專利名稱:氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸及其鹽的制備方法
本發(fā)明涉及未取代的或N-取代的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸或其鹽的制備方法，和這類氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸及其鹽的處理。本發(fā)明還涉及一些新的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸鹽。
EP-A-29265中公開氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸是一種化學(xué)雜交劑，其作用方式大概是基于其能使植物產(chǎn)生雄性不育的性能。
本發(fā)明提供了一種制備式Ⅰ所示的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸或其鹽的方法，
式中，R1代表氫原子，C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基或C6H5-CH(R3)-基，其中R3代表氫原子，苯基或C1-4烷基。該方法包括在一種周期表第ⅡB族金屬和/或一種該金屬的化合物組成的催化劑存在下，于150-300℃下，使式Ⅱ所示的氮雜環(huán)丁烷與一種堿金屬堿反應(yīng)，如果需要的話，轉(zhuǎn)化所得氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸鹽成為相應(yīng)的酸，
式中R1含義與上面式Ⅰ的相同，X代表氫原子，羧基或羥甲基。
在某些脫氫反應(yīng)中，包括醇轉(zhuǎn)化為羧酸的反應(yīng)中，用鋅或鋅化合物作催化劑是已知的。例如，從歐洲書31，694和美國(guó)書4，251，451得知，可在金屬鋅或鋅化合物存在下，使醇與堿金屬氫氧化物反應(yīng)以制備某些羧酸鹽。與此相似，在鋅或鋅化合物存在下，通過(guò)伯醇的加堿熔化反應(yīng)已制得一些脂肪酸鹽(見美國(guó)書3，957，838)。
上述氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸及其鹽都含有氮雜環(huán)丁烷骨架(或三亞甲基亞胺骨架)。此四元環(huán)(三個(gè)碳原子加一個(gè)氮原子)處于很大的應(yīng)力下。從雜環(huán)化合物文獻(xiàn)可知，這些鍵容易起化學(xué)反應(yīng)，此氮雜丁烷環(huán)相當(dāng)容易打開，一般來(lái)說(shuō)，氮雜環(huán)丁烷經(jīng)受不住激烈的水解處理。在氮雜環(huán)丁烷化合物的制備中，一些其它反應(yīng)，如聚合反應(yīng)，消去反應(yīng)，裂解作用和溶劑分解作用會(huì)與閉環(huán)作用競(jìng)爭(zhēng)(見Acheson“雜環(huán)化合物化學(xué)入門”第三版，INTERSCIENCE，1976，第二章;Paquette“現(xiàn)代雜環(huán)化學(xué)原理”，BEN JAM IN，1968，第三章;N.H.Cromwell和B.Phillips“化學(xué)評(píng)論”，1979，Vol 79，No.4，P331-358“氮雜環(huán)丁烷，最新合成進(jìn)展”)。因此，加堿熔化而不破壞環(huán)結(jié)構(gòu)是非常令人驚奇的，事實(shí)上，這與預(yù)期正相反。
更使人驚奇的是，不論用單-3-羥甲基還是用3，3-二羥甲基取代的母體作原料最終產(chǎn)物中占優(yōu)勢(shì)的都是單-3-取代的羧酸。
按照本發(fā)明的方法，反應(yīng)溫度在175-225℃之間較好，最好是180-200℃。反應(yīng)壓力可以從低于一個(gè)大氣壓直至超過(guò)大氣壓，例如107帕或更高。不過(guò)，此反應(yīng)最好在常壓下進(jìn)行。本發(fā)明的方法所用的催化劑是一種或幾種選自ⅡB族金屬及其氧化物和鹽的物質(zhì)。最好的催化劑是一種氧化物，或一種硝酸鹽、氯化物、碳酸鹽、乙酸鹽或其它鹽。ⅡB族金屬包括鋅、鎘和汞，最好是鎘和鋅或鋅化合物，尤以后兩種為最好。鎘具有較高的固有活性，而鋅可以產(chǎn)生粘度較低的反應(yīng)混合物。最好的鋅化合物是氧化鋅、氯化鋅、碳酸鋅，乙酸鋅，2-乙基己酸鋅和辛酸鋅。這些催化劑以催化量使用，一般，使用重量為所用氮雜環(huán)丁烷衍生物重量的0.2-5.0%(以金屬重計(jì)算)。
該反應(yīng)在水凈化劑(以氧化鈣較合適)的存在下易于進(jìn)行。對(duì)于鋅催化劑來(lái)說(shuō)，添加水凈化劑是特別有用的，盡管鋅催化劑的活性比鎘催化劑低，但其它因素較有利。
按照本發(fā)明的方法，如果需要，可以從它們的酯就地形成一個(gè)或兩個(gè)羥甲基。
本發(fā)明的方法特別適合于這樣的式Ⅰ化合物，即式中R1是氫原子或芐基(特別是芐基)、X是氫原子或羥甲基(特別是羥甲基)的化合物。所以，最好的原料化合物是N-芐基-3，3-二羥甲基氮雜環(huán)丁烷。N-芐基-3，3-二羥甲基-氮雜環(huán)丁烷比N-芐基-3-單-羥甲基-氮雜環(huán)丁烷好，這是因?yàn)楹笳唠y以制備。
堿金屬堿的用量最好是等于化學(xué)計(jì)算量，或超過(guò)化學(xué)計(jì)算量更好。堿金屬堿與式Ⅰ化合物的羥基的摩爾比率最好是1～5，特別是1.15～2.5。當(dāng)式Ⅰ化合物為二醇時(shí)，堿與二醇化合物的摩爾比率最好是2～10，特別是2.3～5。
按照本發(fā)明的方法，反應(yīng)可以在有稀釋劑或無(wú)稀釋劑的情況下進(jìn)行。此反應(yīng)可以在高沸溶劑(即溶劑沸點(diǎn)比反應(yīng)溫度高)存在下進(jìn)行。某些烴油，例如環(huán)烷油是適宜的。其它的稀釋劑有，例如環(huán)己醇、頗哪醇或萘烷。稀釋劑在反應(yīng)條件下應(yīng)該是惰性的，既不聚合也不降解。
在反應(yīng)結(jié)束后或經(jīng)后處理之后，稀釋劑應(yīng)與反應(yīng)混合物分離。原則上，所有反應(yīng)劑可以同時(shí)或于短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)入反應(yīng)容器。也可以先把堿金屬堿、催化劑和稀釋劑(如果使用的話)加入反應(yīng)容器，然后，于一定時(shí)間內(nèi)加入氮雜環(huán)丁烷化合物?？梢栽谒蟹磻?yīng)劑加入反應(yīng)容器后，逐漸升高反應(yīng)溫度，使達(dá)到要求的溫度。
水含量必須足夠地低，以便在特定反應(yīng)壓力下達(dá)到上述溫度范圍。在最好的反應(yīng)壓力下，即常壓下，水含量以不超過(guò)10%(重量)較適宜，最好是小于5%。常常發(fā)現(xiàn)如果水大體上僅來(lái)自所用的堿金屬堿，而且這種堿的含水量小于15%(重量)，此反應(yīng)可有效地進(jìn)行。其余化鉀片一般含水不大于15%(重量)，使用方便。
本發(fā)明的方法中所用的堿金屬堿較好的是氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，單獨(dú)用氫氧化鉀更好。此化合物可以與氮雜環(huán)丁烷化合物和與所得反應(yīng)產(chǎn)物形成熔融液，特別是沒有稀釋劑時(shí)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用氫氧化鈣代替堿金屬堿時(shí)，此反應(yīng)不能很好進(jìn)行。也已發(fā)現(xiàn)，用氫氧化鈉時(shí)，反應(yīng)混合物可能固化，完成反應(yīng)的轉(zhuǎn)化需要較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。
氨基酸例如氮雜環(huán)丁烷羧酸及其鹽極性大并易溶于水，難以與無(wú)機(jī)鹽分離。最好的提純方法包括沉淀或離子交換。按照本發(fā)明的方法，便于處理的方法是使反應(yīng)混合物溶液(以水或醇溶液為宜)與鈣、鎂或鋇化合物接觸，適宜的化合物是硫酸鹽或氯化物，最好是硫酸鎂、氯化鋇或特別是氯化鈣。此技術(shù)便于進(jìn)行各種可能的進(jìn)一步處理。例如，氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的ⅡA族金屬鹽溶于甲醇但不溶于水，然而，它們的甲酸鹽會(huì)從甲醇中沉淀出來(lái)卻仍留在水溶液中。
例如，在高溫下，N-芐基-3，3-二(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷在乙酸鋅的催化作用下與堿金屬氫氧化物反應(yīng)，反應(yīng)混合物含有兩種產(chǎn)物，即N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的堿金屬鹽和甲酸的堿金屬鹽。為了溶解這兩種固體鉀鹽，可以向反應(yīng)混合物中加水。鋅催化劑可以呈氧化鋅的形式濾出去。然后使式Ⅰ氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的堿金屬鹽(式中R的含義如上所述)與甲酸鹽一起與例如氯化鈣接觸以形成氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鈣鹽，并從溶液中選擇性地沉淀出來(lái)。
不加水時(shí)，氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸(最好是N-芐基取代的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸)的堿金屬鹽與甲酸鹽一起直接溶于醇中，適宜的醇是甲醇，乙醇或異丙醇(此法特別適用于在形成熔融液時(shí)不用稀釋劑的情況)。使溶于甲醇中的ⅡA族金屬化合物(例如氯化鈣)與這兩種鹽接觸，生成沉淀，沉淀包括氯化鉀、氫氧化鈣和甲酸鈣，而氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鈣鹽仍留在甲醇溶液中。
通過(guò)前面兩段所述的技術(shù)得到的ⅡA族金屬鹽、例如鈣鹽，用無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸和磷酸)或有機(jī)酸酸化可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酸。采用某些酸是特別有益的，因?yàn)樗脽o(wú)機(jī)鹽可以從含有氮雜環(huán)丁烷羧酸的溶液中沉淀出來(lái)。例如把磷酸加到N-取代的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鈣鹽的水懸浮液中，生成含磷酸鈣的新沉淀，留下的是N-取代的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的水溶液。N-取代的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鈣鹽也可以與乙酸反應(yīng)，生成溶于乙酸的N-取代的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸和乙酸鈣沉淀。分離乙酸鈣后，留下N-取代的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸溶液，并可直接處理以得到氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸，在接著的氫化反應(yīng)中乙酸的存在是有益的，氫化反應(yīng)宜用載于活性炭上的鈀作催化劑。
在甲醇中的N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鈣鹽也可以用羧酸(例如甲酸或丙二酸)處理沉淀出甲酸或丙二酸的鈣鹽，因?yàn)樗鼈儾蝗苡诩状肌?br>本發(fā)明的另一方法包括離子對(duì)萃取。該方法是使溶解于水中的反應(yīng)混合物在大體上與水不溶混的有機(jī)溶劑存在下，與氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的萃取劑接觸，形成含有不需要的無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的水相和含有至少一部分或最好大體上全部氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸陰離子的有機(jī)相。萃取劑最好含有親油的季銨離子，銨離子的結(jié)構(gòu)可以是不同的，但此銨陽(yáng)離子與氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸陰離子結(jié)合而生成的離子對(duì)應(yīng)該優(yōu)先溶解于有機(jī)相中。這樣的銨離子最好有如下通式
式中R2，R3，R4和R5各自代表任意取代的烴基，任意插有1個(gè)或多個(gè)雜原子，每個(gè)烴基有1-22個(gè)碳原子，總共至少有7個(gè)碳原子。這樣的基團(tuán)的例子是烷基和環(huán)烷基;芳基、芳烷基和烷芳基，或含有雜芳環(huán)部分的類似的基團(tuán);和通式為-R6-O-R6-OR7的基團(tuán)，其中每個(gè)R6基團(tuán)各自代表亞烷基，特別是亞乙基，R7代表烷基或特別是氫原子。所說(shuō)的雜原子最好選自氮、氧和硫。適合的萃取劑的例子是ALIQUAT366(商標(biāo))，一種三脂烴基單甲基季銨氯化物，其中脂烴基是由C8-10直鏈烷基混合物衍生的。如果要求簡(jiǎn)單萃取，那么，銨陽(yáng)離子與氮雜環(huán)丁烷陰離子的摩爾比率應(yīng)該至少是1，以便能夠徹底除去氮雜環(huán)丁烷陰離子。不過(guò)，最好是進(jìn)行幾次萃取或連續(xù)萃取，在這種情況下，在給定萃取中或在連續(xù)萃取中的給定時(shí)間的摩爾比率可以小于1。
最好是接著加過(guò)量的酸的水溶液于有機(jī)相中以回收氮雜環(huán)丁烷化合物，有機(jī)酸水溶液是較合適的，最好是甲酸或乙酸。用酸性氣體(宜用二氧化碳)也可實(shí)現(xiàn)分離。氮雜環(huán)丁烷羧酸進(jìn)入水相，并分離水相。為了從過(guò)量酸中回收萃取劑，可用堿處理有機(jī)相，適合的堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
所得N-未取代的或N-取代的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鈉鹽或鉀鹽也可通過(guò)樹脂柱的離子交換轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸。脫氫反應(yīng)后使反應(yīng)混合物冷卻，加軟化水并濾出不溶的化合物(氧化鋅)，然后，將此鹽水溶液傾倒于裝有活化離子交換樹脂的酸性離子交換柱上。
一些餾分可以用水或氨水收集。例如，N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鉀鹽的中性餾分和低堿性餾分含有N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸。
處理含有氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸鉀鹽和甲酸鉀的混合物的特別方便的方法是用酒石酸和/或草酸處理此混合物，從溶液中沉淀出酒石酸氫鉀或草酸氫鉀。
當(dāng)需要R1代表氫的式Ⅰ化合物時(shí)，R1的保護(hù)基(如果有的話)通過(guò)催化氫化除去，例如用鉑或最好用鈀催化劑，宜以活性炭為載體并且最好是在乙酸存在下進(jìn)行。最好是將氫氣慢慢通入溶液。也可不用氫氣，而用其它氫給體，例如甲酸(J.Chem.Res，(s)1979，108-9)，或環(huán)烯烴，例如環(huán)己烯(Perkins Transactions I，(1977)，490)或1，4-環(huán)己二烯(J.Org.Chem，43(1978)，4194)。
氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽和鉀鹽是新型化合物。氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸鈉鹽作為分離出來(lái)的化合物也是新的。本發(fā)明的這類新化合物可以定義為Ⅳ表示的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸鹽
式中n是2，A是鈣、鎂或鋇;或者n是1，A是鉀;或者化合物Ⅳ是分離出來(lái)的鈉鹽。
R1最好代表氫原子或C6H5CH(R3)-基，其定義同上，最好是氫或芐基。
本發(fā)明的另一類新型化合物是含有式Ⅲ陽(yáng)離子和式Ⅰ化合物陰離子的季銨鹽，其定義同上。
本發(fā)明可通過(guò)下面實(shí)例進(jìn)一步闡明。
實(shí)例1用一個(gè)裝有磁攪拌棒和與氣體體積計(jì)相連的冷凝管的聚四氟乙烯反應(yīng)器(400ml)用氮?dú)鉀_洗并在硅油浴上加熱，然后，加入
41.5gN-芐基-3，3-二(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷(200mmol)39.5g氫氧化鉀(85%)(600mmol)3g二水合二乙酸鋅和60ml ondine15(商標(biāo);一種環(huán)烷烴油)。
于200℃加熱此混合物24小時(shí)，產(chǎn)生14.4升氫氣。然后，冷卻反應(yīng)器，使所得反應(yīng)混合物與100ml軟化水混合。除去固體，形成兩層。下面的淺黃色水層含有反應(yīng)產(chǎn)物，按以下方法處理分出水層并加到一個(gè)用2NHcl活化的離子交換柱中(柱長(zhǎng)40cm，直徑8cm)柱中裝有1.8升Dualite C26TR(商標(biāo))酸性離子交換樹脂。
用水和氨作洗脫液收集300ml 21餾分。下表是敘述這些餾分。
表洗脫液 餾分 PH 顏色 產(chǎn)量水 1，2 中性 無(wú)色 -水 3-8 酸性 無(wú)色 -水 9，10 中性 無(wú)色 -2N NH311，12 中性無(wú)色 -2N NH313，15 中性淺黃色 3.2g2N NH316，18 PH8 帶褐色 23.3g2N NH319，20 PH10 帶褐色 8.1g2N NH321 PH12 淺黃色 0.5g＊2N NH322 PH12 無(wú)色 0.3g＊2N NH323 PH12 無(wú)色 0.3g＊產(chǎn)物＝N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸
＊＝沾有相應(yīng)單醇(3-CH2-OH)的產(chǎn)物收集餾分13-20并用炭脫色。真空蒸除水之后得到34.5g白色粉末。分析結(jié)果96%純N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸。產(chǎn)率85.8%，K+0.44%(重量)，N+a0.10%(重量)。
實(shí)例2用一個(gè)裝有磁攪拌棒和連著氣體體積計(jì)的冷凝管的聚四氟乙烯反應(yīng)器(400ml)，用氮?dú)鉀_洗并在硅油浴上加熱，然后，加入41.5gN-芐基-3，3-二(羥甲基)氮雜-3-環(huán)丁烷(200mmol)，30g氫氧化鉀(87%)(466mmol)，3g二水合二乙酸鋅，和于200℃加熱此混合物5小時(shí)，產(chǎn)生14.3升氫氣。冷卻反應(yīng)器，得到的反應(yīng)混合物處理如下直接用100ml甲醇溶解反應(yīng)產(chǎn)物，除去不溶的顆粒(氧化鋅)。在攪拌下，于淺黃色甲醇濾液中加入溶于100ml甲醇的26.9g CaCl2(純度96%)(233mmol)，并于60℃下保持1小時(shí)。將所得的漿狀物冷卻至20℃后，過(guò)濾收集含有KCl、Ca(OH)2和甲酸鈣的沉淀，并用甲醇洗滌。
所得淺黃色甲醇濾液含有N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鈣鹽。閃蒸出甲醇，得到43.6g白色固體殘留物。
物理性質(zhì)此鈣鹽溶于甲醇、溫?zé)岬漠惐?、四氫呋喃和正丁醇。不溶于水?br>實(shí)例3A.用一個(gè)裝有磁攪拌棒和與氣體體積計(jì)相連的冷凝管的聚四氟乙烯反應(yīng)器(400ml)，用氮?dú)鉀_洗并在硅油浴上加熱，然后，加入23.5g3，3-二(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷(200mmol)30g 氫氧化鉀(87%)(466mmol)，3g 二水合二乙酸鋅，和
60ml Ondine 15(商標(biāo))。
于195℃下加熱此混合物6小時(shí)，產(chǎn)生14.5升氫氣。冷卻反應(yīng)器并加入100ml軟化水。除去固體(氧化鋅)后，形成兩層，將下面的水層與上面的烴層分開。含有氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸鉀鹽和甲酸鉀的水層在真空下蒸發(fā)，得到50g白色固體殘留物。
B.將此殘余物溶于軟化水中，然后倒在用2N HCl活化的Duolite C26TR(商標(biāo))上，并按照實(shí)例1敘述的處理方法洗脫。酸性餾分含有甲酸，從中回收16g白色粉末狀氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸(純度96%，由'H NMR確定)，產(chǎn)率76%。
C.以A節(jié)所述相同的方法，制得50g白色固體殘留物，并以150ml甲醇溶解。于此混合物中加入26.9g溶于150ml甲醇中的CaCl2(96%，233mmol)。于60℃下攪拌1小時(shí)后，于室溫下放置過(guò)夜，過(guò)濾出不溶化合物，將濾液閃蒸。在攪拌下將固體殘留物溶于異丙醇，過(guò)濾，干燥，得到21g白色粉末[I.R譜3300寬大峰(OH，NH)，1570寬大峰(COO)，1380，1160，775，730cm-1]。將此白色粉末溶于60℃水中，以磷酸調(diào)至PH5.3，然后，以CaO調(diào)至PH6.5。過(guò)濾得透明水溶液，將濾液閃蒸，留下17.3g白色固體。得到氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸，純度90%。
實(shí)例4進(jìn)行實(shí)例2同樣的反應(yīng)，只是用2g二硝酸鎘(Cd(NO3)2)代替二乙酸鋅作催化劑。反應(yīng)進(jìn)行得非常快，1.5小時(shí)后生成14.5升氫氣。(借助于5g碳，容易從水或甲醇中分離出橙棕色催化劑，并在其活性衰減之前可再用兩次。)反應(yīng)產(chǎn)物以如下方法處理反應(yīng)產(chǎn)物冷卻后，加100ml軟化水溶解鉀鹽。濾去不溶物。于50℃并激烈攪拌下，把溶于水中的26.9g CaCl2(96%，233mmol)加到反應(yīng)產(chǎn)物的水溶液中。形成大容積的白色沉淀。冷至室溫后，收集沉淀(含有N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鈣鹽和氫氧化鈣)并用水洗三次。將濕的沉淀物懸浮于100ml 50℃的軟化水中，并用磷酸(85%)處理，將PH值調(diào)至5.3以得到不同外觀的新沉淀。接著，用0.5g CaO調(diào)至PH7。濾去沉淀(含Ca3(PO4)2，Ca(OH)2和磷酸鎘)之后，在真空下把透明的淺黃色濾液閃蒸至干，留下N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸，為白色固體化合物(產(chǎn)率80%)。
實(shí)例5在溶于30ml水的N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸(0.05mol)強(qiáng)堿性溶液中，加入MgSO4(0.05mol在20ml水中)水溶液。所得混合物以50ml1-丁醇萃取。以每次20ml水洗三次后，閃蒸出1-丁醇溶液，留下9.5gN-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鎂鹽，為白色固體。
用BaCl2水溶液按如上方法制備鋇鹽。N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鎂鹽和鋇鹽不易從水中沉淀出來(lái)，但是，用所述萃取方法容易回收。測(cè)定了N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸鹽的IR譜鎂鹽的I.R譜3300 寬大(OH-)，1585 寬大(COO-)，1375，1365，1315，1285，1275，1210，1180，1140，1070，1025，1000，965，910，880，845，820，760，740，700，(全是尖峰)cm-1。
鋇鹽的I.R譜3300 寬(OH-)，1570 寬(COO-)，1385，1315，1285，1215，1190，1154，1083，1035，970，920，860，748，710，705cm-1。
鈣鹽的I.R譜3420 尖大(OH-)，2350 寬，1650 尖，1570 尖大(COO-) 1375，1360，1320，1305，1280，1240，1190，1142，1080，1050，1020，1000，955，940，910，890，855，760，692，635，(全是尖峰)cm-1。
實(shí)例6
用一個(gè)裝有磁攪拌棒和連著氣體體積計(jì)的冷凝管的聚四氟乙烯反應(yīng)器(400ml)，用氮?dú)鉀_洗并在硅油浴上加熱，加入41.5gN-芐基-3，3-二(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷(200mmol)19.2g氫氧化鈉(97%，466mmol)，3g二水合二乙酸鋅，于200℃下加熱此混合物24小時(shí)，產(chǎn)生14.4升氫氣。冷卻反應(yīng)器并進(jìn)一步處理反應(yīng)產(chǎn)物。反應(yīng)產(chǎn)物包括N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鈉鹽和甲酸鈉。利用兩者在乙醇中的溶解度的不同，可以分開這兩種鹽。為此將反應(yīng)產(chǎn)物與250ml乙醇混合，在攪拌下使此混合物沸騰，然后冷至室溫。N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鈉鹽留在溶液中，而甲酸鈉與氧化鋅一起從醇溶液中濾出。閃蒸透明的乙醇濾液，沉淀出N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鈉鹽，為白色固體?；厥盏?8gN-薄膜-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鈉鹽。
I.R.譜的主要峰(cm-1)3400 大寬(OH-)，1650尖(芳香) 1580大寬(COO-)1405，1285，1241，1215，1190，1175;
1155，1080，1035，1010，960，910;
860，780，745，700 (全是尖峰)。
實(shí)例7一個(gè)裝有磁攪拌棒和連著氣體體積計(jì)的冷凝管的聚四氟乙烯反應(yīng)器(400ml)，用氮?dú)鉀_洗并在硅油浴上加熱，加入41.5g N-芐基-3，3-二(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷(200mmol)30g 氫氧化鉀(87%，466mmol)，3g二水合二乙酸鋅。
于200℃下加熱此混合物5小時(shí)，產(chǎn)生14.3升氫氣。冷卻反應(yīng)器，所得反應(yīng)混合物用下法處理。反應(yīng)混合物含有N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鉀鹽和甲酸鉀。利用其在異丙醇中的溶解度的不同，可以分開這兩種鹽。為此，將此反應(yīng)產(chǎn)物與250ml異丙醇混合，在攪拌下使此混合物沸騰，然后冷至室溫。N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鉀鹽留在溶液中，而甲酸鉀與氧化鋅一起從醇溶液中濾出。閃蒸透明的濾液，留下34g N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鉀鹽，為吸濕性的白色固體。
I.R.譜的主要峰(cm-1)3300 大寬(OH-)，1570 大寬(COO-)，1315，1300，1235，1210，1190，1175，1150，1075，1045，1030，1000，964，927，915，905，880，855，815，780，760，740，715，695，625。
實(shí)例8.
重復(fù)實(shí)例6和7。A.由實(shí)例6的方法所得反應(yīng)混合物按如下方法處理。將此反應(yīng)混合物與250ml乙醇混合，并將266mmol甲酸加入漿狀物中。在所有的甲酸鈉沉淀后，將其從溶液中濾出。閃蒸濾液，得到32g N-芐基-氮雜-3-環(huán)-3-環(huán)丁烷羧酸，為白色固體。B.由實(shí)例7的方法所得反應(yīng)混合物按如下方法處理。將此反應(yīng)混合物與250ml異丙醇混合，并將266mmol甲酸加入漿狀物中。當(dāng)所有的甲酸鉀沉淀后，將其從溶液中濾出。閃蒸濾液，得到32g N-芐基-氮雜-3-環(huán)-3-環(huán)丁烷羧酸，為白色固體。
實(shí)例9于一個(gè)聚四氟乙烯反應(yīng)器(400ml)中加入83g N-芐基-3，3-二(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷，60g氫氧化鉀(87%)17.1g氫氧化鈉(99%)1g二硝酸鎘。
將此混合物于200℃下加熱5小時(shí)，產(chǎn)生5升氫氣。冷卻反應(yīng)器并處理反應(yīng)產(chǎn)物。加入含0.5g磷酸(85%)的400ml乙醇，在攪拌下加熱此混合物，然后在攪拌下冷卻。濾出含甲酸鈉和磷酸鎘的沉淀。處理濾液，從異丙醇中再結(jié)晶后得到59.5g N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸。
實(shí)例10于一個(gè)聚四氟乙烯反應(yīng)器(400ml)中加入41.5g N-芐基-3，3-二(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷30g氫氧化鉀(87%)0.25g四水合二硝酸鎘，于190-200℃下加熱此混合物2小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物冷卻后，加入100ml水以溶解鉀鹽。濾出不溶物(鎘鹽)。加入溶于70ml水的70g酒石酸(467mmol)。2小時(shí)后，于室溫下過(guò)濾。濾出86.6g酒石酸氫鉀(460mmol)。從剩余溶液中閃蒸出水和甲酸。加四氫呋喃(250ml)，2小時(shí)后過(guò)濾所得漿狀物，得到N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸(34.2g)。于此酸中加入乙酸(150ml)和以活性炭為載體的10%鈀催化劑(2g)。于50-55℃下向此混合物中通氫氣22小時(shí)，過(guò)濾此混合物并閃蒸出溶劑。加異丙醇(75ml)并在2小時(shí)后過(guò)濾所得漿狀物，干燥，余下17g氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸。
實(shí)例11于一個(gè)上述的聚四氟乙烯反應(yīng)器中加入41.5g N-芐基-3，3-二(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷30g氫氧化鉀(87%)0.3g四水合二硝酸鎘，于190-200℃下加熱此混合物1.5小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物冷卻后，加入100ml水以溶解鉀鹽。除去不溶物鎘鹽)。加入在50ml水中的58.7g草酸(467mmol)。于室溫下攪拌2小時(shí)后過(guò)濾溶液。除去58.4g草酸鉀(456mmol)。從余下的溶液中閃蒸出水和甲酸。加入200ml丙酮，2小時(shí)后過(guò)濾所得漿狀物，得到N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸(34.3g)。向該酸中加乙酸(100ml)和以活性炭為載體的10%鈀催化劑(2g)。于60-65℃向此混合物中通氫氣3.5小時(shí)，過(guò)濾此混合物并閃蒸出溶劑。加異丙醇(75ml)，18小時(shí)后過(guò)濾所得漿狀物，干燥，得到17.1g氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸。
實(shí)例12在一個(gè)聚四氟乙烯反應(yīng)器中加入83.5g N-芐基-3，3-二(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷60g氫氧化鉀(87%)20g氫氧化鈉(99%)20g氧化鈣6.5g氧化鋅在200℃下加熱此混合物6小時(shí)，放出27.5升氫氣。在攪拌下以含6g磷酸(85%)的400ml乙醇急冷反應(yīng)混合物。在攪拌下冷卻反應(yīng)液至室溫，過(guò)濾并處理，得到N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸(56.2g)。
實(shí)例13在一個(gè)裝有連著氣體體積計(jì)的回流冷凝管并有玻璃蓋的不銹鋼反應(yīng)器中加入1摩爾N-芐基-3，3-二(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷。該反應(yīng)器在采用氣焰的空氣浴中加熱至120℃，加入2.3摩爾氫氧化鉀(85%，片狀)和0.1摩爾氧化鋅。在攪拌下進(jìn)一步加熱反應(yīng)混合物直至氣體發(fā)生速度達(dá)大約20升/小時(shí)(發(fā)生于190℃)。氣體發(fā)生慢下來(lái)之后，將溫度慢慢升至210-215℃。慢慢加入200g水，急冷反應(yīng)混合物，以充分溶解除催化劑外的所有反應(yīng)產(chǎn)物。從加入氫氧化鉀和氧化鋅到急冷要用8.7小時(shí)。
高壓液相色譜表明，N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸鉀鹽的產(chǎn)率為87%。
過(guò)濾反應(yīng)混合物，在50℃下用甲基異丁基酮萃取濾液，用50%(重量)的酒石酸水溶液(比氫氧化鉀過(guò)量5mol%)處理所得溶液并冷至5℃，過(guò)濾除去酒石酸氫鉀。用等體積的水洗滌結(jié)晶兩次。濾液中鉀含量少于30ppm。
在50℃左右，真空濃縮此濾液至N-芐基氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸濃度約為50%(重量)。冷至室溫后析出少量結(jié)晶并濾出。余下的溶液在乙酸中溶解并用以活性炭為載體的1mol%鈀催化劑和氫氣在50℃下氫解，得到氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸。
實(shí)例14上述氧化反應(yīng)的混合產(chǎn)物，包括N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸鉀鹽(250mmol)和總共含640mmol鉀離子的水溶液(320g)，用如下方法提純將331gAliquat336(商標(biāo))溶于331g SBP80/110(商標(biāo)，一種石油溶劑)中。分五批加氫氧化鈉(300g)和甲酸(350g)在水(3000g)中的溶液以便除去水相。加入含此氮雜環(huán)丁烷化合物的水溶液并混合，除去水相。以300g-份的水洗滌有機(jī)相兩次。合并三次水萃取液，其中含有11.7mmolN-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸。有機(jī)層用四份含11.5g甲酸的100g水連續(xù)反萃取。合并有機(jī)萃取液，其中含223mmol N-芐基氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸和0.64mmol鉀離子。
余下的含Aliquat366的有機(jī)相用堿處理可除去過(guò)量的甲酸。水相中的甲酸可通過(guò)閃蒸除去，或保留下來(lái)，在緊接著的N-芐基-氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的氫化反應(yīng)中作氫給體。
權(quán)利要求
1.一種制備通式I的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸或其鹽的方法，
式中R1代表氫原子、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基或基團(tuán)C6H5-CH(R3)-，這里的R3代表氫原子，苯基或C1-4烷基，該方法包括使通式Ⅱ的氮雜環(huán)丁烷與堿金屬堿，在150-300℃下，在包括周期表第ⅡB族金屬和/或該金屬的化合物的催化劑存在下起反應(yīng)，如果需要的話，轉(zhuǎn)化所得氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸鹽成為相應(yīng)的酸，
式中R1含義與上相同，X代表氫原子、羧基或羥甲基。
2.按照權(quán)利要求
1的方法，其中催化劑是一種或幾種選自鋅和鎘和它們的氧化物和鹽的物質(zhì)。
3.按照權(quán)利要求
2的方法，其中催化劑是氧化鋅和/或乙酸鋅。
4.按照權(quán)利要求
3的方法，其中有氧化鎘存在。
5.按照以上任一權(quán)利要求
的方法，其中堿金屬堿是氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。
6.按照以上任一權(quán)利要求
的方法，其中通式Ⅱ的氮雜環(huán)丁烷是N-芐基-3，3-二(羥甲基)-氮雜環(huán)丁烷。
7.按照以上任一權(quán)利要求
的方法，其中堿金屬堿的用量，比根據(jù)氮雜環(huán)丁烷中羥基數(shù)目計(jì)算的化學(xué)計(jì)算量過(guò)量。
8.按照以上任一權(quán)利要求
的方法，其中反應(yīng)是在高沸溶劑存在下進(jìn)行的。
9.按照以上任一權(quán)利要求
的方法，其中反應(yīng)溫度是在175-225℃的范圍內(nèi)。
10.按照權(quán)利要求
1的方法，大體上如上所述，詳細(xì)情況參考實(shí)例。
11.按照權(quán)利要求
1-10的任一方法，其中所得的通式Ⅰ的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的堿金屬鹽與所得的甲酸鹽一起與鈣、鎂或鋇化合物接觸，
式中R1的含義如權(quán)利要求
1中所規(guī)定。
12.按照權(quán)利要求
11的方法，其中使用氯化鈣。
13.按照權(quán)利要求
11或12的方法，其中所得N-取代的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鹽用磷酸處理，沉淀出磷酸鹽并形成N-取代的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸溶液，然后，回收形成的羧酸。
14.按照權(quán)利要求
11或12的方法，其中所得N-取代的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鹽與乙酸反應(yīng)，沉淀出乙酸鹽并形成N-取代的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的乙酸溶液。
15.按照權(quán)利要求
1-10的任一方法，其中含有通式Ⅰ的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的鉀鹽和甲酸鉀的混合物用酒石酸或草酸水溶液處理。
16.按照權(quán)利要求
1-10的任一方法，其中由權(quán)利要求
1-10任一方法制得的反應(yīng)混合物溶解于水中，在基本上與水不混溶的有機(jī)溶劑的存在下，用萃取劑萃取氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸陰離子，接著，使有機(jī)相與水相分離，用酸水溶液處理有機(jī)相，以得到氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸的酸水溶液。
17.按照以上任一權(quán)利要求
的方法，其中所得N-取代的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸在氫化的條件下處理，得到通式Ⅳ的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸
18.按照本發(fā)明方法所得反應(yīng)混合物的處理方法，大體上如上所述，詳細(xì)情況參考實(shí)例。
19.按照前面任一權(quán)利要求
的方法所制得的化合物。
20.一類新型化合物，通式Ⅳ的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸鹽類，
式中n是2而A是鈣、鎂或鋇;或者n是1而A是鉀或(當(dāng)化合物Ⅳ是分離出的固體時(shí))鈉。
21.按照權(quán)利要求
20的新型化合物，其中R1是氫原子或芐基。
22.一種通式Ⅰ化合物的季銨鹽，其中的陽(yáng)離子如通式Ⅲ所示，
式中R2、R3、R4和R5各自代表一個(gè)任意取代的烴基并任意插入一個(gè)或幾個(gè)雜原子，每個(gè)烴基有1-22個(gè)碳原子，總共至少有7個(gè)碳原子。
專利摘要
本發(fā)明涉及通式I的氮雜-3-環(huán)丁烷羧酸或其鹽的制備方法，式中R
文檔編號(hào)C07D205/04GK86106702SQ86106702
公開日1987年4月1日 申請(qǐng)日期1986年9月29日
發(fā)明者彼得·阿德里安·維布魯格, 詹尼杰·迪·沃爾, 格哈德·迪·林德·萬(wàn)·維恩加登, 詹·維廉姆·萬(wàn)·里簡(jiǎn)達(dá)姆 申請(qǐng)人:國(guó)際殼牌研究有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan