴加過程中冷卻混合物以保持其溫度在約28℃。在57℃加熱混合物17小時，冷卻，將甲醇蒸去。用乙醚提取殘余物，用碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌提取液，用硫酸鎂干燥并除去溶劑。通過一個bantum-ware維格羅分餾頭(vigreux head)對殘余物進(jìn)行蒸餾，得到2-氨基-2，3-二甲基丁腈(1A)，為油狀物，沸點72℃，1730Pa。
在氮氣中，將11.2克1A滴加到攪拌下的25毫升濃硫酸中，此過程進(jìn)行中冷卻，使混合物溫度保持在室溫左右。在室溫下攪拌混合物3天，然后將其倒在冰上，將得到的混合物用53克碳酸鈉處理，然后用約5毫升50%的氫氧化鈉水溶液處理，使混合物的pH值大于10。過濾混合物，用二氯甲烷提取濾液，干燥提取液(用硫酸鎂)，蒸去溶劑，得到2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺(1B)，為白色固體，熔點76～80℃。
在攪拌下回流8.14克2，3-喹啉二羧酸三水合物與80毫升乙酸酐的混合物1.5小時，得到2，3-喹啉二羧酸酐(1F)，為淡褐色固體，熔點206～209℃(分解)。
將3.98克1F、2.60克1B及100毫升甲苯相混合，混合物在室溫下攪拌19小時。然后加入2.02克三乙胺，室溫攪拌混合物30分鐘，然后回流24小時。隨后，除去混合物中的溶劑并將殘余物溶解于75毫升含10%的氫氧化鈉的水溶液中，最后的混合物的pH值為9～10。水溶液用乙酸乙醋提取，冷卻到0℃，用6M鹽酸處理，直到pH值為4，在0℃攪拌1小時，然后過濾。收集生成的固體，水洗，減壓干燥，用丙酮重結(jié)晶，得到1，為近于無色的固體，熔點235～237℃。
實施例22-(5-異丙基-5-甲基-4-氧代-2-咪唑啉-2-基)-3-吡啶-3-羧酸(2)將2.98克2，3-吡啶二羧酸酐與2.66克1B的混合物在100毫升甲苯中室溫攪拌22小時。然后加入1.01克三乙胺并在攪拌下回流該混合物17小時，回流過程中隨時將生成的水份從頂部除去。除去混合物中的溶劑，將殘留物溶于50毫升水中。加入10%的氫氧化鈉水溶液將溶液堿化至pH9，隨后用乙酸乙酯提取。水相用6M鹽酸酸化到pH3，然后用二氯甲烷提取。干燥提取液(用硫酸鎂)，除去溶劑，然后用含有少量己烷的二氯甲烷重結(jié)晶殘留物，得到2，為無色固體，溶點170～172℃(分解)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，
式中R1是含1～4個碳原子的烷基；R2是含1～4個碳原子的烷基或含3～6個碳原子的環(huán)烷基；X是氫或含1～4個碳原子的烷基；Y是氫、鹵素、含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基、含1～4個碳原子的烷硫基、三鹵甲基、二氟甲氧基、二(含1～4個碳原子的烷基)氨基或苯基或苯氧基，后兩個基團(tuán)均可任意選擇地被含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基和鹵素中之一所取代；Z是氫、含1～4個碳原子的烷基、三鹵甲基或苯基或苯氧基，后兩種基團(tuán)均可任意選擇地被含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基和鹵素中之一所取代；或者Y和Z共同構(gòu)成基團(tuán)
其中L、M、Q和R3中每一個都代表氫、鹵素、含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基、含1～4個碳原子的烷硫基或含1～4個碳原子的鹵代烷基、二氟甲氧基、二(含1～4個碳原子的烷基)氨基、硝基、苯基或苯氧基，后兩種基團(tuán)均可任意選擇地由下列基團(tuán)之一所取代含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基及鹵素，條件是L、M、Q及R3中只能有一個代表一個不同于鹵素、含1～4個碳原子的烷基或含1～4個碳原子的烷氧基的取代基，該方法包括(a)在約15°溫度下，在可與水形成共沸混合物的惰性溶劑中用式(Ⅲ)的氨基酸酰胺處理式(Ⅱ)的酸酐，
以及(b)當(dāng)該反應(yīng)的進(jìn)行基本完全時，加入作為催化劑的強堿并在約70℃加熱混合物，混合物中副產(chǎn)品水基本上是隨生成隨回收。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中該溶劑是一種芳烴或一種鹵代芳烴，并且在步驟(b)中，該反應(yīng)混合物是其回流溫度下加熱的，反應(yīng)生成的水是以與溶劑的共沸物的形式從頂部除去的。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的方法，其中該溶劑是甲苯，該堿是三乙胺。
專利摘要
一種制備除草/植物生長調(diào)節(jié)劑——2-(4，4-二烷基-5-氧代-2-咪唑啉-2-基)-3-吡啶(以及3-喹啉)羧酸的方法，該方法包括在惰性溶劑中用2-氨基-2，2-二烷基乙酰胺處理吡啶(或喹啉)二羧酸酐，并把所得混合物與強堿一起加熱，隨時將反應(yīng)中生成的水除去。
文檔編號C07D401/04GK86103478SQ86103478
公開日1986年11月26日 申請日期1986年5月21日
發(fā)明者約瑟夫·愛得華·希姆普 申請人:國際殼牌研究有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan