專利名稱：醫(yī)用防粘連硅橡膠膜及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及輻射交聯(lián)、輻射接枝法制備醫(yī)用高分子膜。
硅橡膠理化性能穩(wěn)定，具有生理惰性，無毒，能經(jīng)受苛刻的消毒條件，易根據(jù)需要制成管材、片材、薄膜或異型構(gòu)件，是較為理想的醫(yī)用高分子材料。目前的醫(yī)用硅橡膠多采用化學(xué)法硫化成型。由于化學(xué)法硫化有過氧化物殘基存在，使硅橡膠制品易于老化，且用在生物體內(nèi)易引起異物反應(yīng)。近年來國內(nèi)外有研究對硅橡膠等醫(yī)用高分子材料用輻射方法接枝親水性單體以改善其生物相容性。例如上?？萍即髮W(xué)學(xué)報一九八七年第2期37-41頁，美國ACS Polymer Preprints 13，No 2，4，740，(1972)和Polymer Sci.Tehol.Series No7，159-171，(1975)，介紹了對硅橡膠進(jìn)行輻射接枝親水性單體或親水、疏水性混合單體以改善其性能的研究，并做過少量動物埋藏試驗。但尚未見到成功地制備出可應(yīng)用于臨床，作為外科手術(shù)防粘連的硅橡膠膜的報導(dǎo)。
本發(fā)明的目的是提供一種純度高，與生物體相容性好，可用于外科手術(shù)防粘連的硅橡膠膜及其制備方法。
本發(fā)明采用輻射法交聯(lián)、輻射法接枝，并采用適當(dāng)?shù)脑吓浞胶凸に嚄l件來實現(xiàn)上述目的。具體做法如下(1)配料制膜將原料按甲基乙烯基硅生膠100份，氣相白炭黑45-55份，羥基硅油3-8份的重量配比依次混煉均勻，經(jīng)薄通、停放、返煉、加壓成型，制成厚度為0.2-0.5毫米的硅橡膠膜片;
(2)輻射交聯(lián)將上述制得的膜片置于輻照場中，在一定的輻照溫度下進(jìn)行輻射硫化，輻照劑量為50-100千戈瑞，使交聯(lián)后的凝膠分?jǐn)?shù)大于94%;所述輻照溫度為室溫至55℃;
(3)輻射接枝將上述輻射交聯(lián)后的硅橡膠膜片置于乙醇中浸泡4小時以上，浸泡溫度為室溫至60℃，取出后，烘干到恒重，然后將膜片浸入接枝液中，密封，通氮除氧后，置于輻照場中，輻照劑量為3-5千戈瑞;將輻照后的接枝膜片放入蒸餾水中反復(fù)浸煮洗滌4小時以上，再用乙醇浸泡洗滌，以除去表面均聚物，然后干燥;所述接枝液的重量配比為HEMA∶乙醇∶水＝20∶60-80∶20-0。得到接枝率為10-30%，吸水率≥30%的硅橡膠接枝膜。
所述輻照場可以是鈷60，也可以是直線加速器。
所述接枝率和吸水率是按下述方法測定的將接枝前經(jīng)預(yù)處理、烘干至恒重W0的膜片，輻照接枝后，除去均聚物，洗滌、烘干至恒重Wg，放入蒸餾水中浸泡24小時，取出，用濾紙吸干水漬，稱重為Wh，按下式計算接枝率(％)＝ (Wg-Wo)/(Wo) ×100%吸水率(％)＝ (Wh-Wg)/(Wh-Wo) ×100%
所述凝膠分?jǐn)?shù)是按下述方法測定的稱取一定重量W1克輻照交聯(lián)后的膜片，剪成約0.3×0.3毫米2大小的碎塊，用銅絲網(wǎng)包扎后，放入脂肪抽提器中，用苯抽提48小時后稱重為W2克，按下式計算凝膠分?jǐn)?shù)(％)＝ (W2)/(W1) ×100％本發(fā)明產(chǎn)品的效果通過動物埋藏對比試驗和外科手術(shù)試用獲得證實。
動物埋藏對比試驗情況如下將按本發(fā)明輻射法硫化、輻射法接枝方法制備的接枝率分別為4%，8%和15%的硅橡膠接枝膜試片以及化學(xué)法硫化的硅橡膠膜試片，用75%酒精浸泡24小時，再經(jīng)滅菌生理鹽水浸泡24小時消毒處理后，在健康家兔腰背部脊兩側(cè)前后左右四處深筋膜下分別植入1.0×3.0厘米2大小的不同材料試片一塊，使其平整地與組織接觸，縫合皮膚。埋藏一定時間后，取樣病理檢查。結(jié)果如表Ⅰ和表Ⅱ所示表Ⅰ試片編號 埋藏時間 毛細(xì)血管 纖維結(jié)締 炎細(xì)胞 異物巨C(小時) 增生 組織 反應(yīng)A化學(xué)法硫化 84 +++ + ++ +B輻射法硫化 84 ++ + ++ -C接枝率4% 84 ++ + ++ -E接枝率15% 84 + + + -
表Ⅱ試片編號家兔編號埋藏時間毛細(xì)血管纖維結(jié)締炎細(xì)胞異物巨C(天)增生組織 反應(yīng)A化學(xué)法硫化 1 3.5 ＋＋＋ ＋＋ ＋＋ －B輻射法硫化 2 3.5 ＋＋ ＋ ＋＋ －C接枝率8％ 3 3.5 ＋＋ ＋ ＋＋ －E接枝率15％ 4 3.5 ＋ ＋ ＋ －A化學(xué)法硫化 5 15 － ＋ ＋ ＋B輻射法硫化 6 15 ＋ ＋ － ＋C接枝率4％ 7 15 － ＋＋ ＋ －E接枝率15％ 8 15 ＋ ＋ － －A化不法硫化 9 30 － － ＋ －B輻射法硫化 10 30 － － ＋ －D接枝率8％ 12 30 ＋ － － －E接枝率15％ 13 30 － － － －A化學(xué)法硫化 14 45 ＋＋ ＋ ＋ ＋B輻射法硫化 15 45 － ＋ ＋ ＋C接枝率8％ 16 45 － ＋ － －E接枝率15％ 17 45 － ＋ － －
由動物試驗可知，輻射法交聯(lián)、輻射法接枝的硅橡膠膜片試片，術(shù)后取出觀察，其色澤、光滑情況未變，無老化或變形，周圍產(chǎn)生的炎細(xì)胞、毛細(xì)血管喪生和異物巨細(xì)胞比較少。試片與周圍組織無粘連，埋藏一月以上者可在其周圍形成纖維包鞘，鞘膜內(nèi)面光滑，局部組織無炎癥反應(yīng)，此特點可作為某些外科，特別是骨科，手術(shù)中預(yù)防組織粘連使用。
根據(jù)動物試驗結(jié)果，本發(fā)明選擇接枝率為10-30%作為輻照接枝的工藝條件。接枝率太低，膜片的生物相容性改善不明顯;接枝率太高，膜片硬度較大，手術(shù)使用不方便。
本發(fā)明產(chǎn)品硅橡膠接枝膜臨床試用于預(yù)防骨關(guān)節(jié)損傷和疾患、肌腱損傷等手術(shù)后組織粘連，使用前將硅橡膠接枝膜片用常規(guī)高壓蒸汽法進(jìn)行消毒或浸泡在75%酒精溶液中24小時以上，然后浸泡在滅菌生理鹽水中備用。
根據(jù)創(chuàng)傷部位及范圍，按所需大小裁剪好水凝膠膜，植入易產(chǎn)生粘連的部位。如膝關(guān)節(jié)放置在關(guān)節(jié)腔直至髕上囊處;肘關(guān)節(jié)放置在肱關(guān)節(jié)間隙及肱三頭肌深面緊貼骨干處。肌腱損傷者，放置在深淺肌腱的深淺兩面，不作套式方法覆蓋。放植防粘連膜的一端與深筋組織縫合1-2針，并留約1.5cm長的線頭，作為以后取膜時的標(biāo)記。放置膜的時間一般為4-8周。取膜時可以從原切口中的一段進(jìn)入，按標(biāo)記可順利取出膜，并檢查膜的完整性。
從50例病例試用情況隨訪觀察，治療效果如下創(chuàng)傷組35例，術(shù)后32例隨訪，最長5年，最短一年。其中膝關(guān)節(jié)10例，優(yōu)7例，良2例可1例;肘關(guān)節(jié)11例，優(yōu)8例，良2例，可2例，腕關(guān)節(jié)4例，可1例;髖關(guān)節(jié)1例，優(yōu)1例;踝關(guān)節(jié)1例，優(yōu)1例。伸指肌腱斷裂修補(bǔ)5例，優(yōu)4例，差1例，跟腱1例，優(yōu)1例。優(yōu)良率為86%。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組7例中，有6例8個膝關(guān)節(jié)(雙側(cè)2例)術(shù)后隨訪，最長4年，最短兩年零1月。8個膝中優(yōu)5個膝，良2個膝，可1個膝。優(yōu)良率80%。
本組50例中還有先天性畸形2例，第二跖骨頭無菌性壞死3例(作半關(guān)節(jié)用)，月骨壞死1例，良性骨腫瘤2例，共8例。術(shù)后隨訪兩年以上，優(yōu)7例，良1例。
上述療效優(yōu)、良、可、差的評定標(biāo)準(zhǔn)如下創(chuàng)傷組(包括肌腱損傷)按受傷部位及相鄰關(guān)節(jié)功能恢復(fù)制定，新鮮損傷術(shù)后的功能恢復(fù)與正常關(guān)節(jié)相比，陳舊性損傷術(shù)后的功能恢復(fù)與術(shù)前關(guān)節(jié)功能相比較。
優(yōu)關(guān)節(jié)功能完全恢復(fù)正常。
良關(guān)節(jié)功能恢復(fù)較正常少于20°或較術(shù)前增加大于40°。
可關(guān)節(jié)功能恢復(fù)較正常少于20°以上，或較術(shù)前增加少于40℃。
差關(guān)節(jié)功能無改善。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組，按術(shù)后關(guān)節(jié)止痛、消腫和功能改善情況制定。
優(yōu)無疼痛，無腫脹，關(guān)節(jié)活動范圍增加大于40°。
良疼痛及腫脹稍有減輕，關(guān)節(jié)活動度增加在20°-40°之間。
可疼痛及腫脹稍有減輕，關(guān)節(jié)活動度增加小于20°。
差關(guān)節(jié)疼痛及腫脹，功能無改善。
在本發(fā)明產(chǎn)品的臨床試用中，未發(fā)生差的情況，總優(yōu)良率在85%以上。
將本發(fā)明產(chǎn)品應(yīng)用于外科手術(shù)防粘連，對減輕患者的痛苦，恢復(fù)患者創(chuàng)傷部位的活動功能，恢復(fù)病人的勞動能力，效果顯著，對配合手術(shù)治療的成功起到重要的輔助作用，具有良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
由于本發(fā)明方法采用輻射法交聯(lián)，保證了接枝前硅橡膠材料的高純度，避免了化學(xué)法交聯(lián)有過氧化物殘基等雜質(zhì)的缺點，且輻照的同時還能對材料起消毒作用;由于本發(fā)明方法采用輻射法接枝親水單體，不引入催化劑等雜質(zhì)，從而保證了最終產(chǎn)品的高純度;接枝共聚物吸水后形成穩(wěn)定的水凝膠，能夠降低材料與體液接觸的界面能，有利于小分子的滲透、擴(kuò)散和遷移，增加了材料的生物相容性和抗凝血性能，從而能適合于醫(yī)用需要。
本發(fā)明在原料中加入適量的補(bǔ)強(qiáng)劑白炭黑和結(jié)構(gòu)控制劑羥基硅油，并選擇了合適的輻照工藝條件，從而保證了產(chǎn)品具有優(yōu)良的機(jī)械力學(xué)性能。經(jīng)使用Instron-1122電力萬能拉力機(jī)，在24℃，拉速20厘米/分鐘，指速5厘米/小時條件下，對寬10毫米厚0.5毫米的本發(fā)明產(chǎn)品濕式試片進(jìn)行測定，測得斷裂強(qiáng)度≥4MPa，抗撕裂強(qiáng)度≥8KN/m，相對伸長率≥100%。
以下實施例具體說明本發(fā)明制備醫(yī)用防粘連硅橡膠接枝膜的過程實施例1(1)配料混煉成型將100份乙烯基含量約4%的甲基乙烯基硅生膠通過包輥煉膠，然后加入50份2號氣相白炭黑進(jìn)行混煉，再加入5份羥基硅油，薄通15次，下片，停放48小時。經(jīng)適度返煉后，取一定重量的膠料，放在上下各一塊潔凈的聚酯薄膜之間，將膠料同這兩塊聚酯薄膜一起放到壓片機(jī)中，在室溫、壓力2MPa的條件下，壓制成0.3毫米的膜片，然后連同上下聚酯薄膜一起下片。
(2)輻射交聯(lián)將上述膜片垂直置于6萬居里的鈷60輻照場中，在溫度為28℃、劑量率為16.7千戈瑞/小時下輻照5小時即完成交聯(lián)。
將交聯(lián)后的膜片剝掉上下兩層聚酯膜，在中間層料膜片上取少量試樣，經(jīng)干燥，稱重W1＝0.3573克，剪成0.3×0.3毫米2大小的碎塊，用銅絲網(wǎng)包扎后，放入抽提器中，用苯抽提48小時后，經(jīng)干燥，稱重W2＝0.3368克，根據(jù)重量法計算其凝聚分?jǐn)?shù)，以確定凝膠分?jǐn)?shù)是否達(dá)到≥94%的要求。
計算凝膠分?jǐn)?shù) (W2)/(W1) ＝ 0.3368/0.3573 ×100%=94.26%(3)輻射接枝將上述中間層料膜片浸在乙醇中，在60℃溫度下浸泡4小時，然后放入真空干燥箱，在8.66×103Pa壓力和60℃溫度下干燥至恒重W0。
將此干燥后的膜片置于接枝瓶中，接枝瓶內(nèi)放有預(yù)先配制好的由HEMA20%、乙醇80%組成的接枝液，使膜片浸在接枝液中，充氮除氧后密封，置于鈷60輻照場中，在溫度為28℃、劑量率為5千戈瑞/小時下輻照50分鐘，取出膜片，先用蒸餾水洗滌;放在蒸餾水中反復(fù)浸煮洗滌8小時以除去均聚物，然后用乙醇浸泡洗滌4小時至干凈，放入真空干燥箱中烘干至恒重，用潔凈紙包裹備用。
實施例2，配料為100份甲基乙烯基生膠，45份氣相白炭黑，4份羥基硅油;輻照交聯(lián)時采用劑量率25千戈瑞/小時，輻照溫度12℃，輻照2小時;輻照接枝采用重量配比為HEMA20%，乙醇60%，水20%的接枝液，輻照劑量率采用3千戈瑞/小時，輻照溫度12℃，輻照1.5小時。
其余步驟同實施例1。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)用防粘連硅橡膠膜是由結(jié)構(gòu)單元為
的甲基乙烯基硅生膠加入補(bǔ)強(qiáng)劑白炭黑和結(jié)構(gòu)控制劑羥基硅油，交聯(lián)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，經(jīng)輻射接技親水性單體而成的硅橡膠接枝膜，其特征在于，所述甲基乙烯基硅生膠、白黑炭和羥基硅油的重量比為100∶45-55∶3-8；所述交聯(lián)采用輻射法交聯(lián)；所述輻射接枝的親水性單體為甲基丙烯酸β-羥基乙酯(HEMA)，接枝率為10-30%；吸水率≥30%，膜厚度為0.2-0.5毫米。
2.權(quán)利要求1所述硅橡膠膜的制備方法，其特征是經(jīng)由下列工藝步驟(1)配料制膜將原料按甲基乙烯基硅生膠100份，氣相白炭黑45-55份，羥基硅油3-8份的重量配比依次混煉均勻，經(jīng)薄通、停放、返煉、加壓成型，制成厚度為0.2-0.5毫米的硅橡膠膜片;(2)輻射交聯(lián)將上述制得的膜片置于輻照場中，在一定的輻照溫度下進(jìn)行輻射硫化，輻照劑量為50-100千戈瑞，使交聯(lián)后的凝膠分?jǐn)?shù)大于94%;所述輻照溫度為室溫至55℃;(3)輻射接枝將上述輻射交聯(lián)后的硅橡膠膜片置于乙醇中浸泡4小時以上，浸泡溫度為室溫至60℃，洗滌后取出，烘干至恒重，然后將膜片浸入接枝液中，密封，通氮除氧后，置于輻照場中，輻照劑量為3-5千戈瑞;將輻照后的接枝膜片放入蒸餾水中反復(fù)浸煮洗滌4小時以上，再用乙醇浸泡后，干燥;所述接枝液的重量配比為HEMA∶乙醇∶水＝20∶60-80∶20-0。
3.如權(quán)利要求2所述硅橡膠膜的制備方法，其特征在于所述輻照場可以是鈷60，也可以是直線加速器。
4.權(quán)利要求1所述硅橡膠接枝膜的用途，其特征是可用于外科手術(shù)中植入創(chuàng)傷修復(fù)部位防止組織粘連。
全文摘要
一種醫(yī)用防粘連硅橡膠膜，將甲基乙烯基硅生膠、氣相白黑炭和羥基硅油按100∶45—55∶3—8重量比依次混煉均勻，壓制成厚度為0.2—0.5毫米的硅橡膠膜片，進(jìn)行輻射交聯(lián)，輻照劑量50—100千戈瑞；再浸入由HEMA、乙醇和水按20∶60—80∶20—0重量比配成的接枝液中，進(jìn)行輻射接枝，輻照劑量3—5千戈瑞。制成的硅橡膠接枝膜可用于外科手術(shù)中植入創(chuàng)傷修復(fù)部分，防止組織粘連。
文檔編號C08J5/18GK1063877SQ9110085
公開日1992年8月26日 申請日期1991年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月8日
發(fā)明者方月娥, 史天義, 尹忠祥, 梅寶珊 申請人:中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)