專利名稱:喹啉衍生物的制作方法
本發(fā)明涉及新的喹啉衍生物、其制備方法、用于該方法新的中間體以及基于該喹啉生物或中間體的藥劑。
這些喹啉衍生物是式(Ⅰ)的化合物和其鹽類
式中n為1或0，x為N-R基，R為氫、C1-4烷基、C2-4亞烷基-N(Ra，Rb)或環(huán)上可任意取代的芐基，Y為亞甲基或亞乙基，Z為亞甲基，氧或硫，R1為C3-6環(huán)烷基、N(Rc，Rd)、可任意取代的苯基或可任意氟化的C1-4烷基或C2-4鏈烯基，R2為氫、C1-4烷基或n為0時(shí)，也可為OH或N(Re，Rf)，Ra至Rg為氫或C1-4烷基或N(Ra，Rb)為可任意含一附加的雜原子氧或N-Rg的5負(fù)或6員飽和基。
C1-4烷基和C2-4鏈烯基(可以是直鏈或支鏈)的例子分別為甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基和烯丙基和乙烯基。氨基亞烷基R的例子為一或二甲胺基乙基。雜環(huán)基-N(Ra，Rb)的例子為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基。烷基化的氨基R1或R2的例子為-和二甲基胺基。氟化的烷基R1的例子為2-氟乙基。環(huán)烷基R1的例子為環(huán)丙基和環(huán)丁基。苯基R1和芐基R可含有多至3象羥基、囟素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)或硝基之類的取代基。
式(Ⅰ)化合物的鹽類可以是堿金屬鹽、堿土金屬鹽和可任意取代的銨鹽、以及與生理上相容的象鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸之類的強(qiáng)無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明，喹啉衍生物至少含一個(gè)不對(duì)稱碳原子并且能以其對(duì)映體、非對(duì)映體或混合物如外消旋物的形式存在。
式(Ⅰ)的化合物能用眾所周知的方法制備a)將式(Ⅰ)酸相應(yīng)的低級(jí)烷基酯皂化，或b)裂解式(Ⅱ)酸中可能存在的保護(hù)基團(tuán)并將產(chǎn)生的仲胺環(huán)化，或
式中，X′為N-R基或N-Q′;Q和Q′為氫或氮保護(hù)基團(tuán);R3為囟素;R4為氫或R4與R1的意義相同;R1、R2、R、Y、Z和n與式(Ⅰ)的意義相同。
c)將式(Ⅲ)的酸環(huán)化
式中，Z′為氧或硫，n、X、Y、R1和R2與式(Ⅰ)的意義相同。
d)如果需要，將得到的式(Ⅰ)化合物與可導(dǎo)入R基或R1基的試劑反應(yīng)。
e)如果需要，將得到的式(Ⅰ)化合物中的羥基R2轉(zhuǎn)化成氨基N(Re，Rf)。
f)如果需要，將得到的式(Ⅰ)化合物中的乙烯基轉(zhuǎn)化成環(huán)丙基。
g)如果需要，將得到的酸以其鹽的形式分離。
在皂化反應(yīng)a)中，相應(yīng)于式(Ⅰ)酸的乙酯很方便地與堿在溶劑中加熱進(jìn)行反應(yīng)，例如用如堿金屬和堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽之類的無機(jī)堿;溶劑如乙醇之類的低碳醇;加熱溫度可高達(dá)反應(yīng)混合物的回流溫度。
原料(Ⅱ)酸中的氮保護(hù)基團(tuán)Q或Q′可以是如芐基和對(duì)-硝基-芐基。囟素R3最好是氟和氯。方法b)可以首先通過氫解裂解掉任何氮保護(hù)基Q或Q′，然后通過分子內(nèi)親核取代反應(yīng)方便地將得到的仲胺就地環(huán)化的方法進(jìn)行。保護(hù)基團(tuán)的氫解可在氫化催化劑如鈀-炭(Pd/C)存在下，在酸性介質(zhì)如冰醋酸中進(jìn)行。當(dāng)R3為氟時(shí)，隨后的環(huán)化反應(yīng)可在溶劑如乙腈中，在高至回流溫度，例如50～60℃的條件下進(jìn)行。當(dāng)R3為氯時(shí)，環(huán)化反應(yīng)可方便地在溶劑如吡啶中，在高至回流溫度，例如50-80℃的條件下進(jìn)行。
環(huán)化反應(yīng)c)可在溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)中，在堿如氫化鈉的存在下，加熱至回流溫度，例如130-140℃的條件下進(jìn)行。
作為導(dǎo)入R基或R1基的試劑，可使用象碘化物之類的囟化物(例如碘乙烷)，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。反應(yīng)d)可在溶劑如DMF中，在堿的存在下，例如象堿金屬和堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽之類的無機(jī)堿，例如碳酸鉀，在加熱條件下，例如80℃進(jìn)行，如果需要，可同時(shí)對(duì)需要取代的兩個(gè)氮原子之一進(jìn)行中間保護(hù)，例如用上述的氮保護(hù)基之一進(jìn)行保護(hù)。
轉(zhuǎn)化反應(yīng)e)可通過下列方法進(jìn)行首先，用對(duì)-甲苯磺酰氯或甲磺酰氯，在溶劑如二氯甲烷、二噁烷或四氫呋喃(THF)中，在堿如三乙胺的存在和在室溫下，將式(Ⅰ)醇(式中R2為羥基)酯化，將得到的苯甲磺酸酯或甲磺酸酯在溶劑如THF、二噁烷或DMSO中，在溫度高達(dá)約100℃的條件下與過量的胺NH(Re，Rf)反應(yīng)。用另一種方法可將式(Ⅰ)醇氧化成相應(yīng)的酮，例如，用瓊斯試劑(Cr O3/H2SO4)在20-35℃的丙酮中氧化，然后可將酮與胺HN(Re，Rf)，在可任選的分子篩的存在下，在溶劑如THF或二噁烷中，室溫條件下進(jìn)行反應(yīng)。將得到的產(chǎn)物然后還原，例如在20-60℃的乙醇中用硼氫化鈉還原，或按照Leuckart，Wallach(org.Reactions 5，1949，301)用甲酸還原。，也可將相應(yīng)于式(Ⅰ)醇的酮在象醇之類的溶劑中，例如乙醇，在室溫下與苯腙反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的苯酰肼。然后可用還原試劑如鈉汞齊，在前面提到的溶劑中，加熱至回流的溫度下，轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)的胺，式中R2是氨基。
轉(zhuǎn)化反應(yīng)f)可按照Simmons-Smith方法，借助于碘化碘甲基鋅或通過將式(Ⅰ)的烯胺與重氮甲烷-在氯化亞銅(Ⅰ)的存在下進(jìn)行反應(yīng)的方法進(jìn)行。
用于方法a)的低級(jí)烷基酯可由相應(yīng)于式(Ⅱ)酸的低級(jí)烷基酯制備，例如象上面方法b)所述的。如果需要，在一個(gè)(或兩個(gè))氮原子上未被取代的酯可與能引入R基(或R)之一的試劑反應(yīng)，例如，象上面方法d)所描述的那樣。
制備式(Ⅱ)和(Ⅲ)的酸可通過將相應(yīng)的低級(jí)酯皂化的方法，例如類似于方法a)。前面所提到的原料酸和酯是新的。它們可用眾所周知的方法，特別是用下文所述的或類似的方法來制備。
因此，式(Ⅱ)的酸(式中R4是氫)可從式(Ⅳ)的化合物開始制備，
式中，T為硝基、氨基或2-雙(碳-C1-4烷氧基)-乙烯胺，n、Q、R2R3、X′、Y和Z與上面的意義相同。硝基T還原氨基T的反應(yīng)可用例如鋅粉在乙酸中進(jìn)行。通過加熱(例如110℃)，用烷氧基亞甲基丙二酸二-C1-4烷基酯(例如用乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯將得到的式(Ⅳ)胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(Ⅳ)乙烯胺?？蓪⒑笳攮h(huán)化成式(Ⅱ)酸(式中R4為氫)的C1-4烷基酯。例如，在惰性氣氛和高溫下，例如氮?dú)夂?00℃下與多磷酸乙酯反應(yīng)。
具有T為硝基的式(Ⅳ)化合物可用眾所知的方法制備。因此，例如具有Z為氧或硫的式(Ⅳ)的化合物可在三苯膦和重氮基二羧酸二乙酯的存在和在溶劑如THF中通過用式(Ⅵ)的哌嗪或吡咯烷衍生物與(Ⅴ)的硝基苯衍生物，
式中，n、Z′、Q，R2，R3，X和Y與上面的意義相同。
如上所述，式Ⅲ的酸可通過將相應(yīng)的低級(jí)烷基酯皂化的方法制備。后者可通過用式(Ⅷ)的胺與式(Ⅶ)酯的辛核取代，在溶劑如N-甲基吡咯烷或α-甲基吡啶中，加熱(例如80℃)的方法制備，
式中，R5為低級(jí)烷基，n、R1、R2、Y和Z′與上面的意義相同。
式(Ⅶ)的三氟化的喹啉衍生物可通過用胺R1-NH2與式(Ⅸ)四氟化苯衍生物在溶劑如二氯甲烷、乙醇或氯仿中反應(yīng)的方法制備。上述R1為伯胺基或仲胺基，其氮原子必須用例如二甲基-叔-丁基-甲硅烷基作中間保護(hù)。
式(Ⅴ)對(duì)于(Ⅸ)的化合物是已知的，即可用眾所周知的方法制備。
在式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，最好n為1，R為氫、C1-4烷基或C2-4亞烷基-N(Ra，Rb)，R2為氫。在式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物中，最好R為氫，C1-4烷基，特別是甲基或乙基更好，或環(huán)上取代的芐基，特別是對(duì)-硝基芐基;和/或式中Y為亞甲基，Z或Z′為氧;和/或式中R1或R4是氫，可任選氟化的C1-4烷基，特別是甲基，乙基或2-氟乙基，C3-6環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基;N(Rc，Rd)，特別是甲胺基，或取代的苯基，特別是對(duì)-氟苯基。式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物中，式中R2為氫或羥基;和/或式中R為氫或甲基;和/或式中R1或R4為乙基，環(huán)丙基或甲胺基是最優(yōu)選的。
優(yōu)選的化合物的實(shí)例為1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-羥甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸。
式(Ⅰ)或(Ⅲ)化合物的其它實(shí)例為1-環(huán)丙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-10-甲基-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，6-氟-1-(對(duì)-氟苯基)-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，6-氟-1-(對(duì)-氟苯基)-10-甲基-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并-[3，2-h]喹啉-3-羧酸，6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，6-氟-1-(2-氟乙基)-10-甲基-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，6-氟-1-甲胺基-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，6-氟-10-甲基-1-甲胺基-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，(S)-4-乙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氫-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-2-羧酸，6a(S)，8(S)-4-乙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氫-8-羥基-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，6a(S)-8-氨基-4-乙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9a，-六氫-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，6a(S)-8-氨基-4-環(huán)丙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氫-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，6a(S)，8(S)-11-氟-4-(對(duì)-氟苯基)-1，4，6a，7，8，9-六氫-8-羥基-1-氧代-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，6a(S)-8-氨基-11-氟-4-(對(duì)-氟苯基)-1，4，6a，7，8，9-六氫-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-2-羧酸，6a(S)，8(S)-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氫-8-羥基-4-甲胺基-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，6a(S)-8-氨基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氫-4-甲胺基-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-羥甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-羥甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-羥甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸，6，8-二氟-1，4-二氫-1-(對(duì)-氟苯基)-7-(2-羥甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸，6，8-二氟-1，4-二氫-1-(2-氟乙基)-7-(2-羥甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸，和6，8-二氟-1，4-二氫-1-甲胺基-7-(2-羥甲基-1-哌嗪基)-4-喹啉-3-羧酸，本發(fā)明式(Ⅰ)和(Ⅲ)的喹啉衍生物具有藥理活性。它們具有抗菌活性并有低的急性毒性的特點(diǎn)。它們對(duì)象金黃釀膿葡萄球菌、白色釀膿葡萄球菌、糞鏈球菌或肺炎鏈球菌之類的需氧菌，對(duì)于象大腸桿菌或陰溝腸細(xì)菌之類的腸桿菌科，或?qū)︺~綠假單胞菌和無硝無色桿菌都具有活性。因此，下文所給的下列化合物的最低抑制濃度(μg/ml)是由對(duì)這些衍生物中的某種作用而測定的。
化合物A(實(shí)施例1)
1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸化合物B(實(shí)施例8a)1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-羥甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸化合物C(實(shí)施例2A)1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸化合物D(實(shí)施例8C)6，8-二氟-1，4-二氫-1-(對(duì)-氟苯基)-1-(2-羥甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸化合物E(實(shí)施例4A)(S)-4-環(huán)丙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氫-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-2-羧酸化合物F(實(shí)施例3a)1，10-二乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸。
A B C D E F大腸桿菌1346 ＜0.12 0.06 0.25 0.5 1 0.5大腸桿菌25922 0.25 0.06 0.25 0.25 0.5 0.5大腸桿菌1527E ＜0.12 0.03 ＜0.03 0.03 0.03 0.12陰溝腸細(xì)菌P99 ＜0.12 0.06 0.12 0.25 0.25 0.5金黃色釀膿葡萄球菌25923 0.5 1 1 0.12 2金黃色釀膿葡萄球菌887 1 0.5 1 1 0.12 2金黃色釀膿葡萄球菌743 0.5 1 1 0.12 2糞鏈球菌 6 8 2 32 4 2 16白色釀膿葡萄球菌 2 2 32 4 1 32肺炎鏈球菌 BA 2 2 32 2 1 16無硝無色桿菌 51-156 1 0.25 0.25 1 2 1
本發(fā)明的喹啉衍生物能用于治療和預(yù)防疾病，特別是細(xì)菌感染。它們與有機(jī)或無機(jī)惰性載體物質(zhì)混合成具有直接或延遲釋放活性物質(zhì)的藥物制劑，這些載體適用于口腔、直腸或非腸道給藥，例如水、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、菜油、聚(亞烷基)二醇和凡士林。藥物制劑可制成固體劑型，例如片劑、糖衣丸、栓劑、膠囊;半固體形式，例如象油膏劑;或液體形式例如溶液、懸浮液或乳濁液。如果需要，它們可進(jìn)行滅菌處理和/或另外含有輔藥，如防腐劑，穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑，味覺改進(jìn)劑，用于改變滲透壓的鹽類或緩沖物質(zhì)。
藥物制劑的生產(chǎn)可以用熟悉本領(lǐng)域人員知道的方法來實(shí)現(xiàn)，即將活性物質(zhì)與適合于治療用藥的無毒惰性載體物質(zhì)相混合，并將所得到的混合物制成合適的格林制劑。
式(Ⅰ)或(Ⅲ)化合物的劑量標(biāo)準(zhǔn)每天為10微克-100毫克/千克體重，最好為4毫克/千克體重。
實(shí)施例1(A)0.165克(0.44毫摩爾)的1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代-吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]-噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯于10毫升乙醇和7.5毫升0.1N NaOH的溶液在70℃攪拌90分鐘。該溶液用7.5毫升0.1N HCl中和。減壓除去乙醇并濾出固體產(chǎn)物，洗滌，干燥，得到120毫克1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]-噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，熔點(diǎn)260-268℃。
1 B)原料酯可制備如下
1 Ba)將4.7克(27毫摩爾)二偶氮羧酸二乙酯于15毫升THF的溶液在15℃攪拌下滴加到3.9克(22.5毫摩爾)2，3-二氟-5-硝基苯酚、7.1克(27毫摩爾)三苯膦和8克(0.27毫摩爾)1，4-二芐基-2-羥甲基哌嗪于250毫升THF的溶液中。然后在室溫將此黃色反應(yīng)溶液再攪拌3小時(shí)。反應(yīng)溶液濃縮后，將油狀剩余物與分成數(shù)份的總量為2升的熱正己烷攪拌。分離正-己烷溶液并冷卻，吸濾離析出的氧化三苯膦，濃縮濾液。用硅膠色譜法乙醚正-己烷(1∶1)作為洗脫液，得到7.4克棕色油狀的1.4-二芐基-2-[(6-硝基-2，3-二氟苯氧基)甲基]哌嗪。
1 Bb)將19克(0.29克原子)的鋅粉在室溫?cái)嚢柘路执渭尤氲?.1克(15.7毫摩爾)1 Ba)的產(chǎn)物于108毫升冰醋酸和36毫升水的溶液中。溫度升至40℃，然后將混合物在50℃攪拌1小時(shí)并吸濾溫?zé)岬膽腋∫?，?00毫升乙醚處理冷卻的濾液。分離并棄去白色沉淀，將溶液蒸發(fā)至干。將油狀剩余物溶解于水中，用濃Na OH調(diào)節(jié)至PH5與并用乙醚萃取，乙醚層依次用5%Na HCO3和水洗滌，干燥并濃縮，用乙醚/正己烷(1∶1)在硅膠上提純剩余物油狀物，得到6.0克1，4-二芐基-2-[(6-氨基-2，3-二氟苯氧基)甲基]哌嗪，為褐色油狀物。
1 Bc)在110℃浴溫40分鐘內(nèi)將4.3克(10.2毫摩爾)1 Bd)的產(chǎn)物和2.4克(11.2毫摩爾)乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯的混合物加熱蒸餾出乙醇。反應(yīng)混合物冷卻后，乙醇中重結(jié)晶得到5.0克[2-[(1，4-二芐基-2-哌嗪基)甲氧基]-3，4-二氟苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯，熔點(diǎn)109～110℃。
1 Bd)將1 Bc)的產(chǎn)物4.4克(7.41毫摩爾)和30克多磷酸乙酯的混合物在100℃氮?dú)庀聰嚢?0小時(shí)。冷卻后，將混合物與冰/水混合并用4NNa OH調(diào)節(jié)至PH8。固體產(chǎn)物吸濾出并用乙酸乙酯/正-己烷結(jié)晶。得到8-[(1，4-二芐基-2-哌嗪基)甲氧基]-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔點(diǎn)158～159℃。
1 Be)將1 Bd)的產(chǎn)物1.38克(2.4毫摩爾)，0.85克K2CO3和1.94克(12毫摩爾)碘乙烷于14毫升DMF的懸浮液在80℃攪拌2.5小時(shí)。將無機(jī)鹽吸濾出，濃縮濾液。該蒸發(fā)殘余物與乙醚攪拌。溶液濃縮后，剩余物用乙酸乙酯/正-己烷(3∶1)在硅膠上色譜分離，乙醚/石油醚中結(jié)晶得到8-[(1，4-二芐基-2-哌嗪基)甲氧基]-6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)121～122℃。
1 Bf)將1 Be)的產(chǎn)物0.5克(0.86毫摩爾)和0.5克5% Pd/C于10毫升冰醋酸的懸浮液在25℃10巴氫氣壓力下氫化240分鐘。將催化劑吸濾除去并用10毫升冰醋酸漂洗。然后在25℃0.4毫巴的壓力下除去溶劑。剩余物溶于10毫升乙腈中并煮沸回流45分鐘。所得懸浮液冷卻至0℃并吸濾。該固體產(chǎn)物溶解在2毫升水中，用0.1NNaOH調(diào)節(jié)溶液至PH8。吸濾離析出的產(chǎn)物，洗滌并干燥。得到1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)266～268℃。
實(shí)施例22A)將0.24克(0.61毫摩爾)1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯于15毫升乙醇和6.8毫升0.1N NaOH的溶液在85℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液用6.8毫升0.1NHCl中和并蒸發(fā)，吸濾固體產(chǎn)物。乙醇中結(jié)晶得到1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，熔點(diǎn)＞270℃。
2B)原料中可制備如下將0.33克(24毫摩爾)無水碳酸鉀和0.34克(24毫摩爾)碘甲烷加入到0.6克(16毫摩爾)1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯(實(shí)施例1 Bf)于40毫升乙酮的溶液中。該懸浮液室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物過濾并濃縮濾液。剩余物提純后，重結(jié)晶得到1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)191～192℃。
實(shí)施例3類似于實(shí)施例23a)從1，10-二乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯，(熔點(diǎn)184～186℃)，得到1，10-二乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，熔點(diǎn)261～264℃。
3b)從1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-10-(對(duì)-硝基芐基)-4-氧代吡嗪[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)182～183℃)得到1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-10-(對(duì)-硝基芐基)-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，熔點(diǎn)240～243℃。
實(shí)施例44A)將9.2毫克55%NaH的分散液加入到0.364克(1毫摩爾)1-環(huán)丙基-6，8-二氫-7-[(s)-2-羥甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸于8毫升的DMF中。當(dāng)氫氣完全放出后，混合物在140℃攪拌35分鐘，蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于水中，用冰醋酸調(diào)節(jié)至PH6并吸濾。乙醇中結(jié)晶得到(s)-4-環(huán)丙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氫-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-2-羧酸，熔點(diǎn)＞275℃(分解)，質(zhì)譜344(M+，58%)，300(100)，271(12)，245(8)，216(17)，189(4)，158(4)，41(24)。
4 B)原料可按下列方法制備
3.1克(0.01毫摩爾)1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯和3.03克(0.03毫摩爾)L-脯氨醇(L-prolinol)于15毫升N-甲基吡咯烷的溶液在80℃攪拌2.5小時(shí)。減壓蒸去溶劑，油狀剩余物于乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶。與實(shí)施例1A類似，將生成的酯皂化，得到1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-[(s)-2-羥甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔點(diǎn)209～210℃。
實(shí)施例5與實(shí)施例4類似，但使用3-羧基-L-脯氨醇代替L-脯氨醇，經(jīng)1-環(huán)丙基-6，8-二氫-1，4-二氫-7-[2(s)，4(s)-4-羥基-2-羥甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔點(diǎn)250℃(分解)，得到6a(s)，8(s)-4-環(huán)丙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氫-8-羥基-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-2-羧酸，熔點(diǎn)＞270℃(分解)，質(zhì)譜360(M+，30%)，316(100)，267(13)，247(8)，245(8)，217(8)，101(13)。
實(shí)施例6與實(shí)施例4類似，6a)從1，4-二氫-1-(對(duì)-氟苯基)-4-氧代-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯，經(jīng)6，8-二氟-1，4-二氫-1-(對(duì)-氟苯基)-7-[(s)-2-羥甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔點(diǎn)275～277℃(分解)，得到(s)-11-氟-4′-(對(duì)-氟苯基)-1，4，6a，7，8，9-六氫-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-2-羧酸，熔點(diǎn)＞280℃(分解)，質(zhì)譜398(M+，26%)，354(100)，332(10)，313(6)，299(6)，245(20)，95(12)。
6b)從1，4-二氫-1-甲胺基-4-氧代-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯，經(jīng)6，8-二氟-1，4-二氫-7-[(s)-2-羥甲基-1-吡咯烷基]-1-甲胺基-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔點(diǎn)179～181℃，得到(s)-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氫-4-甲胺基-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-2-羧酸，質(zhì)譜333(M+，72%)，289(100)，272(64)，260(98)，234(18)，231(46)，205(12)，191(12)，135(9)，41(44)，6c)從1，4-二氫-1-(2-氟乙基)-4-氧代-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯，經(jīng)6，8-二氟-1，4-二氫-1-(2-氟乙基)-7-[(s)-2-羥甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔點(diǎn)195～197℃，得到(s)-11-氟-4-(2-氟乙基)-1，4，6a，7，8，9-六氫-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-2-羧酸，質(zhì)譜350(M，42%)，306(100)，286(18)，273(18)，245(10)，153(12)，41(21)。
實(shí)施例7與實(shí)施例1類似，從8-[(1，4-二芐基-2-哌嗪基)甲氧基]-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(實(shí)施例1 Bd)，使用碘甲烷代替碘乙烷(實(shí)施例1 Be)，得到6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-1-甲基-4-氧代哌嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，熔點(diǎn)236～240℃(分解)。
實(shí)施例8與實(shí)施例4 B類似，使用4-甲基-2-哌嗪基)甲醇代替L-脯氨醇，得到下列化合物。
a)1-環(huán)丙烷-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-羥甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔點(diǎn)213～214℃，b)6，8-二氟-1，4-二氫-1-(2-氟乙基)-7-(2-羥甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸，其二鹽酸鹽的熔點(diǎn)＞260℃(分解)，c)6，8-二氟-1，4-二氫-1-(對(duì)-氟苯基)-7-(2-羥甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔點(diǎn)265～267℃，d)6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-羥甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-1-甲胺基-4-氧代喹啉-3-羧酸，質(zhì)譜400[(M+H)+，1%]，368(76)，324(24)，309(10)，281(16)，70(100)，36(40)。
實(shí)施例9下列組合物的片劑可以常用的方法生產(chǎn)活性物質(zhì) 100 200 400毫克粉狀乳糖 25 70 200微晶纖維素 70 70 100玉米淀粉 30 60 50聚乙烯吡咯烷酮 10 20 30羧甲基淀粉鈉 10 20 30滑石 3 8 16硬脂酸鎂 2 2 4250 450 830毫克
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)式(Ⅰ)喹啉衍生物和其鹽的方法，
式中，n為1或0，X為N-R基，R為氫、C1-4-烷基、C2-4-亞烷基-N(Ra，Rb)或環(huán)上可任意取代的芐基，Y為亞甲基或亞乙基，Z為亞甲基、O或S，R1為C3-6-環(huán)烷基、N(Rc，Rd)，可任意取代的苯基或任意氟代的C1-4烷基或C2-4鏈烯基，R2為氫，C1-4烷基或n為0時(shí)，也可為OH或N(Re，Rf)，Ra至Rg為氫或C1-4烷基或N(Ra，Rb)為可任意含一附加雜原子氧或N-Rg的5員或6員飽和基。該方法包括a)將相應(yīng)于式(Ⅰ)酸的低級(jí)烷基酯皂化，或b)可將式(Ⅱ)酸中存在的氮保護(hù)基團(tuán)裂解并使生成的仲胺環(huán)化，或
式中，X為N-R基或N-Q′；Q和Q′為氫或氮保護(hù)基團(tuán)；R3為囟素；R4為氫或R4與R1的意義相同；R1、R2、R、Y、Z和n與式(Ⅰ)的意義相同。c)將式(Ⅲ)的酸環(huán)化
式中，Z′為氧或硫，n、X、Y、R1和R2與式(Ⅰ)的意義相同。d)如果需要，將得到的式(Ⅰ)化合物與可引入R基或R1基的試劑反應(yīng)。e)如果需要，將得到的式(Ⅰ)化合物的羥基R2轉(zhuǎn)化成氨基N(Re，Rf)。f)如果需要，將得到的式(Ⅰ)化合物中的乙烯基轉(zhuǎn)化成環(huán)丙基。g)如果需要，將得到的酸以其鹽的形式分離。
2.生產(chǎn)式(Ⅲ)喹啉衍生物的方法，
式中Z′為氧或硫，n、X、Y、R1和R2與權(quán)利要求
1中式(Ⅰ)的意義相同，該方法包括將相應(yīng)于式(Ⅱ)酸的低級(jí)烷基酯皂化。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的方法，其中n為1，R為氫、C烷基或C2-4亞烷基-N(Ra，Rb)，R2為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的方法，其中R為氫、C1-4烷基，特別是甲基或乙基，或環(huán)上取代的芐基，特別是對(duì)-硝基芐基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的方法，其中Y為亞甲基，Z或Z′為氧。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的方法，其中R1或R4為氫，可任意氟化的C1-4烷基，特別是甲基，乙基或2-氟乙基，C3-6環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，N(Rc，Rd)，特別是甲胺基，或取代的苯基，特別是對(duì)-氟苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的方法，其中R2為氫或羥基。
8.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的方法，其中R為氫或甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求
6所述的方法，其中R1或R4是乙基，環(huán)丙基或甲胺基。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的方法，制備下列選定的化合物1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-羥甲基-4-甲基-1-哌嗪基-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸和1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸。
11.用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染的藥物制劑的生產(chǎn)方法，該方法包括將式(Ⅰ)或(Ⅲ)的化合物與藥物載體相混合。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述化合物生產(chǎn)的藥物制劑，該制劑特別適用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染。
13.權(quán)利要求
1或2所述化合物的用途在于制備權(quán)利要求
12所述的制劑。
14.式(Ⅰ)的喹啉衍生物和其鹽，
式中，n為1或0，X為N-R基，R為氫、C1-4-烷基、C2-4-亞烷基-N(Ra，Rb)或環(huán)上可任意取代的芐基，Y為亞甲基或亞乙基，Z為亞甲基、O或S，R1為C3-6環(huán)烷基、N(Rc，Rd)，可任意取代的苯基或任意氟代的C1-4烷基或C2-4鏈烯基，R2為氫、C1-4烷基，或n為0時(shí)，也可為OH或N(Re，Rf)，Ra至Rg為氫或C1-4烷基，或者N(Ra，Rb)為可任意含一附加雜原子氧或N-Rg的5員或6員飽和基，該化合物是由權(quán)利要求
1所要求的方法或其明顯的化學(xué)等同方法所制備的。
15.式(Ⅲ)的喹啉衍生物，
式中，Z′為氧或硫，n、X、Y、R1和R2與式(Ⅰ)的意義相同，該化合物是由權(quán)利要求
2所要求的方法或其明顯的化學(xué)等同方法制備的。
16.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，式中n為1，R為氫、C1-4烷基或C2-4亞烷基-N(Ra，Rb)且R2為氫，該化合物是由權(quán)利要求
3所要求的方法或其明顯的化學(xué)等同方法制備的。
17.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，式中R為氫、C1-4烷基，特別是甲基或乙基，或環(huán)上取代的芐基，特別是對(duì)-硝基芐基，該化合物是由權(quán)利要求
4所要求的方法或其明顯的化學(xué)等同方法制備的。
18.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，式中X為亞甲基，Z或Z′為氧，該化合物是由權(quán)利要求
5所要求的方法或其明顯的化學(xué)等同方法制備的。
19.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，式中R1或R4為氫，可任意氟化的C1-4烷基，特別是甲基、乙基或2-氟乙基，C3-6環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，N(Rc，Rd)，特別是甲胺基，或取代的苯基，特別是對(duì)-氟苯基，該化合物是由權(quán)利要求
6所要求的方法或其明顯的化學(xué)等同方法制備的。
20.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，式中R2為氫或羥基，該化合物是由權(quán)利要求
7所要求的方法或其明顯的化學(xué)等同方法制備的。
21.根據(jù)權(quán)利要求
17所述的化合物，式中R為氫或甲基，該化合物是由權(quán)利要求
8所要求的方法或其明顯的化學(xué)等同方法制備的。
22.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的方法，其中R1或R4為乙基、環(huán)丙基或甲胺基，該化合物是由權(quán)利要求
9所要求的方法或其明顯的化學(xué)等同方法制備的。
23.根據(jù)權(quán)利要求
14或15選定下列各組的化合物1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-羥甲基-4-甲基-1-哌嗪基-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氫-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，化合物是由權(quán)利要求
10所要求的方法或其明顯的化學(xué)等同方法制備的。
24.實(shí)質(zhì)上如上所述的新的喹啉衍生物、制劑和方法。
25.式(Ⅱ)的化合物
式中，X為N-R基或N-Q′基，Q和Q′為氫或氮保護(hù)基團(tuán)，R3為囟素，R4為氫或R4與R1的意義相同，R1、R2、R、Y、Z和n與權(quán)利要求
Ⅰ中式(Ⅰ)的意義相同。
專利摘要
由相應(yīng)的三環(huán)化合物開始可制備式(I)的四環(huán)化合物或其鹽(式中R
文檔編號(hào)C07D401/06GK86106372SQ86106372
公開日1987年3月18日 申請日期1986年9月23日
發(fā)明者希尼斯·約利當(dāng), 伊萬·科姆比斯, 里塔·洛徹爾, 埃克哈德·維斯, 彼里·查理斯·維斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan