專利名稱：高級殺菌表面的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有持久抗生、殺菌、殺真菌或殺病毒性質之表面的制造方法，采用該制造方法能夠得到的表面和這些表面在醫(yī)學、化妝品、食品、衛(wèi)生或工業(yè)流體中的應用。
在本文全文中，術語抗生、細胞毒性、殺菌分子或物質都應該理解不僅包括嚴格意義上的殺菌性質，而且包括殺病毒劑、殺真菌劑，更一般地，任何所要清除活細胞的細胞毒性生物活性物質。
已有一些殺菌表面，特別是用于例醫(yī)療領域的，如手套或織物。曾描述過表面與殺菌物質之間的非共價混合；特別可以提到在兩層膠乳之間加入一種含有藥理活性物質的液體介質的手套(法國專利8711753)；還可以提及一種用嵌段共聚物穩(wěn)定的微滴乳液(1993年12月23日的專利9315561)。
醫(yī)療植入物或導管也曾覆蓋抗生素或抗生混合物；與載體的鍵是離子型的，抗生素簡單地吸附在基體上(WO9317746)。
EP348462專利描述了由丙烯酸聚合物構成的隱形眼鏡，其表面采用具有所要求性質(抗紫外、強度、選擇性的細胞毒性等)的有機分子接枝改性。這種分子包含與丙烯酸聚合物鏈的羧基反應的硅烷基團。當透鏡被改性而賦予它一些特定的性質時，這些透鏡的改性表面包括多層不同厚度的選擇化學基團在某些情況下為50-100埃(表1，欄4)，在其他情況下為2000-6000埃。
在“應用物理通信”(Appl.Phys.Lett.)62,2256(1993)，“科學與未來”(Sciences et Avenir),567,87(1994)和“研究”(Recherche),275(26),460(1995)中描述了通過單分子層接枝將有機分子沉積在玻璃基體或二氧化硅基體上；這些改性的表面在自潤滑表面、超薄電絕緣材料、抗污玻璃領域中都有它們的應用。
抗生表面的優(yōu)點具體是防止在醫(yī)院環(huán)境中院內(nèi)感染的蔓延；事實上能夠擁有其表面為細胞毒性的、可抑制將與這些材料接觸的細菌生長的材料將是很有益的。這里可提出外科設備、導管，還有餐具、門窗、墻壁飾面、陶瓷制品等。另外，出現(xiàn)可耐受正?？股鷦┝康募毦辏沟帽匦枋褂迷絹碓礁邼舛燃毎拘援a(chǎn)品。因此每單位表面的抗生素分子的數(shù)量應盡可能高。
本發(fā)明涉及具有抗生、殺菌、殺病毒或殺真菌性質的由無機或有機固體基體構成的表面，在該表面上已采用適當?shù)幕瘜W方法覆蓋了一層均勻、密實的單分子層，這些分子具有這些生物活性。所述的分子是通過共價鍵固定在基體上的，這樣使該活性層具有持久不可逆的特性。
本發(fā)明改性的基體特征在于，這些抗生分子借助一個或多個“間隔基”通過共價鍵固定在該表面上。
這些間隔基分子一般是由2-18個碳原子和兩個在端部的官能團組成的烷基鏈，該官能團使得其一方面與固體基體表面的位點，另一方面與生物活性分子生成不可逆共價鍵。
本發(fā)明的間隔基分子優(yōu)選地滿足化學式A1-(CH2)n-A2，式中-A1是X-OH,CO-Z，或Y3-Si，其X是鹵素，Z=H,OH或Cl；Y=X或具有1-3個碳原子的烷氧基；-構成烷基鏈的亞甲基的數(shù)目n是2-24；-A2選自CH3、CH=CH2、OH、鹵素或CO-Z殘基，其中Z=H、OH或Cl。
在上述化學式中，n優(yōu)選地是5-18。事實上，間隔基太短有可能使剛性太高，而如果間隔基太長，脂肪鏈本身有可能會折迭，這導致與抗生素的偶聯(lián)效率比較差。
根據(jù)在如上所述的不同領域中所希望的應用，這些待改性的表面或者是無機表面，特別是二氧化硅(沙、玻璃珠、玻璃毛)的無機表面，或者是有機基體。在有機基體中，可以非限制性地列舉聚乙烯、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯、聚酰胺、聚氨酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)，飽和或不飽和的聚酯，如聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚碳酸酯、聚丙烯酰胺、特氟隆(PTFE)、聚硅氧烷、多糖或任何能夠用包含兩個反應端的間隔基接枝的聚合物或共聚物。該基體還可以是金屬或其氧化物，如鋁(Al)、錫(Sn)或銦(In)。
在使用的基體中，特別是有機基體，某些基體或者在其側鏈中，如PVC(Cl)、聚丙烯酸(-COOH)、聚酰胺(-CO-NH2)或聚羥甲基硅氧烷(Si-H)，或者在它們的主鏈中，如聚氨酯(-NH-CO-O-)、聚碳酸酯(-O-CO-O-)、聚酯(-CO-O-)，具有自然的反應官能團。
對于其他的基體，相反地，它們的反應官能團應該通過標準的活化方法就地生成，如根據(jù)L.Penn等人描述的技術(用于先進技術的聚合物(Polymers for Advanced Technologies)(1994)5:809-817)的化學氧化法或等離子體處理法；例如聚乙烯與許多其他聚合物或共聚物就是這種情況。
除了所述的聚合物外，在它們骨架上或在它們的表面上有反應基團的或具有能夠轉化成反應官能團的基團的任何聚合物，都可作為本發(fā)明表面基體的良好侯選者。該表面當然應根據(jù)所希望連接的抗生素或細胞毒素進行選擇。
表面形狀還可按照所希望的應用進行改變。
在生物或醫(yī)學領域中，平面或假平面表面可以是瓶、袋、小瓶或其他容器，這可以是管狀表面，如道管、注射器、針等或實心或空心微纖維；作為空心纖維的應用，可以列舉腎透析濾芯或動物細胞培養(yǎng)用的空心纖維系統(tǒng)。
球形表面可以是珠或微珠，可具有適合所需的應用的任何直徑，特別是幾微米至幾毫米。作為珠的應用實例，可以列舉兒童玩的沙盤、牙膏中的磨料、與大比表面顆粒接觸純化水的系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠通過簡單攪拌凈化溶液，而又不會在介質中釋放抗生素。
在凈化工業(yè)流體(機器-工具切削液等)的領域中，這些表面可以是匯集成濾芯的實心纖維。
在制造本發(fā)明表面時可使用的抗生素必需是優(yōu)選地在細胞壁的水平上起作用的抗生素；在轉錄或翻譯水平上起作用的抗生素在該情況下，在共價固定不能夠使該抗生素在與它處于溶液中時的相同條件下滲透到該細菌中的情況下意義不大。
這些抗生素特別可以是包括β-內(nèi)酰胺核的那些抗生素，如青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)內(nèi)酰胺類、硫霉素類，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、肽聚糖合成抑制劑、堿性多肽，如桿菌肽或新生霉素。
特別選自下組的以季銨為主要成分的殺菌劑以及殺真菌劑也可以進入本發(fā)明活性表面的組成中-咪唑類，如制霉菌素和兩性霉素B；-脂族殺真菌劑，如十一碳烯酸鋅、十一碳烯酸鈣或十一碳烯酸鈉；-氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯與碘代氨基甲酸酯類，如3-碘-2-丁基氨基甲酸酯；-有機汞衍生物，如甲氧基-乙基-汞硅酸鹽；-雜環(huán)殺真菌劑，如三嗪或1,3,5-六氫三嗪；-異噻唑啉和乙硫磷吡啶的衍生物、氨基醇等。
殺菌劑或抗生素可能需要預先化學改性以便使其變成在一種表面上(例如玻璃表面)可接枝的。為此，將使用抗生素的反應基團，例如像在某些含有β-內(nèi)酰胺核的抗生素化學結構中自然存在的胺官能，如氨基青霉烷酸。
在本發(fā)明改性的基體上，抗生素分子構成一個單分子層，其厚度小于4納米。
為了使抗生、殺真菌或殺病毒的性質最佳，如果需要時使如此改性的表面的抗生作用譜增寬，該層的組成可以是均勻的或不均勻的；非均勻性可以是分子水平的或宏觀水平的例如，可以混合各自均勻的、帶有不同性質分子的微珠。
本技術領域的技術人員根據(jù)希望使本發(fā)明的表面具有的抗生譜，將知道應該接枝唯一一種抗生素，或接一種以任何比例混合的多種抗生素的混合物。在第二種情況下，可以僅使用一類間隔基，而選擇的抗生素與間隔基的同一反應端進行反應，或者使用多類間隔基，其中每類能夠與特定的抗生素反應。還可能將具有不同生物活性特異性的分子混合。
由生物活性分子構成的單分子層是非常密實的，這些分子彼此直接接觸，形成二維密實堆積。
本發(fā)明表面的單位表面的抗生素活性位點密度可以達到每平方厘米5×1014抗生素分子。這種密度導致局部濃度非常高，達到約每升1摩爾或400克/升，即比在溶液中的通常體積濃度高1萬倍，這樣使這種表面的細胞毒效率變得非常高，并且抗性菌株發(fā)生的危險性變得幾乎為零。
如果希望的話，為了特定的應用，有可能通過加入不同濃度的被動間隔劑(即不能與生物活性分子形成共價鍵)降低材料表面存在的生物活性分子密度。因此很容易調整抗生素的密度，例如調整到1O11至5×1014分子/厘米2。
細胞毒性分子從該表面向外部環(huán)境中偶然釋放的危險是不存在的。這些單分子層不可逆地接枝在固體基體上。因此這些生物活性分子不可能從固定它們的基體上離開。與基體的共價鍵和在單分子層內(nèi)這些分子本身之間的共價鍵是極強的，只有用非常特定的化學處理或光化學處理(在臭氧存在下接近210納米的紫外輻照、電離輻射等)才能夠破壞。此外，即使整個層脫落，生物危險性仍很有限如果在1毫升(例如血液)液體體積中溶解1平方厘米的接枝層，抗生素的濃度最高為1微摩爾/升，即0.4毫克/升。因此有很大的稀釋效果。與細胞毒性物質表面的局部濃度相比，稀釋比是106。1微摩爾/升的濃度對機體不存在任何危險。
因此，在本發(fā)明中所描述的具有細胞毒性性質的物質可用于皮下、肌內(nèi)或血管內(nèi)應用。
該單分子層能夠耐受水性溶劑或有機溶劑的長時間清洗，以及約120℃的溫度。
該單分子層隨時間推移還是持久不變的，不需要特定的儲存與保存條件。
本發(fā)明還涉及借助上述化學式的間隔基分子在有機和無機表面上共價固定具有殺菌特性或抗生特性的分子的方法。這種方法隨確切的載體性質與待接枝抗生素而不同。
在該表面是玻璃或二氧化硅的情況下，已經(jīng)描述過在接枝分子是三氯烷基甲硅烷或三烷氧基烷基甲硅烷的這種特定情況下的表面制造方法，它們在游離端不含有可與抗生素分子生成共價鍵的官能團(自然(Nature),360,719(1992))。從近年來發(fā)表的多篇文章中(JB Brzoska等人，(1994)Langmuir 10:4367-4373；D.L.Allara等人(1995),Langmuir11:2357,2360)可以找到在水合二氧化硅表面上通過三氯甲硅烷基團沉積烴鏈單分子層的方法的詳細描述。
為了能夠固定生物活性分子，曾對這些文章中描述的方法進行了顯著的修改。
因此，該表面制造方法包括-預先清洗所述的表面，其清洗的目的在于清除任何能夠妨礙在該表面反應基團上固定間隔基的粒子或分子，-如果必要的話，化學活化固體表面以便生成反應基團，-沉積一層在外端位置具有反應功能團的聯(lián)接層，-在如此改性的表面的反應基團上化學接枝抗生素或殺菌劑。
當這些表面是無機表面時，進行如下清洗-或者浸漬在15％過氧化氫(H2O2)溶液中，通過添加幾滴FeCl3使其分解，接著在50％H2SO4溶液中第二次浸漬；-或者浸漬在15％過氧化氫和氫氧化鈉(12克/升)浴液中。
將這些表面浸入3-10％HF溶液中幾秒鐘可以增加它們的反應性。
這樣處理的表面再用大量蒸餾水沖洗，并在80℃烘箱中干燥10-15分鐘。
在有機類型表面的情況下，根據(jù)產(chǎn)生反應基團的載體性質，可能需要a)如果基體是PVC，該表面預先采用下述處理進行活化．在20-45℃下與10-2摩爾/升疊氮化鈉水溶液接觸24小時；．用水沖洗；．在20-45℃下與10-2摩爾/升NaBH4水溶液接觸24小時。
b)當基體是聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)時，可以在氬氣下讓該表面與1-5％3-氨基丙基三乙氧基甲硅烷在甲苯中的溶液接觸預先活化其表面。
一般地，如果該基體是自然反應性的或改性使其變成反應性的，本發(fā)明的方法在于讓固體基體表面上的反應基團與“間隔基”分子進行反應，該分子包括在該載體上可接枝的頂端、包括2-18個亞甲基的烷基鏈和用于接枝生物活性分子的外端官能團。例如，可以使用11-(三氯代甲硅烷基)十一碳烯?；?TCSUC)。預先清洗的并任選地活化的載體浸入含有“間隔基”分子的溶液中(約10-3M)。在室溫下繼續(xù)進行反應24小時。
使用的生物活性分子可以是季銨，如2-羥乙基二甲基十二烷基銨(HEDMDA)，或者是抗生素，例如像6-氨基青霉烷酸三乙基銨鹽(APATEA)，或者是殺真菌劑。
一般地，這些分子應該具有能夠與該基體上沉積的“間隔基”分子生成共價鍵的官能團。
將用“間隔基”分子改性的固體載體浸入含有抗生素的稀溶液(約10-3M)中進行反應。該反應在室溫下進行24小時。
本發(fā)明還涉及采用上述方法得到的本發(fā)明表面的應用，這種應用在下述實施例中作了說明。
為凈化目的的本發(fā)明表面的應用可能涉及許多工業(yè)領域，如健康、衛(wèi)生和農(nóng)業(yè)食品。作為實例，可以列舉-該表面用于生產(chǎn)醫(yī)用容器，如瓶、袋、插管，尤其是一次性使用的容器；-該表面用于生產(chǎn)用于離外或體內(nèi)器官處理的醫(yī)療設備，如腎滲透濾芯；-該表面用于生產(chǎn)用于牙科或清洗牙的一種或多種材料；-該表面用于生產(chǎn)骨或血管假體；-該表面用于凈化生活液體，特別是凈化水和常規(guī)飲料(果汁、奶、酒等)或其他飲用流體；-該表面用于凈化工業(yè)流出物和流體，例如切削液、潤滑劑、石油流體，如粗柴油、汽油、煤油。
下述無任何限制性的實施例用于說明根據(jù)本發(fā)明制造表面的方法，及其根據(jù)所使用的載體、接枝的抗生素和要殺死細菌的性質，說明這些表面的殺菌特性。
試驗部分任何表面都用紅外光譜(IR)、光譜(XPS)、橢圓光度法和C.Allain等人在“膠體與界面科學雜志”，107,5(1985)中描述的無柄滴法測量接觸角來表征。
1、反應物的制備作為實例，使用了帶乙烯末端基團的甲硅烷、帶酰氯末端基團的甲硅烷、青霉烷酸抗生素和兩種殺菌劑。下面描述后三種化合物的制備。
1.a.11-(三氯代甲硅烷基)十一碳烯?；?TCSUC)在5毫升(50微摩爾)小瓶中加入三氯代甲硅烷、3.6毫升(17微摩爾)十一碳烯酰氯和220毫克預重結晶的AIBN(2,2’-偶氮-雙-異丁腈)。在脫氣后，在真空下密封該瓶，并將其加熱到80℃達36小時。在真空下蒸餾該反應產(chǎn)物(在0.2毫米汞柱下Td=128℃)。產(chǎn)率50％。
1.b.6-氨基青霉烷酸三乙銨鹽(APATEA)在60毫升EtOH/H2O(以體積計為5/1)混合物中將2克(10微摩爾)6-氨基青霉烷酸制成懸浮液，再添加1.4毫升(10微摩爾)三乙胺(TEA)。在完全溶解之后，蒸去溶劑，在真空下干燥該產(chǎn)物。產(chǎn)率100％。
1.c.2-羥乙基-二甲基十二烷基銨溴化物(HEDMDA)將10克(47微摩爾)N,N-二甲基十二烷基胺和10克(80微摩爾)2-溴代乙醇溶解于60毫升丙酮中。攪拌回流混合物達6小時。在冷卻后，HEAMDA沉淀。該沉淀經(jīng)過濾后用乙醚洗滌，再在真空下干燥。產(chǎn)率81％。
根據(jù)同樣的方法，使用1,5-二溴代戊烷代替2-溴代乙醇，制備5-溴代戊基-二甲基十二烷基銨溴化物。
Ⅱ．無機表面的制備Ⅱ-a表面清洗采用兩種清洗方法1、將這些表面浸入15％H2O2溶液達30-60分鐘，通過添加幾滴FeCl3使其分解。然后這些表面在50％H2SO4中浸5分鐘，用大量蒸餾水沖洗，再在80℃烘箱中干燥10-15分鐘。
2、將這些表面浸入15％H2O2溶液中。謹慎地加入氫氧化鈉粉末(12克/升)，將整個反應物攪拌1小時。在用水沖洗后，這些表面在80℃烘箱中干燥10-15分鐘。
Ⅱ-b．具有酰氯或乙烯模端的聯(lián)接層的沉積使用的技術在J.B.Brzoska等人，(1994)Langmuir 10:4367中已描述過。
制備TCSUC在己烷/CH2Cl2(以體積計70/30)混合物中的溶液(10- 3摩爾/升)，在氫氣下將該溶液冷卻到0℃。讓這些表面與這種溶液接觸1小時30分鐘。然后，將它們在有氯仿的超聲波槽中沖洗5分鐘，最后，在氮氣流下進行干燥。
Ⅱ-c．任選改變聯(lián)接層以得到羧基官能團(-COOH)已硅烷化的表面在5％Na2CO3水溶液中浸漬2×24小時。在如前面那樣中和之后，這些表面用蒸餾水沖洗，再在氮氣下干燥。
Ⅱ-d．生物活性分子的接枝-用羧基(-COOH)官能化的表面制備CHCl3或CH2Cl2溶液，該溶液含有10-2摩爾/升APATEA和10-2摩爾/升TEA。溶解之后，加入10-2摩爾/升二環(huán)己基碳化二亞胺和2×10-3摩爾/升N,N-二甲基氨基吡啶。將這些表面浸入這種溶液中，將混合物攪拌24小時。用氯仿沖洗如此處理的表面，再進行干燥。
-用酰氯(-COCl)官能化的表面將這些表面浸入含有10-2摩爾/升HEDMDA和10-2摩爾/升TEA的CHCl3溶液中。攪拌(24小時)后，用氯仿沖洗這些表面，再進行干燥。
Ⅲ．有機表面的制備可以采用浸入乙醇溶液中經(jīng)超聲攪拌5分鐘的方法清洗所有使用的有機材料。
Ⅲ-a．聚氯乙烯(PVC)在聚氯乙烯的情況下，需要將氯基團轉化成胺基團而活化其表面。
為此，將PVC浸入10-2摩爾/升疊氮化鈉水溶液中。在40℃攪拌24小時后，用水洗滌PVC。再將它浸入40℃NaBH4(10-2M)水溶液中達24小時。
可以采用兩種方式進行抗生素的接枝1)在用水沖洗后，將PVC浸入5％(體積/體積)戊二醛水溶液中。將混合物攪拌20小時，加入10-2摩爾/升NaBH4，繼續(xù)攪拌4小時，再用水沖洗PVC。
然后將PVC浸在2-溴代乙胺(10-2M)和氫氧化鈉(10-2M)的水溶液中。將整個混合物攪拌20小時，加入NaBH4(10-2M)，繼續(xù)攪拌4小時。
在用水沖洗之后，將PVC浸在含有N,N-二甲基十二烷基胺(10-2M)的甲醇/水(75/25，體積/體積)溶液中。將整個混合物攪拌24小時，用水沖洗PVC，再干燥。
2)在用水沖洗后，將PVC浸入BPDMDA水溶液(10-2M)中。整個混合物在40℃攪拌24小時，用水沖洗PVC，再干燥。
這第二種方法在處理成品時能夠保持PVC的完整性(物理特性和化學組成)。
Ⅲ-b PET(聚對苯二甲酸乙二醇酯)如同PVC的情況，需要在聚合物鏈中加入氨基烷基甲硅烷分子活化PET表面。為此，使用了L.N.Bui等人(1993)在分析家(Analyst),118:463中描述的方法。
在氬氣下，將PET在2％(體積/體積)3-氨基丙基三乙氧基甲硅烷在甲苯中的溶液里浸24小時。在用氯仿和甲苯?jīng)_洗之后，活化的PET或者浸在3％(體積/體積)癸二酰氯在含有幾滴吡啶的甲苯中的溶液里，或者浸在5％(體積/體積)戊二醛水溶液中，整個混合物在氬氣下攪拌24小時。然后用甲苯(在酰氯的情況下)或用水(在醛的情況下)沖洗PET，然后用乙醇沖洗PET。這種方法能夠將間隔基分子固定在PET表面上。
如無機表面一樣，間隔基分子的酰氯末端官能團任選轉化成羧基基團。
然后根據(jù)與無機表面同樣的方法進行抗生素或殺菌劑的接枝。
細菌學試驗1、方案首先制備含有約105-106細菌/毫升濃度的白葡萄球菌菌株(表皮葡萄球菌)(SB)的營養(yǎng)介質溶液。
將這些表面浸在SB溶液(不攪拌)以幾乎靜止的狀態(tài)試驗這些表面。培養(yǎng)時間一般是24小時，溫度為37.5℃。
使用了不同類型的表面-粉末(直徑小于1毫米的球形顆粒)，-珠(直徑大于1毫米的球形顆粒)，-管、薄膜或厚板，-纖維。
Ⅱ．結果測定600納米處的光密度，用培養(yǎng)皿和/或用激光計數(shù)器計數(shù)，測定了在有處理表面培養(yǎng)之后溶液中的細菌濃度。
所得到的不同材料的數(shù)據(jù)匯集于下表。
T代表以℃表示的培養(yǎng)溫度。
t代表該溶液的培養(yǎng)時間，以小時表示。
o代表在起始時(t=0)每毫升溶液中的細菌數(shù)。
t代表在培養(yǎng)時間t后每毫升溶液中的細菌數(shù)。
Ⅱ-1．砂(99％二氧化硅SiO2)<

<p>Ⅱ-2．玻璃(含有60％二氧化硅的硼硅酸鹽)

Ⅱ-3．PVC

<p>Ⅱ-5．PET

結果分析研究上述各個不同的表，可證明在已處理的表面的情況下有非常明顯的殺菌或制菌效果。在與接枝抗生素接觸的溶液中最后細菌濃度在使用的條件下是零或測不到，而沒有抗生素時所測定的最后濃度比起始濃度高1000倍，另外所有的條件都是相同的。
所有類型的表面和所有研究的材料都具有這種效果。
觀察到比表面越大(大量的抗生素或殺菌劑位點)，其效果也就越好(例如對比A2與B5)。
被處理表面的殺菌效率似乎異常地高。在1毫升體積中，其中浸入2平方厘米已處理表面，觀察到所有細菌在24小時內(nèi)都被殺滅，而直接制成溶液的等量殺菌劑分子是無效的。此外，計算還表明在這種情況下達到的濃度(＜1微克/毫升)低于抗生素的CMB。
測定在溶液中的這些抗生素的CMB值，APATEA和HEDMDA(或BPDMDA)的分別為64微克/毫升和4微克/毫升。
本發(fā)明表面的優(yōu)點簡述如下-化學接枝使表面的殺菌劑處理變得持久、不可逆；-所使用有機分子偶然釋放于環(huán)境介質的可能性由于與基體生成共價鍵而幾乎為零；-由于有機分子層是單分子厚度，所以非常少量的活性產(chǎn)物就足以充分覆蓋所要處理的表面；-生物活性分子的局部濃度非常高，典型地比通常溶液中的劑量高10000倍，這樣使處理表面有異常高的殺菌效率；-處理表面與待殺滅細菌之間的相互作用是基于非常一般的物理-化學原理，而不是基于特異的相互作用。同樣的涂層因此對多類細菌和酵母都是活性的；-所使用的分子不是抗生素，因此不存在微生物生態(tài)學問題；-抗細菌分子“混合物”沉積在同一表面上，從而有可能擴寬作用譜；-沒有“消耗”，因此隨著時間的推移也不會耗盡所沉積的抗細菌產(chǎn)物；-抗細菌劑在這些表面上的定位可阻止形成生物薄膜和阻止細菌菌落發(fā)育；-已處理的物體是自動無菌的，不需要特定的儲存條件；-這種表面處理是極耐久的。這些處理材料可以使用任何常用的溶劑洗滌，還可以在高溫(120℃)下加熱，或用過氧化氫滅菌。因此常規(guī)類型的滅菌或凈化都是可能的；-所選擇的化學處理只是在原子厚度上使被處理聚合物改性，既不改變聚合物的結構性質，又不改變它們的外觀；-已處理物體可具有任何形狀和尺寸。在空心管的情況下，可以在同一個步驟中覆蓋管的內(nèi)部和外部。同樣，這些表面不需要是平的或光滑的。
權利要求
1.由固體基體構成的具有高密度的抗生性質或滅菌性質的表面，所述的基體采用一種或多種間隔基分子經(jīng)共價固定而改性，其特征在于一種或多種抗生素、殺菌劑、殺病毒劑或殺真菌劑分子以共價方式與所述的一種或多種間隔基的反應性末端連接。
2.根據(jù)權利要求1所述的表面，其特征在于間隔基分子是滿足化學式A1-(CH2)n-A2的硅烷，式中-A1是X-OH,CO-Z，或Y3-Si，其中X是鹵素，Z=H，OH或Cl；Y=X或具有1-3個碳原子的烷氧基；-n是2-24；-A2選自CH3、CH=CH2、OH、鹵素或CO-Z殘基，其中Z=H、OH或Cl。
3.根據(jù)權利要求2所述的表面，其特征在于n是5-18。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一權利要求所述的表面，其特征在于抗生素是在細胞壁的水平上起作用的抗生素，特別是包含β-內(nèi)酰胺核的那些抗生素，如青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)內(nèi)酰胺類、硫霉素類，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、肽聚糖合成抑制劑、堿性多肽，如桿菌肽或新生霉素。
5.根據(jù)權利要求1-3中任一權利要求所述的表面，其特征在于殺菌劑是季銨。
6.根據(jù)權利要求1-5中任一權利要求所述的表面，其特征在于該基體是無機基體，特別是玻璃或玻璃纖維無機基體。
7.根據(jù)權利要求1-5中任一權利要求所述的表面，其特征在于該基體是金屬氧化物，如Al2O3、SnO2、InO3。
8.根據(jù)權利要求1-5中任一權利要求所述的表面，其特征在于在該基體是有機塑料，特別是聚乙烯、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯、聚酰胺、聚氨酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)，飽和或不飽和的聚酯，如聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚碳酸酯、聚丙烯酰胺、特氟隆(PTFE)、聚硅氧烷、多糖或任何能夠用包含兩個反應性末端的間隔基分子接枝的聚合物或共聚物。
9.根據(jù)權利要求1-8中任一權利要求所述的表面，該表面構成醫(yī)學、外科、化妝品、食品或衛(wèi)生用途產(chǎn)品的容器。
10.根據(jù)權利要求1-8中任一權利要求所述的表面，該表面構成直徑為幾微米至幾毫米的微粒。
11.根據(jù)權利要求10所述的表面，其特征在于這些微粒是沙子。
12.根據(jù)權利要求1-8中任一權利要求所述的表面，其特征在于它構成醫(yī)用的假體。
13.根據(jù)權利要求12所述的表面，其特征在于該假體是隱形眼鏡。
14.根據(jù)權利要求1-8中任一權利要求所述的抗生表面，其特征在于單位表面的抗生素活性位點密度是每平方厘米1011至5×1014抗生素分子。
15.根據(jù)權利要求1-14中任一權利要求所述具有抗生性質的表面，其特征在于一種或多種不同的抗生素被接枝在所述表面上，在該表面上它們生成一層厚度小于4納米的單分子層。
16.根據(jù)權利要求1-8中任一權利要求所述表面的制造方法，該方法包括至少下述步驟-清洗所述的表面，-如果必要的話，化學活化表面以便生成反應基團，-沉積一層在外端位置具有反應官能團的聯(lián)接層，-在如此改性的表面的反應基團上化學接枝抗生素、殺菌劑或殺真菌劑。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其特征在于這些表面用APATEA、HEDMDA或BPDMDA改性。
18.根據(jù)權利要求16所述的方法，其特征在于該基體是PVC，其表面預先采用下述處理進行活化-與NaN3水溶液接觸，-然后與NaBH4水溶液接觸。
19.根據(jù)權利要求16所述的方法，其特征在于該基體是聚對二甲酸乙二醇酯(PET)，該表面預先用1-5％3-氨基丙基三乙氧基甲硅烷在甲苯中的溶液在氬氣下與該表面接觸24小時進行活化。
20.根據(jù)權利要求1-15中任一權利要求所述表面在制造醫(yī)用容器中的用途，如瓶、袋、導管，特別是一次性使用的容器。
21.根據(jù)權利要求1-15中任一權利要求所述表面在制造處理離體或體內(nèi)器官的醫(yī)用設備中的用途。
22.根據(jù)權利要求1-15中任一權利要求所述表面在制造牙科或清洗牙用的材料中的用途。
23.根據(jù)權利要求1-15中任一權利要求所述表面在制造假體如人造骨或血管中的用途。
24.根據(jù)權利要求10和11中任一權利要求所述表面在制備兒童用的沙袋中的用途。
25.根據(jù)權利要求10和11中任一權利要求所述表面在常用飲料和其他流體食品的滅菌中的用途。
26.根據(jù)權利要求10和11中任一權利要求所述表面在工業(yè)流體的滅菌中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由固體基體構成的具有高密度的抗生性質或滅菌性質的表面,所述的基體采用一種或多種間隔基分子經(jīng)共價固定改性,其特征在于一種或多種抗生素、殺菌劑、殺病毒劑或殺真菌劑分子以共價方式與所述的一種或多種所述間隔基的反應性末端連接。
文檔編號C08J7/12GK1228711SQ9719759
公開日1999年9月15日 申請日期1997年7月25日 優(yōu)先權日1996年7月31日
發(fā)明者F·隆迪萊茨, P·比佐, O·保羅薩 申請人:居里研究所, 國家科學研究中心