專利名稱:1，8-橋連 4-喹諾酮-3-羧酸類的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于新的1，8-橋連4喹諾酮-3-羧酸類，它們的制備方法和它們作為藥物的效用，特別是在人用藥和獸藥中可作為抗菌劑。
本發(fā)明是關(guān)于具有式(Ⅰ)的新的1，8-橋連4-喹諾酮-3-羧酸及其衍生物，藥學(xué)上用的水合物，它的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽、鈲鹽及它的酯，它們均具有很強(qiáng)的抗菌作用。
Y代表羧基、腈基、酯基-COOR7或酰胺基-COOR8R9其中R7代表C1-C4烷基;
R8和R9代表氫或C1-C4烷基，并具有R9還可以是有選擇取代的苯基;
X1代表氫、硝基、帶有1至3個(gè)碳原子的烷基或鹵素，最好是氟;
X5可以是氫、鹵素或甲基;
R10和R11可與它們所連接的氮原子一起形成五元或六元雜環(huán)，該雜環(huán)可帶有另外的原子或基團(tuán)-O-，-S-，-SO-，-SO2-，＞N-R12或-CO-N1-R12，并且在碳原子上可有選擇地由C1-C4烷基、苯基或環(huán)己基(它們可以有選擇的由氯、氟、溴、甲基、苯基、羥基、甲氧基、芐氧基、硝基或哌啶子基單取代、雙取代或三取代)、2-噻吩基、羥基、帶有1至3個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、氨甲基、甲基氨甲基或乙基氨甲基單取代、雙取代或三取代，其中R12代表氫，有1至6個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、鏈烯基或鏈炔基并且可以被1個(gè)或2個(gè)羥基、帶有1至3碳原子烷基的二烷氨基、烷氨基或烷氧基有選擇地取代，氰基或在醇部分有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基，在脂肪族部分至多含有4個(gè)碳原子而苯基可有選擇取代的苯基烷基，由羥基、甲氧基、氯或氟選擇性單或雙取代的苯甲酰甲基，至多有6個(gè)碳原子的氧代烷基，此外還可以為COR13或SO2R14;
R13代表氫，帶有1至4個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，并且該烷基可由氨基、在烷基部分帶有1至3個(gè)碳原子的烷氧羰基、羧基和帶有1至3個(gè)碳原子的烷氧基以及鹵素、(例如氯、溴和氟)一組取代基中的一個(gè)或2個(gè)有選擇地取代或者代表有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、氨基，在烷基部分含有1至5個(gè)碳原子的二烷氨基或烷氨基，并且R14代表帶有1至3個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，2代表氧或胺基NR15;
R15代表氫，帶有1至6個(gè)碳原子的烷基，并且該烷基可由鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、帶有1至3個(gè)碳原子的烷巰基芳氧基、芳硫基或在醇部分帶有1至3個(gè)碳原子的酯基選擇性取代，或者是由鹵素、硝基、帶有1至3個(gè)碳原子的烷基或帶有1至3個(gè)碳原子的烷氧基或烷巰基選擇性取代的苯基，此外R15還可代表?；鵕16CO-或R17SO2-;
R16和R17代表有1至6個(gè)碳原子的烷基或有選擇取代的苯基或R15為
，其中R18至R21代表氫、帶有1至6個(gè)碳原子的烷基或有選擇取代的苯基;并且A.如果n為0，
a)R1、R2和R3代表氫、帶有1至2個(gè)碳原子的烷基或苯基，并且R4代表CH2X;
其中X代表鹵素、氰基、羥基、烷基或帶有1至3個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷巰基;
b)R1是氫、帶有1至2個(gè)碳原子的烷基或苯基，R2代表CH2X，其中X代表鹵素、氰基、羥基、烷基或帶有1至3個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷巰基;R3代表氫、帶有1至3個(gè)碳原子的烷基或苯基，R4代表苯基;
c)R1和R2代表帶有1至2個(gè)碳原子的烷基，R3和R4代表氫或有1至6個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷基、或代表苯基;
d)R1代表氫，R2代表氫或帶有1至2個(gè)碳原子的烷基，R3代表氫、帶有1至3個(gè)碳原子并可被苯有選擇取代的烷基或苯基，R4代表苯基;
e)R1代表氫，R2代表芳基，并且R3和R4代表氫，烷基或苯基;
f)R1和R2代表氫或帶有1至2個(gè)碳原子的烷基，并且R3和R4與它們所連接的碳原子共同形成三至七元的螺環(huán);
g)R1和R2與它們所連接的碳原子共同形成三至七元環(huán)的螺環(huán)，并且R3和R4代表氫、有1至6個(gè)碳原子并被苯有選擇取代的烷基或苯基;
h)R2和R4代表氫、帶有1至6個(gè)碳原子的烷基或苯基，并且R1和R3與它們所連接的碳原子共同形成三至七個(gè)元環(huán);
B.如果n是1Ⅰ.R1和R2代表氫或帶有1至2個(gè)碳原子的烷基，并且a)R3和R4代表氫，R5和R6代表有1至6個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷基;
b)R3和R4代表有1至6個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷基，R5和R6代表氫;
c)R3和R4和R5代表有1至6個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷基，R6代表氫;
d)R4、R5和R6代表有1至6個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷基，R3代表氫;
e)R3至R6代表有1至6碳原子并被苯基有選擇取代的烷基;
f)R3代表有選擇取代的苯基，R4、R5和R6代表氫;
g)R5代表有選擇取代的苯基，R3、R4、和R6代表氫;
h)R3和R6代表氫，R4和R5與它們所連接的碳原子共同形成三至七個(gè)元環(huán);
i)R3和R4與它們所連接的碳原子共同形成三至七元的螺環(huán)，R5和R6代表氫，帶有1至3個(gè)碳原子的烷基或苯基;
j)R5和R6與它們所連接的碳原子共同形成三至七元的螺環(huán)，R3和R4代表氫，帶有1至3個(gè)碳原子的烷基的或苯基;
k)R3和R4、R5和R6與它們所連接的特定碳原子共同形成三至七元螺環(huán)，Ⅱ、R1代表氫，R2和R3與它們所連接碳原子共同形成三至七元環(huán)，R4、R5和R6代表氫，且有1至6個(gè)碳原子的烷基或苯基。
Ⅲ、R1和R6代表氫，R2和R3、R4和R5分別與它們所連接的碳原子共同形成三至七元環(huán)。
Ⅳ、R1和R2與它們所連接的碳原子共同形成三至七元螺環(huán)，R3和R5與它們所連接的碳原子共同形成三至七元環(huán)，R4和R6代表氫或烷基。
Ⅴ、R1和R4代表氫或帶有1至2個(gè)碳原子的烷基，R2和R3與它們所連接的碳原子共同形成三至七個(gè)元環(huán)，R5和R6與它們所連接的碳原子共同形成三至七元螺環(huán)。
因此，它們適宜用作人類醫(yī)療和獸醫(yī)的有效藥物，并且上述化合物均可用作為該殺茵劑的中間產(chǎn)品。
優(yōu)先選用的Ⅰ式化合物是其中Y代表羧基、腈基或脂基-COOR7，這里R7可是甲基或乙基，X1是氟，X5是氫，R10和R11與它們所連接的氮原子共同形成五元或六元雜環(huán)，該雜環(huán)可另外含有氧原子或N-R12、-CO-
-R12基團(tuán)作為環(huán)上原子，并且在該雜環(huán)的碳原子上可有選擇地由C1-C2烷基，環(huán)己基，被氯、氟、甲基、苯基、羥基、甲氧基、芐氧基、硝基或哌啶子基取代的苯基，2-噻吩基或羥基單取代或雙取代;
R12代表氫，帶有1至3個(gè)碳原子并被1個(gè)或2個(gè)羥基有選擇取代的直鏈或帶支鏈的烷基，苯甲酰甲基和最多4個(gè)碳原子的氧代烷基或COR13;
R13代表氫或帶有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基，Z代表氧或胺基NR15;
R15代表帶有1至4個(gè)碳原子的烷基或被鹵素、甲基或硝基有選擇取代的苯基。
如果n等于0或1，上述的定義適用于R1至R6。
苯基可被鹵素、帶有1至3個(gè)碳原子的烷基、硝基、氰基、烷氧基或有1至3個(gè)碳原子的烷巰基、苯氧基、苯硫基或在醇部分帶有1至3個(gè)碳原子的酯基所取代。
由R1至R6形成的三至七元環(huán)可被有1至3個(gè)碳原子的烷基或苯基取代。
此外還發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ化合物可用式(Ⅱ)的喹諾酮羧酸衍生物。
其中X1、X5、R1至R6、Z和n的定義同前。
X2最好是氯或氟，在酸結(jié)合劑存在下與Ⅲ胺反應(yīng)的方法制得(方法A)。
其中R10和R11的定義同前(方法A)。
根據(jù)本發(fā)明、式(Ⅰ)化合物還可由10-(1-哌嗪基)-化合物(其中n＝0)或11-(1-哌嗪基)-化合物(其中n＝1)(Ⅳ式)
其中X1、X5、R1至R6、Z、Y和n的定義同前。并且哌嗪基的碳原子上可被C1-C4烷基、2-噻吩基、或被有選擇取代的環(huán)己基或苯基單取代、雙取代或三取代，在酸結(jié)合劑存在下與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)制得(方法B)
其中R12的定義同前，但不能是氫，并且X代表氟、氯、溴、碘、羥基、酰氧基、乙氧基、苯氧基或4-硝基苯氧基。
根據(jù)本發(fā)明，式(Ⅰ)的化合物還可由10(1-哌嗪基)-喹諾酮羧酸衍生物(n＝0)或11-(1-哌嗪基)喹諾酮羧酸衍生物(n＝1)(式Ⅳ)，其中哌嗪基的碳原子上可被C1-C4烷基、2-噻吩基或者被有選擇取代的環(huán)己基或苯基單取代、雙取代或三取代，與式(Ⅵ)的邁克爾接受體(Michael acceptors)(Ⅵ)反應(yīng)而制備(方法c)。
其中B代表CN，CO-R22或COOR23R22代表甲基或乙基，R23代表甲基、乙基、正-或異丙基。
在方法A的反應(yīng)中，如果應(yīng)用1-甲基-哌嗪和9，10-二氟代-2，3-二氫-7-氧代-2-苯基-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕-苯并噁嗪-6-羧酸作為起始物質(zhì)，那么可用下列反應(yīng)式表示反應(yīng)的過程
在方法B的反應(yīng)中，如果應(yīng)用碘乙烷和9-氟代-2，3-二氫-7-氧代-2-苯基-10(1-哌嗪基)-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕-苯并噁嗪-6-羧酸作為起始物質(zhì)，那么可用下列反應(yīng)式表示反應(yīng)的過程
在方法C的反應(yīng)中，如果應(yīng)用9-氟代-2，3-二氫-7-氧代-2-苯基-10(1-哌嗪基)-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕-苯并噁嗪-6-羧酸和甲基乙稀基酮作為起始物質(zhì)，那么可用下列反應(yīng)式表示反應(yīng)的過程
根據(jù)方法A，可以用作為起始物質(zhì)的喹諾酮羧酸(式Ⅱ)可按下述反應(yīng)式制備
根據(jù)該反應(yīng)式，丙二酸二乙酯(2)在乙醇鎂存在用合適苯甲酰氟或苯甲酰氯(1)?；?，可得到苯甲酰丙二酸二乙酯(3)。(Organicum.第3版，1964年，438頁)。
在水介質(zhì)中，用催化量的硫酸或?qū)?甲苯磺酸使(3)進(jìn)行部分水解和脫羧，可以高產(chǎn)率得到苯甲?；宜嵋阴?4)，(4)可用原甲酸三乙酯/乙酐轉(zhuǎn)化成3-乙氧基丙烯酸乙酯(5)。(5)與相應(yīng)的胺(6)在溶劑(例如二氯甲烷、乙醇、氯仿、環(huán)己烷或甲苯)中，以輕微的放熱反應(yīng)生成了所需要的中間產(chǎn)物(7)。
成環(huán)反應(yīng)(7)→(9)和(8)→(9)是在約60至300℃的高溫范圍內(nèi)進(jìn)行的，最好是80至180℃。
可用的稀釋劑是二噁烷、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、四氫噻吩砜、六甲基磷酸三酰胺，最好是N，N-二甲基甲酰胺。
在該反應(yīng)階段可用的酸結(jié)合劑是叔丁醇鉀鹽、丁基-鋰、鋰-苯、苯基-溴化鎂、甲酵鈉、氫化鈉、碳酸鈉或鉀，最好是氟化鉀或鈉。
為完成第一步環(huán)化(7)→(8)和第二步環(huán)化(8)→(9)，一般每步使用1當(dāng)量的堿。
如果兩步環(huán)化合并成“一步反應(yīng)”(7)→(9)，必須使用2當(dāng)量上述的堿。在成環(huán)縮合反應(yīng)(7)→(9)和(8)→(9)中，使用過量約10摩爾%的堿是有益的。
為了得到相應(yīng)的羧酸，最后一步酯(9)的水解反應(yīng)可在通常已知的酸或堿的條件下進(jìn)行。
作為起始物質(zhì)用于該合成路線中的2，3，4，5-四氫代苯甲酰氯成五氟代苯甲酰氯是已知化合物。
當(dāng)四氯代苯甲酰氯與氟化鉀在四氫噻吩砜中被加熱升溫時(shí)，可以同時(shí)得到3，5-二氯代-2，4-二氟代-苯甲酰氟(沸點(diǎn)97°/20毫巴，n20D＝1.5148)和5-氯代-2，3，4-三氟代苯甲酰氟(沸點(diǎn)66-70°/20毫巴;n20D＝1.4764)。
在氯代磺酸存在下，使2，4，5-三氟代苯甲酸氯化生成3-氯代-2，4，5-三氟代-苯甲酸，該化合物作為粗產(chǎn)物與亞硫酰氯反應(yīng)，得到3-氯代-2，4，5-三氟代苯甲酰氯(沸點(diǎn)94°/18毫巴;n20D＝1.5164);
將已知的2，4-二氯代-5-氟代-苯甲酸硝化生成2，4-二氯代-5-氟代-3-硝基-苯甲酸，而該化合物與亞硫酰氯反應(yīng)可得到2，4-二氯代-5-氟代-3-硝基-苯甲酰氯。
作為起始物質(zhì)的胺(式6)是已知的。可應(yīng)用的例子有2-氨基環(huán)戊醇、2-氨基環(huán)己醇、2-(2-氨基乙氨基)-乙醇、2-氨基-2-苯基乙醇、1-氨基-2，3-丙二醇、2-氨基-3-苯基丙醇、2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇、N-苯基-亞乙基-二胺、N-芐基-亞乙基-二胺和2-氨基甲基環(huán)己醇。
用作起始物質(zhì)的胺(Ⅲ)是已知的或它可按文獻(xiàn)〔美國專利4166180和J.Med，chem.26 1116(1983)〕中已知的方法制得。2-芳基-哌嗪的催化氫化，可得到相應(yīng)的2-環(huán)己基-哌嗪類。例如可得到2-環(huán)己基-哌嗪(蠟狀，熔點(diǎn)71-73℃)?？捎玫睦佑袉徇⑦哙?、硫代嗎啉、吡啶烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-(2-羥乙基)-哌嗪、N-甲酰基哌嗪、2-甲基哌嗪、1，2-二甲基哌嗪、順和反-2，5-二甲基哌嗪、順和反-2，6-二甲基哌嗪、2-乙基哌嗪、2-丙基哌嗪、2-異丙基哌嗪、2-異丁基哌嗪、2-哌嗪酮、1-甲基-2-哌嗪酮。1-乙基-2-哌嗪酮、2-環(huán)己基哌嗪、2-苯基哌嗪、2-(4-氯代苯基)-哌嗪、2-(4-氟代苯基)-哌嗪、2-(4-溴代苯基-哌嗪、2-(4-甲基苯基)-哌嗪、2-(4-聯(lián)苯基)-哌嗪、2-(4-甲氧基苯基)-哌嗪、2-(4-芐氧基苯基)-哌嗪、2-(4-羥基苯基)-哌嗪、2-(4-硝基苯基)-哌嗪、2-(3-硝基苯基)-哌嗪、2-(4-哌啶子基苯基)-哌嗪、2-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌基、2-(3，4-二甲氧基-6-甲基)-哌嗪、2-(2-噻吩基)-哌嗪和3-氨基-吡啶烷。
用作為起始物質(zhì)的式(Ⅴ)化合物是已知的?？捎玫睦佑械獯淄?、溴代甲烷、碘代乙烷、溴代乙烷、氯代乙烷、2-羥基乙基氯、3-羥基丙基氯、4-羥基丁基氯、溴代正-丙烷、碘代異-丙烷、溴代正丁烷、溴代異丁烷、氯代仲丁烷、氯代正戊烷、3-甲基丁基氯和溴代正己烷。
甲酸/乙酐、乙酐、丙酸酐、乙酰氯、氯乙酰氯、二氯乙酰氯、溴乙酰溴、丁酰氯、4-氯丁酰氯、異丁酰氮、N-(叔-丁氧基羰基)甘氨酸4-硝基苯酯、N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸 4-硝基苯酯、N-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酸 4-硝基苯酯N-(叔-丁氧基羰基)-L-纈氨酸4-硝基苯酯、3-甲氧基丙酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丁酯、碳酸二乙酯、氯化氰、碳酸二苯酯、溴化氰、二甲基氨基甲酰氯、甲磺酰氯、乙磺酰氯、丙烷-1-碳酰氯和甲酸。
本發(fā)明所用的式(Ⅶ)化合物是已知的，可應(yīng)用的例子有丙烯腈、甲基乙烯酮、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯。
根據(jù)方法A，(Ⅲ)與(Ⅱ)的反應(yīng)最好是在稀釋劑中進(jìn)行，可以應(yīng)用的稀釋劑有二甲基亞砜、N、N-二甲基甲酰胺、六甲基-磷酸三酰胺、四氫噻吩砜、水及醇類(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或乙二醇-甲醚)或吡啶。也可使用上述稀釋劑的混合物。
所有常用的無機(jī)和有機(jī)酸結(jié)合劑都可用作為酸結(jié)合劑。酸結(jié)合劑包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、有機(jī)胺類和脒類。特別適用的是如下化合物三乙胺、1，4-二氮雜-二環(huán)〔2，2，2〕-辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜-二環(huán)〔5，4，0〕-十-碳-7-烯(DBu)或過量的胺(Ⅲ)。
反應(yīng)溫度可在一相當(dāng)大的范圍內(nèi)變化。反應(yīng)一般在約20℃至200℃下進(jìn)行，最好在80℃-180℃下。
反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可在加壓下進(jìn)行。一般壓力范圍約為1至100巴，最好在1至10巴之間進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的工藝過程，每摩爾的羧酸(Ⅱ)需用1至15摩爾，最好為1至6摩爾的胺(Ⅲ)。
(Ⅴ)與(Ⅳ)的反應(yīng)最好是石稀釋劑中進(jìn)行，稀釋劑有二甲基亞砜、二噁烷、N、N-二甲基甲酰胺、六甲基-磷酸三酰胺、四氫噻吩砜、水、醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或乙二醇-甲醚)或吡啶。也可使用這些稀釋劑的混合物。
所有通用無機(jī)和有機(jī)酸結(jié)合劑可用作為酸結(jié)合劑。酸結(jié)合劑包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、有機(jī)胺和脒類。特別適用的是如下化合物三乙胺、1，4-二氮雜-二環(huán)〔2，2，2〕-辛烷(DABCD)或1，8-二氮雜-二環(huán)-〔5，4，0〕-十-碳-7-烯(DBu)。
反應(yīng)溫度可在相當(dāng)大的范圍內(nèi)變化。一般反應(yīng)溫度為約20℃至180℃，最好40℃至110℃。
反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可在加下進(jìn)行。一般壓力范圍約為1至100巴，最好在1至10巴。
根據(jù)本發(fā)明方法B進(jìn)行的工藝過程，每摩爾化合物(Ⅳ)需用1至4摩爾，最好是1至1.5摩爾的化合物(Ⅴ)。
(Ⅵ)與(Ⅳ)的反應(yīng)(方法C)最好是在稀釋劑中進(jìn)行，稀釋劑有二噁烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或乙二醇-甲醚，或在上述稀釋劑的混合物中進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)溫度可在相當(dāng)大的范圍內(nèi)變化。反應(yīng)通常在約20℃至150℃，最好在50℃至100℃下進(jìn)行。
反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，也可在加壓下進(jìn)行。一般反應(yīng)壓力為約1至100巴，最好為1至10巴。
根據(jù)本發(fā)明方法C進(jìn)行的工藝過程，每摩爾化合物(Ⅳ)需用1至5摩爾，最好為1至2摩爾化合物(Ⅵ)。
除在實(shí)例中列舉的化合物外，下列化合物是新的有效化合物9-氟代-2，3-二氫-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、9-氟代-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-(1-哌嗪基)-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、9-氟代-2，3-二氫-2-羥甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、9-氯代-2，3-二氫-2-羥甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、9-氯代-2，3-二氫-7-氧代-2-苯基-10-(1-吡咯烷基)-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、9-氟代-2，3-二氫-7-氧代-2-苯基-10-(1-吡咯烷基)-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、6-氟代-3a，11a-二氫-8-氧代-5-(1-吡咯烷基)-8H-環(huán)戊二烯并〔1，2-6〕吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-9-羧酸、6-氯代-3a，11a-二氫-8-氧代-5-(1-吡咯烷基)-8H-環(huán)戊二烯并〔1，2-6〕吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-9-羧酸、9-氯代-2，3-二氫-3，3-二甲基-7-氧代-10(1-吡咯烷基)-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、9-氯代-2，3-二氫-3，3-二甲基-7-氧代-10(1-吡啶烷基)-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、9-氯代-2，3-二氫-3，3-二甲基-7-氧代-10(3-苯基-1-哌嗪)-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、6-氟代-3a，11a-二氫-8-氧代-5(3-苯基-1-哌嗪基)-8H-環(huán)戊二烯并〔1，2-b〕吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-9-羧酸和9-氟代-2-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-10(1-吡咯烷基)-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸。
本發(fā)明片劑的實(shí)例每片包含實(shí)例1的化合物 583.0毫克微晶纖維素 55.0毫克玉米淀粉 72.0毫克不溶性聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮) 30.0毫克高分散的二氧化硅 5.0毫克硬脂酸鎂 5.0毫克750.0毫克膠膜殼含有聚(0-羥丙基-0-甲基)-纖維素15CP 6.0毫克Macrogol 400 推薦的INN聚乙二醇(DAB) 2.0毫克氧化鈦-(Ⅳ) 2.0毫克10.0毫克本發(fā)明的化合物顯示出具有抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病菌的廣抗菌譜，特別是可以抗腸桿菌科，本發(fā)明化合物尤其可用于對各種抗菌劑(例如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、磺胺類藥物和四環(huán)素類)已產(chǎn)生了抗性的病菌，并且本發(fā)明化合物還是低毒的。
這些有用的特性使它們在醫(yī)學(xué)上可用做為化學(xué)治療劑的有效化合物，并且可以用來保護(hù)有機(jī)和無機(jī)材料，特別是所有類型的有機(jī)材料，如聚合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、紙張和木材、食品和水。
本發(fā)明的化合物具有廣譜的抗菌作用。本發(fā)明的化合物對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細(xì)菌以及類似細(xì)菌的微生物均有效，并且可以預(yù)防、減輕和/或治愈上述病原體所引起的疾病。
本發(fā)明的化合物對細(xì)菌和類似細(xì)菌的微生物尤其有效。因此它們特別適用于人類和獸醫(yī)預(yù)防和化學(xué)治療由于上述病原體所引起的局部和全身感染。
例如，本發(fā)明化合物可以治療和/或預(yù)防由下述病原體或病原體的混合物所引起的局部和/或全身疾病。
革蘭氏陽性球菌，例如葡萄球菌屬(金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌)和鏈球菌屬(無乳鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎鏈球菌和釀膿鏈球菌);革蘭氏陰性球菌(淋病奈瑟氏球菌)和革蘭氏陰性棒狀球菌，例如腸桿菌科，如大腸埃希氏菌、流感嗜血菌、檸檬酸細(xì)菌屬(弗氏檸檬酸細(xì)菌和divernis檸檬酸細(xì)菌)、沙門氏菌屬和志賀氏菌屬;還有克雷伯氏桿菌屬(肺炎克雷伯氏菌和oxytoca克雷伯氏菌)、腸桿菌屬(產(chǎn)氣腸桿菌和agglomerans腸桿菌)、哈夫尼菌屬、沙雷氏菌屬(粘質(zhì)沙雷氏菌)、變形桿菌屬(奇異變形菌、雷氏變形菌和普通變形菌)、普羅威登斯菌屬、耶爾森氏菌屬，以及不動桿菌屬。但是抗菌譜還包括假單胞菌屬(銅綠假單胞菌和嗜麥芽假單胞菌)以及壓氧細(xì)菌，例如脆弱擬桿菌多形亞種，還有球菌屬、消化鏈球菌屬和梭狀芽孢桿菌屬，另外還有支原體屬(肺炎枝原體、人型枝原體和urealyticum枝原體)和分支桿菌，例如結(jié)核分支桿菌。
上述所列的病原體僅僅是為了舉例，決不能解釋為限定范圍。本發(fā)明化合物能夠預(yù)防、減輕和/或治愈的疾病的實(shí)例有耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、心內(nèi)膜炎、全身感染、支氣管炎、關(guān)節(jié)炎、局部感染和膿毒性的疾病。
本發(fā)明包括藥用配方，該配方除了含有適用于藥用的無毒的惰性賦形劑以外，還含有一個(gè)或一個(gè)以上本發(fā)明的化合物，該配方也可由一個(gè)或一個(gè)以上本發(fā)明的化合物組成，本發(fā)明還包括配制這些配方的方法。
本發(fā)明還包括按劑量單位的藥物配方，這意指該配方可以是單獨(dú)部分的形式，例如片劑、糖衣丸、膠囊劑丸劑、栓劑和安瓿，配方中有效化合物的含量相當(dāng)于單個(gè)劑量的幾分之一或多倍。例如劑量單位可包含1、2、3或4倍的單個(gè)劑量或單個(gè)劑量的1，/2、1/3或1/4。單個(gè)劑量最好含有有效化合物的一次服用量，并且有效化合物的含量通常相當(dāng)于一天的全部劑量或相當(dāng)于一天劑量的1/2、1/3、1/4。
適用于藥用的無毒的惰性賦形劑可以是固體的、半固體的或液體稀釋劑、填料和所有類型的配方輔助劑。
可以提到的最好藥用配方有片劑、糖衣劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、栓劑、溶液劑。懸浮液劑和乳劑、糊劑、軟膏劑、凝膠、乳羔、洗劑、粉劑和噴霧劑。
片劑、糖衣劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可含有有效化合物或化合物組和普通的賦形劑，如(a)填料和補(bǔ)充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合劑，例如羥甲基纖維素，藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮，(c)濕潤劑(humectants)，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收加速劑，例如季銨化合物，(g)浸潤劑(Wettingagent)，例如十六烷醇和甘油單硬脂酸，(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，和(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和固態(tài)聚乙二醇、或(a)至(i)所列物質(zhì)的混合物。
片劑、糖衣劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可帶有普通的色衣和外殼，并可有選擇地帶有不透明劑，也可以配制成這樣組分，這種組份只釋放有效化合物或化合物組，或者最好能在腸道的某一部位釋放出有效化合物，并且具有選擇性的延效作用，例如植入配方，聚合物和蠟可用于該植入配方。
可以有選擇地帶有一種或多種上述賦形劑的有效化合物或化合物組，也可以制成微型膠囊形式。
除了含有效化合物或化合物組外，栓劑可含有通常的水溶性或水不溶性賦形劑，例如聚乙二醇、脂肪(如可可脂)和高級酯(如C16脂肪酸和C14醇生成的酯)，或這些物質(zhì)的混合物。
軟膏、糊劑、乳羔和凝膠除了含有有效化合物或化合物組以外還可含有普通的賦形劑，例如動物或植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或這些物質(zhì)的混合物。
除了含有有效化合物或化合物組外，粉末和噴霧劑還可含有普通的賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。此外，噴霧劑還含有普通的推進(jìn)劑如氯化氟代烴類。
除了含有有效化合物和化合物組外，溶液劑和乳劑可含有普通的賦形劑，例如溶劑、加溶劑和乳化劑，如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油類特別是棉子油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甲醛縮甘油(glycerol formall)、四氫糠醇、聚乙二醇類和脫水山梨(糖)醇的脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物。
對于胃腸外給藥，溶液劑和乳劑可以制成無菌的液體制劑形式，并且該液體制劑要與血液等滲。
除了含有有效化合物或化合物組外，懸浮液可含有普通的賦形劑，例如液體稀釋劑，如水、乙醇和丙二醇，懸浮劑如乙氧基異十八烷醇、聚氧乙烯山梨(糖)醇和脫水山梨(糖)醇酯類、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠，或上述化合物的混合物。
所述的配方還包含有著色劑、防腐劑和可改進(jìn)氣味和味道的添加劑，如薄荷油和桉樹油或壇甜劑，如糖精。
在上述藥物配方中，有治療作用的有效組份應(yīng)占混合物總量的0.1-99.5%，最好為約0.5-95%(按重量計(jì))。
上述藥用配方中，除了含有本發(fā)明的化合物外，還可含有其他藥用的有效化合物。
上述藥用配方可按常規(guī)用已知方法制備，例如用賦形劑或賦形劑組合物與有效化合物或化合物組混合的方法進(jìn)行制備。
有效化合物或其藥用配方的給藥方法有局部給藥、口服給藥、胃腸外給藥、腹膜內(nèi)給藥和/或直腸給藥，以口服或胃腸外給藥(例如靜脈內(nèi)或肌肉給藥)為最好。
通常，為了得到所希望的結(jié)果在臨床醫(yī)療和獸醫(yī)中本發(fā)明有效化合物或化合物組的施用量，每公斤體重按每24小時(shí)總量為0.5-500，最好5-100毫克，如果需要可以均分劑量的形式給藥。每次劑量最好含有約1-250，更好是3-60毫克/公斤體重的有效化合物或化合物組。但是，它不可避免的會與上述劑量有差異，特別是由于授受治療的對象的體重和性情作用、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重的程度、施用的對象藥用配方性質(zhì)和服用的方法、時(shí)間或間隔不同時(shí)，劑量必需要改變。
于是，在某些情況下可用少于上述劑量的有效化合物，而在另外情況下必須用大于上述劑量的有效化合物。所需有效化合物特定的適宜劑量和服用方式可由有經(jīng)驗(yàn)的專家很容易地確定。
新化合物可以普通濃度與食品或食品組成物一起組成配方服用，或與飲用水一起組成配方服用。因此，革蘭氏陰性或革蘭氏陽性細(xì)菌的感染病可被預(yù)防、減輕和/或治愈并且可促進(jìn)機(jī)體生長并在食品利用上會有所改進(jìn)。
本發(fā)明的一些化合物的MIC值列于下表MIC(毫克/毫升)品系 實(shí)例7 實(shí)例3大腸埃希氏桿菌 1 2大腸埃希氏桿菌T7 0.5 2大腸埃希氏桿菌A261 0.125 2克雷伯氏桿菌8085 0.25 2瓊脂稀釋試驗(yàn)(相同敏感試驗(yàn)培養(yǎng)基);Denley多點(diǎn)接種器。
下面實(shí)例舉例說明本發(fā)明。
實(shí)例1
a)將6.4克3-乙氧基-2-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?-丙烯酸乙酯首先加入到8毫升的乙醇中。將2.5克2-氨基環(huán)戊醇的15毫升乙醇溶液滴入，同時(shí)用冰冷卻?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后真空濃縮。得到8.3克2-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?-3-(2-羥基環(huán)戊基)-氨基丙稀酸乙酯，為粗油狀物。
b)8克(a)產(chǎn)物與3.3克碳酸鉀和40毫升二甲基甲酰胺于140℃-145℃加熱4小時(shí)。冷卻到室溫后，混合物用水稀釋并冷卻。分出沉淀物，可用乙二醇-甲醚重結(jié)晶，得到5.4克5，6-二氟代-3a、11a-二氫-8-氧代-8H-環(huán)戊并〔1，2-b〕吡啶并〔1，2，3-d，e〕-〔1，4〕-苯并噁嗪-9-羧酸乙酯。熔點(diǎn)255-58°c)5.4克(b)產(chǎn)物在17毫升乙酸、16毫升水和1.6毫升濃硫酸的混合物中于140℃(浴溫)加熱4小時(shí)。混合物冷卻并且用水稀釋，分離出固體。得到4.4克5，6-二氟-3a，11a-二氫-8-氧代-8H-環(huán)戊并〔1，2-b〕-吡啶〔1，2，3-d，e〕〔1，4〕-苯并噁嗪-9-羧酸熔點(diǎn)270°(分解)實(shí)例2
1.4克實(shí)例1產(chǎn)物和1.94克哌嗪在14毫升二甲基亞砜(DMSO)中于140℃加熱2.5小時(shí)。然后，在高真空下將溶劑蒸出。殘余物用乙醇煮沸出并將固體分出。得到1.6克6-氟代-3a、11a-二氫-8-氧代-5-(1-哌嗪基)-8H-環(huán)戊并〔1，2-b〕-吡啶〔1，2，3-d，e〕-〔1，4〕-苯并噁嗪-9-羧酸。熔點(diǎn)252-4°式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸可由實(shí)例2類似的方法得到(見表1)。
表(Ⅰ)喹諾酮羧酸Z＝O，X1＝F，X5＝H，Y＝COOH
權(quán)利要求
1.制備1，8-橋連4-喹諾酮-3-羧酸及其衍生物式(Ⅰ)，其藥學(xué)上有用的水合物，它的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽、鈲鹽及它的酯之方法。
其中Y代表羰基、腈基、酯基-COOR7或酰胺基-CONR8R9；R7代表C1-C4烷基；R8和R9代表氫或C1-C4烷基，并且R9也可以是有選擇取代的苯基；X1代表氫、硝基、帶有1至3個(gè)碳原子的烷基或鹵素，最好是氟；X5可以是氫、鹵素或甲基；R10和R11可與它們連接的碳原子一起形成五元或六元雜環(huán)，該雜環(huán)可帶有另外的原子或基團(tuán)；-O-、-S-、-SO-、-SO2-、＞N-R12或
，并且在碳原子上可選擇性地有單取代、雙取代或三取代，取代基有C1-C4烷基、苯基或環(huán)己基(可由氟、氯、溴、甲基、苯基、羥基、甲氧基、芐氧基、硝基或哌啶子基有選擇地單取代、雙取代或三取代)、或2-噻吩基、羥基、帶有1至3個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、氨甲基、甲基氨甲基或乙基氨甲基；其中R12代表氫、有1至6個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、鏈烯基或鏈炔基，并且可以被一個(gè)或兩個(gè)羥基、烷氧基或帶有1至3個(gè)碳原子烷基的二烷氨基或烷氨基有選擇地取代，氰基或在醇部分有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基，在脂肪族部分至多含有4個(gè)碳原子而苯基可以有選擇地取代的苯基烷基，由羥基、甲氧基、氯或氟有選擇單取代或雙取代的苯甲酰甲基，至多有6個(gè)碳原子的氧代烷基，此外還可以為COR13或SO2R14；R13代表氫，帶有1至4個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，并且該烷基可由氨基、在烷基部分帶有1至3個(gè)碳原子的烷氧羰基、羧基和帶有1至3個(gè)碳原子的烷氧基以及鹵素(例如氯、溴和氟)一組取代基中的1個(gè)或2個(gè)有選擇地取代，或者代表帶有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、氨基，在烷基部分含有1至5個(gè)碳原子的二烷氨基或烷氨基，并且R14代表帶有1至3個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，Z代表氧或胺基NR15；R15代表氫，帶有1至6個(gè)碳原子的烷基，并且該烷基可由鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、帶有1至3個(gè)碳原子的烷巰基、芳氧基、芳硫基或在醇部分上帶有1至3個(gè)碳原子的酯基選擇性取代，或者是由鹵素、硝基、帶有1至3個(gè)碳原子的烷基或帶有1至3個(gè)碳原子的烷氧基或烷巰基選擇性取代的苯基，此外R15還可代表酰基R16CO-或R17SO2-；R16和R17代表帶有1至6個(gè)碳原子的烷基或有選擇地取代的苯基或R15為
其中R18至R21代表氫、帶有1至6個(gè)碳原子的烷基或有選擇取代的苯基，并且A、如果n為0a)R1、R2和R3代表氫，帶有1至2個(gè)碳原子的烷基或苯基，并且R4代表CH2X；其中X代表鹵素、氰基、羥基或烷氧基、或帶有1至3個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷巰基；b)R1是氫、帶有1至2個(gè)碳原子的烷基或苯基，R2代表CH2X；其中X代表鹵素、氰基、羥基、烷氧基或帶有1至3個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷巰基，R3代表氫、帶有1至3個(gè)碳原子的烷基或苯基；R4代表苯基；c)R1和R2代表帶有1至2個(gè)碳原子的烷基，R3和R4代表氫或有1至6個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷基，或代表苯基；d)R1代表氫，R2代表氫或帶有1至2個(gè)碳原子的烷基，R3代表氫、帶有1至3個(gè)碳原子并被苯有選擇取代的烷基或苯基，R4代表苯基；e)R1代表氫，R2代表芳基，R3和R4代表氫、烷基或苯基；f)R1和R2代表氫或帶有1至2個(gè)碳原子的烷基，并且R3和R4代表的是與它們所連接的碳原子共同形成三至七元的螺環(huán)；g)R1和R2與它們所連接的碳原子共同形成三至七元環(huán)的螺環(huán)，并且R3和R4代表氫，有1至6個(gè)碳原子并被苯有選擇取代的烷基或苯基；此外h)R2和R4代表氫、帶有1至6個(gè)碳原子的烷基或苯基，并且R1和R3與它們所連接的碳原子共同形成三至七元環(huán)；B、如果n是1I、R1和R2代表氫或帶有1至2個(gè)碳原子的烷基，并且a)R3和R4代表氫，R5和R6代表有1至6個(gè)碳原子并可被苯基有選擇取代的烷基；b)R3和R4代表有1至6個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷基，R5和R6代表氫；c)R3、R4和R5代表有1至6個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷基，R6代表氫；d)R4、R5和R6代表有1至6個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷基，R3代表氫；e)R3和R6代表有1至6個(gè)碳原子并被苯基有選擇取代的烷基；f)R3代表有選擇取代的苯基，R4、R5和R6代表氫；g)R5代表有選擇取代的苯基，R3和R4和R6代表氫；h)R3和R6代表氫，R4和R5與它們所連接的碳原子共同形成三元至七元環(huán)；i)R3和R4與它們所連接的碳原子共同形成三至七元的螺環(huán)，R5和R6代表氫，帶有1至3個(gè)碳原子的烷基或苯基；j)R5和R6與它們所連接的碳原子共同形成三至七元的螺環(huán)，R3和R4代表氫，帶有1至3個(gè)碳原子的烷基或苯基；k)R3和R4，R5和R6與它們所連接的特定的碳原子共同形成三至七元螺環(huán)；Ⅱ、R1代表氫，R2和R3與它們所連接的碳原子共同形成三至七元環(huán)，R4、R5和R6代表氫，具有1至6個(gè)碳原子的烷基或苯基；Ⅲ、R1和R6代表氫，R2、和R3、R4和R5分別與它們所連接的碳原子共同形成三至七元環(huán)；Ⅳ、R1和R2與它們所連接的碳原子共同形成三至七元螺環(huán)，R3和R5與它們所連接的碳原子共同形成三至七元環(huán)，R4和R6代表氫或烷基；Ⅴ、R1和R4代表氫或帶有1至2個(gè)碳原子的烷基，R2和R3與它們所連接的碳原子共同形成三至七元環(huán)，R5和R6與它們所連接的碳原子共同形成三至七元螺環(huán)，其特征在于使喹諾酮羧酸衍生物(Ⅱ)，
(Ⅱ)其中X1、X5、R1至R6、Z和n與上述的定義相同，X2最好是氯或氟，與式(Ⅲ)的胺反應(yīng)，妲果需要，可在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，
其中R10和R11與上述的定義相同。
2.按照權(quán)利要求
1所述的制備方法，其中在制備的化合物中Y代表羧基、腈基或酯基-COOR7，R7可以是甲基或乙基，X1是氟，X5是氫，R10和R11代表與它們所連接的氨原子共同形成五元或六元雜環(huán)，該雜環(huán)還可帶有另外的氧原子或N-R12、-CO-
-R12基團(tuán)，并且在碳原子上可選擇地有單取代或雙取代，取代基有C1-C3烷基、環(huán)己基、被氯、氟、甲基、苯基、羥基、甲氧基、芐氧基、硝基或哌啶子基有選擇取代的苯基，2-噻吩基或羥基;R12代表氫，帶有1至3個(gè)碳原子并被1個(gè)或2個(gè)羥基有選擇地取代的直鏈或支鏈的烷基，苯甲酰甲基和最多有4個(gè)碳原子的氧代烷基或COR13;R13代表氫或帶有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基，Z代表氧或胺基NR15;R15代表帶有1至4個(gè)碳原子的烷基或被鹵素、甲基或硝基有選擇地取代的苯基，并且如果n等于0或n等于1，權(quán)利要求
1中給出的定義可應(yīng)用于R1至R6。
3.制備權(quán)利要求
1所述的1，8-橋連4喹諾酮-3-羧酸或它的衍生物(式1)的方法，其特征在于使式(Ⅳ)的10-(1-哌嗪基)-化合物(其中n＝0)或11-(1-哌嗪基)-化合物(其中n＝1)，
其中X1、X5、R1-R6、Z、Y和n的意義同權(quán)利要求
1，哌嗪基的碳原子上可被C1-C4烷基、2-噻吩基或有選擇取代的環(huán)己基或苯基單取代、雙取代或三取代，與式(Ⅴ)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，如果需要，可在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中R12的意義同權(quán)利要求
1，但不能是氫，X代表氟、氯、溴、碘、羥基、酰氧基、乙氧基、苯氧基或4-硝基-苯氧基。
4.制備按照權(quán)利要求
1所述的1，8-橋連4-喹諾酮-3-羧酸或它的衍生物(式Ⅰ)的方法，其特征在于使權(quán)利要求
4式(Ⅳ)的10-(1-哌嗪基)-喹諾酮羧酸衍生物(n＝0)或11-(1-哌嗪基)喹諾酮羧酸衍生物(n＝1)，其中哌嗪基的碳原子上可被單取代、雙取代或三取代，取代基有C1-C4烷基、2-噻吩基或有選擇取代的環(huán)己基苯基，與式(Ⅵ)的邁克爾接受體(Michael acceptors)進(jìn)行反應(yīng)，其中B代表CN、CO-R22或COOR23，R22代表甲基或乙基，R23代表甲基、乙基、正-或異-丙基。
5.含有權(quán)利要求
1所述的1，8-橋連4-喹諾酮-3-羧酸及其衍生物(式Ⅰ)的動物食物或動物食物添加劑。
專利摘要
本文敘述了具有上式化合物和它的藥學(xué)上可以接受的水合物、堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽或鹽以及它的酯，可以作為抗菌劑或動物生長促進(jìn)劑，其中Y是-COOH，-COOR
文檔編號C07D498/06GK86104256SQ86104256
公開日1987年3月18日 申請日期1986年6月21日
發(fā)明者克勞斯·格羅, 邁克爾·施里沃爾, 漢斯-喬基姆.蔡勒, 卡爾.喬治.梅茨格 申請人:拜爾公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan