專利名稱：增塑劑及含有該增塑劑的貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及增塑劑和含有該增塑劑的貼劑。
更詳細(xì)的說，涉及有利于提高貼劑基劑的可塑效果，且安全性、穩(wěn)定性、與基劑的相容性高而且無味并能賦予清涼感的增塑劑，以及含有這種增塑劑的巴布劑和帶劑(硬膏劑)。
背景技術(shù)：
以前，腰痛、扭傷或挫傷、肌肉痛、肩膀酸痛等多使用消炎鎮(zhèn)痛貼劑，現(xiàn)狀是對于使用時對皮膚的付著性、粘纏性、適合感、剝離時的痛感、氣味等綜合使用感還留有改良的余地。另外，為了使藥物經(jīng)皮吸收得到所期望的治療效果，近年來頻繁使用全身性經(jīng)皮吸收制劑，這種場合下有必要使藥劑和皮膚長時間接觸?；谶@種目的使用貼劑時，貼付面積對治療效果影響較大，在這一性質(zhì)方面要求對皮膚有比現(xiàn)今更好的附著性。
貼劑貼付于皮膚時的附著性、適合感、剝離時的痛感等使用感，受到貼劑基劑的物性的左右，一般基劑越柔軟越可以提高附著性、適合感，降低剝離時的痛感。因此，為了較大的改變基劑的物性，得到所需的制劑特性，在基劑中加入可塑軟化添加劑的最簡單且確實可行的手段。
但是，目前的現(xiàn)狀是與貼劑基劑相容性高、具有可塑效果、安全性高而且氣味等使用感優(yōu)良的增塑劑根本不存在。
現(xiàn)在，用作醫(yī)藥品增塑劑的有丙二醇、聚乙二醇等二醇類，一部分表面活性劑，蓖麻油等脂肪油、以肉豆蔻酸異丙酯為代表的脂肪酸酯等。
但是，將這些增塑劑用于貼劑時，可塑效果并不充分，得不到所需的制劑特性，另外這些增塑劑與基劑的相容性差、經(jīng)時滲出，由于有味在使用時受到限制，此外還存在經(jīng)時分解或發(fā)生著色等穩(wěn)定性的問題，同時，由于增塑劑對皮膚的刺激所帶來的副作用等等，很難得到十分令人滿意的結(jié)果。
本發(fā)明的目的在于解決上述課題，特別是提供一種有利于提高貼劑基劑的可塑效果而且具有較高的安全性、穩(wěn)定性、與基劑的相容性的增塑劑。此外本發(fā)明的目的還在于提供一種含有該增塑劑，對皮膚的附著性、適合感、剝離時的痛感等綜合使用感優(yōu)良的貼劑，特別是巴布劑和硬膏劑。
發(fā)明描述本發(fā)明的上述目的是通過使用作為貼劑基劑增塑劑的3-L-氧基丙烷-1，2-二醇實現(xiàn)的。
也就是說，本發(fā)明是由3-L-氧基丙烷-1，2-二醇形成的增塑劑以及在基劑中含有該增塑劑的貼劑，特別是巴布劑和硬膏劑。
本發(fā)明的增塑劑3-L-氧基丙烷-1，2-二醇(也稱為3-{(1R，2S，5R)-〔5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基〕氧基}-1，2-丙二醇)已經(jīng)是公知的物質(zhì)，例如在特開昭58-88334號公報中記載具有清涼作用的物質(zhì)。特開昭60-25908號公報中記載的具有優(yōu)良的清涼效果的化妝品，皮膚安全性非常高。但是，還沒有將該物質(zhì)用作增塑劑的先例，而且使用該物質(zhì)使貼劑基劑可塑軟化得到所需制劑特性的嘗試是本發(fā)明者初次得到的，是全新的知識。
本發(fā)明的增塑劑3-L-氧基丙烷-1，2-二醇，由于在2位的羥基部分具有手性碳因此存在R體和S體兩種光學(xué)異構(gòu)體，可以使用其消旋體，也可以分開單獨使用R體或S體。
本發(fā)明的貼劑基劑中的3-L-氧基丙烷-1，2-二醇的含量，相對于基劑的總量優(yōu)選0.1～20重量％范圍，更優(yōu)選0.5～10重量％范圍。其量不足0.1重量％時不能充分發(fā)揮其作為增塑劑的效果，超過20重量％時很難得到穩(wěn)定的制劑。
本發(fā)明的貼劑中含有的藥效成分沒有特別的限制，可以是從以前公知的藥效成分中選出的任意物質(zhì)。這樣的藥效成分可以舉出的例子有潑尼松、地塞米松、氫化可的松、醋酸氟輕松、戊酸倍地米松、二丙酸倍地米松、丁酸氯氟美松酮、枸櫞酸潑尼松等甾體抗炎藥；水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、吲哚美辛、二氯苯胺苯乙酸、布洛芬、酮洛芬、氟滅酸、酮咯酸、氟比洛芬、聯(lián)苯乙酸、舒洛芬、普拉洛芬、噻洛芬、洛索洛芬、替尼達普、阿斯匹林、阿克他利、咪唑立賓、奧沙普嗪、金諾芬、吲哚美辛フアネルシル、奧沙普嗪、莫苯唑酸、依托度酸等非甾體抗炎藥及其酯類衍生物；曲尼司特、氮卓斯汀、酮替芬、異丁司特、奧沙米特、依美斯汀、依匹斯汀等抗過敏藥；苯海拉明、撲爾敏、異丙嗪、曲吡那敏等抗組胺藥；氯丙嗪、硝西泮、地西泮、苯巴比妥、利血平等作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物；胰島素、睪丸素、炔諾酮、甲基睪丸素、黃體酮、雌二醇等激素類藥物；可樂定、利血平、硫酸胍乙啶、依福地平等抗高血壓藥；洋地黃毒甙、地高辛等強心甙；鹽酸普萘洛爾、鹽酸普魯卡因胺、阿義馬林、吲哚洛爾、鹽酸妥洛特羅等抗心率失常藥；硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、鹽酸罌粟堿、硝苯地平等冠狀血管擴張劑；利多卡因、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、丁卡因等局部麻醉藥；嗎啡、阿斯匹林、可待因、乙酰苯胺、氨茶堿等鎮(zhèn)痛藥；乙哌立松、替扎尼定、托哌酮、依那立松等骨骼肌松弛藥；乙酰苯胺、呋喃西林、噴他霉素、硫雙萘酯、咪康唑、奧莫康唑、克霉唑、鹽酸布替萘芬等抗真菌藥；5-氟尿嘧啶、白消安、放線菌素、平陽霉素、絲裂霉素等抗惡性腫瘤藥；鹽酸特羅里丁、鹽酸奧昔布寧等尿失禁病藥；硝西泮、甲丙氨酯等抗癲癇藥；氯唑沙宗、左旋多巴等抗帕金森氏病藥；尼古丁等禁煙輔助藥；以及維生素類、前列腺素類等，但是并不僅限于此。另外，也可以使用這些藥效成分的無機鹽、有機鹽。
這些藥效成分的含量并沒有特別的限定，相對于貼劑基劑的總量優(yōu)選0.1～20重量％，更優(yōu)選0.5～10重量％。
在不影響本發(fā)明的目的的范圍內(nèi)，本發(fā)明的貼劑中可以添加藥理上可接受的各種添加劑，例如穩(wěn)定劑、抗氧劑、香料、填充劑、紫外線吸收劑、防腐劑、抗菌劑或經(jīng)皮吸收促進劑等。
下面詳細(xì)說明本發(fā)明的一種貼劑巴布劑。
本發(fā)明的巴布劑，其基劑含有3-L-氧基丙烷-1，2-二醇形成的增塑劑、藥效成分、水溶性高分子、多元醇及水。
本發(fā)明的巴布劑基劑從經(jīng)時穩(wěn)定性、藥效成分釋放性、藥效成分的經(jīng)皮吸收、皮膚安全性考慮，優(yōu)選含有水溶性高分子、多元醇及水的親水性基劑。
該親水性基劑中使用的高分子可以適當(dāng)選擇明膠、酪蛋白、茁酶多糖(プルラン)、葡聚糖、海藻酸鈉、可溶性淀粉、羧基淀粉、糊精、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醚、甲氧基乙烯馬來酸酐共聚物、異丁烯馬來酸酐共聚物、N-乙烯乙酰胺、N-乙烯乙酰胺和丙烯酸和/或丙烯酸的共聚物中的一種或2種以上。水溶性高分子的含量相對于親水性基劑的總量優(yōu)選1～30重量％，更優(yōu)選1～20重量％，最優(yōu)選1～15重量％。如果少于1重量％，基劑的粘度低無法保持其保型性，如果高于30重量％，基劑的粘度變高，混合時或涂抹時的操作性降低。
多元醇可以在聚乙二醇、丙二醇、一縮二丙二醇、聚丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、異丁二醇、甘油、一縮二甘油、山梨醇等中適當(dāng)選擇一種或必要時選擇2種以上，其含量相對于親水性基劑總量優(yōu)選10～90重量％，更優(yōu)選10～70重量％，最優(yōu)選20～60重量％。如果少于10重量％則基劑的保濕效果不充分，如果高于90重量％則會影響到水溶性高分子的溶解性。
水的含量相對于親水性基劑的總量優(yōu)選10～90重量％，更優(yōu)選20～80重量％，對于溶解水溶性高分子、發(fā)揮出基劑的增粘性、凝集性、保型性是很必要的。
而且，除了上述必需成分需要時還可以在親水性基劑中添加用作交聯(lián)劑的多價金屬化合物，具體的說是氫氧化鋁、氯化鋁、氫氧化鈣、氯化鈣、硫酸鋁、硫酸鋁銨、硫酸鋁鉀、偏硅酸鋁酸鎂、二羥基鋁氨基乙酸鹽等。另外，也可以在親水性基劑中適當(dāng)加入下述一種或兩種以上其它交聯(lián)劑，該交聯(lián)劑是分子中至少具有2個橋氧基的化合物，具體的說例如乙二醇二縮水甘油醚、聚乙二醇二縮水甘油醚、丙二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚、聚1，4-丁二醇二縮水甘油醚、甘油聚縮水甘油醚、聚甘油聚縮水甘油醚、山梨醇聚縮水甘油醚、脫水山梨醇聚縮水甘油醚、三羥甲基丙烷聚縮水甘油醚、季戊四醇聚縮水甘油醚、間苯二酚二縮水甘油醚、新戊二醇二縮水甘油醚、1，6-己二醇二縮水甘油醚等。
另外，除此之外還可以在親水性基劑中適當(dāng)加入高嶺土、氧化鋅、二氧化鈦、滑石粉、膨潤土、合成硅酸鋁等填充劑；麝香草酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等防腐劑；抗壞血酸、硬脂酸酯、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、沒食子酸酯、維生素E、維生素E醋酸酯、乙二胺四乙酸鈉等抗氧劑；2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、對氨基安息香酸已知、2-(2-羥基-5-甲基苯基)苯并三唑、水楊酸乙二醇酯、水楊酸乙酯、水楊酸苯基等紫外線吸收劑；脫水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、十甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚等乳化劑中的一種或兩種以上。
作為本發(fā)明巴布劑的支持體，選擇對藥效成分的釋放沒有影響的材料是很重要的。也就是說，與藥效成分之間沒有相互作用、吸附的支持體是必須的。例如可以選擇聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龍、聚氨基甲酸酯等的薄膜或薄板，或其多孔體、發(fā)泡體、布、無紡布，以及薄膜或薄板與多孔體、發(fā)泡體、布、無紡布層壓制品。另外，作為剝離表被材料可以使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯或?qū)⑦@些化合物用硅酮剝離處理得到的物質(zhì)或剝離紙等。
下面對本發(fā)明巴布劑的制造方法進行說明，按照公知的制造方法可以很容易的制造出來。
例如，(A)用3-L-氧基丙烷-1，2-二醇溶解藥效成分。必要時也可以加入穩(wěn)定劑、抗氧化劑、紫外吸收劑、乳化劑、防腐劑、抗菌劑等。(B)將水溶性高分子混合、分散、溶解于多元醇和水中，形成均勻一的混合物。然后，將(A)加入(B)中，可以使之分散均勻一后直接在支持體上延展制得，也可以在經(jīng)過一次剝離處理的紙或薄膜上延展，之后壓涂轉(zhuǎn)移在使用的支持體上制得。另外，在上述制造方法中對加入各種基劑成分、藥效成分及其它成分的順序只不過是舉了一個例子，其加入順序并沒有限定。
下面，下面詳細(xì)說明本發(fā)明的一種貼劑硬膏劑。
本發(fā)明的硬膏劑，其基劑含有3-L-氧基丙烷-1，2-二醇形成的增塑劑、藥效成分、松香酯衍生物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或丙烯酸類粘合劑中的任意一種以及軟化劑。
其中各成分更優(yōu)選的配比為，相對于基劑總量藥效成分為0.5～10重量％、松香酯衍生物5～70重量％、3-L-氧基丙烷-1，2-二醇0.5～10重量％、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5～40重量％、軟化劑10～75重量％。
作為本發(fā)明的硬膏劑的基劑組成，例如下述處方(a)二氯苯胺苯乙酸、酮洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬、酮咯酸、聯(lián)苯乙酸、舒洛芬或者其酯類衍生物或鹽等作為藥效成分的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，(b)3-L-氧基丙烷-1，2-二醇形成的增塑劑，(c)松香酯衍生物，(d)基礎(chǔ)聚合物苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或丙烯酸類粘合劑以及(e)軟化劑或在公知的硬膏劑基劑成分中適當(dāng)選擇加入其中。
硬膏劑的支持體可以選擇不影響藥效成分即非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥釋放的聚丙烯布或聚酯布。聚酯布優(yōu)選由PET(聚乙烯對苯二酸酯)或PBT(聚丁烯對苯二酸酯)形成的布。為了使非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥很好的釋放，其必要條件是支持體與非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥之間無相互作用，也就是說不吸附藥效成分，從這種觀點來看支持體聚合物的組成以聚丙烯、PET或PBT最為合適。使用聚乙烯、PET或PBT形成的支持體，藥效成分不吸附在支持體上，顯示出良好的釋放性。
為了使該硬膏劑可以貼付于身體的彎曲部位，優(yōu)選其伸縮性為在縱和橫方向上伸長50％時應(yīng)力的平均勻值在0.3kg/cm以下，這樣不僅可以使之使用簡便，而且可以隨皮膚運動從而減少貼付時的摩擦、壓迫，降低副作用(皮膚發(fā)炎)。
松香酯衍生物是用來賦予硬膏劑粘性的樹脂。是將各種松香酯化后加氫或精制得到的物質(zhì)，按照酯的種類有甲酯、甘油酯、季戊四醇酯等，具體的說有酯膠A、AA-G、H、HP(商品名，荒川化學(xué)生產(chǎn))、ハリエスタ-L、S、P(商品名，播磨化成生產(chǎn))、上等酯A-75(商品名、荒川化學(xué)生產(chǎn))、KE-311(商品名、荒川化學(xué)生產(chǎn))、ハ-コリンD(商品名、)、フオ-ラル85、105(商品名)等。
其次，作為該硬膏劑的基礎(chǔ)聚合物，可以從皮膚安全性、藥效成分釋放性、對皮膚的粘付性等考慮適當(dāng)選擇公知的物質(zhì)，例如如果考慮非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥的釋放特性，則特別優(yōu)選極性低的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。具體的說有カリフレックスTR-1107、TR-1111、TR-1112、TR-1117(商品名，シエル化學(xué)生產(chǎn))、ソルプレン428(商品名，フィリップペトロリアル)等。另外，已經(jīng)說明上述基礎(chǔ)聚合物優(yōu)選苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，但也可以與其它的聚合物例如聚異丁烯等并用。聚異丁烯優(yōu)選使用ビスタネツクス(商品名，エクソン化學(xué)生產(chǎn))。
作為丙烯酸類粘著劑可以適當(dāng)?shù)氖褂美缫?甲基)丙烯酸烷基酯為主體的聚合物。也可以是(甲基)丙烯酸烷基酯與可能共聚的官能性單體、多官能性單體、乙烯基化合物等形成的共聚物。具體的說可以適當(dāng)使用NISSETSU PE-300(商品名，日本カ-バイド生產(chǎn))。
軟化劑是使基礎(chǔ)聚合物苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物可塑化、軟化，維持硬膏劑對皮膚適度的粘付性的物質(zhì)。該軟化劑可以使用扁桃油、橄欖油、山茶油、パ-シック油、花生油、液體石蠟等。其配比相對于苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物100重量份優(yōu)選150～350重量份。
藥效成分的含量沒有特別限定，從利于治療的藥效成分有效量的釋放、利用率考慮，優(yōu)選每1cm2基劑面積70～1200μg。
本發(fā)明的硬膏劑按照以前公知的制造方法可以很容易的制得，例如可以使用捏合機、攪拌機等混合機，在120～160℃條件下將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、軟化劑及松香酯衍生物加熱混合，然后加入藥效成分及3-L-氧基丙烷-1，2-二醇混合，直接在聚丙烯或聚酯織物或無紡織物上延展，或者在已經(jīng)進行了剝離處理的紙或薄膜上延展，之后用所需的支持體覆蓋壓涂轉(zhuǎn)移。
發(fā)明的最佳實施方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作出詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不只限于這些實施例。另外，重量％是相對于基劑總量而言的。
實施例1 巴布劑(A)3-L-氧基丙烷-1，2-二醇1.0重量％二氯苯胺苯乙酸 0.5重量％(B)精制水 48.5重量％明膠8.0重量％高嶺土 1.0重量％甘油35.0重量％聚丙烯酸鈉 2.0重量％聚乙烯醇3.0重量％氫氧化鋁1.0重量％將上述成分溶解、攪拌，得到均勻一的混合物。使用延展機將其在聚丙烯無紡織物上涂成1mm厚，然后用聚丙烯膜覆蓋，切成規(guī)定的大小，得到巴布劑。
實施例2 巴布劑(A)
3-L-氧基丙烷-1，2-二醇 2.0重量％洛索洛芬 1.0重量％茴香油0.1重量％(B)精制水62.4重量％明膠 3.0重量％氧化鈦1.0重量％甘油 25.0重量％聚丙烯酸鈉3.0重量％羧甲基纖維素 1.0重量％乙二醇二縮水甘油醚1.0重量％脫水山梨醇脂肪酸酯0.5重量％將上述成分溶解、攪拌，得到均勻一的混合物。使用延展機將其在聚酯無紡織物上涂成0.5mm厚，然后用聚乙烯膜覆蓋，切成規(guī)定的大小，得到巴布劑。
實施例3 布劑(A)(2S)3-L-氧基丙烷-1，2-二3.0重量％醇酪酸氯倍他松 0.5重量％對羥基苯甲酸乙酯 0.2重量％(B)精制水42.3重量％甲氧基乙烯馬來酸酐共聚物 5.0重量％合成硅酸鋁3.0重量％甘油 40.0重量％聚丙烯酸 2.0重量％聚乙烯醇 2.5重量％
氫氧化鈣 1.5重量％將上述成分溶解、攪拌，得到均勻一的混合物。使用延展機將其在聚氨基甲酸乙酯上涂成1mm厚，然后用聚酯膜覆蓋，切成規(guī)定的大小，得到巴布劑。
實施例4 巴布劑(A)3-L-氧基丙烷-1，2-二醇 5.0重量％酮洛芬0.5重量％(B)精制水36.0重量％N-乙烯基乙酰胺5.0重量％甘油 47.0重量％聚丙烯酸 3.0重量％羧甲基纖維素 1.0重量％偏硅酸鋁酸鎂 1.5重量％甘油脂肪酸酯 1.0重量％將上述成分溶解、攪拌，得到均勻一的混合物。使用延展機將其在聚酯無紡織物上涂成1mm厚，然后用聚酯膜覆蓋，切成規(guī)定的大小，從而得到巴布劑。
實施例5 巴布劑將實施例2中3-L-氧基丙烷-1，2-二醇的含量減少至0.05重量％，所減少的部分用精制水代替，按照該處方制得巴布劑。
實施例6 巴布劑將實施例2中3-L-氧基丙烷-1，2-二醇的含量增加至22重量％，按照增加的重量減少精制水，按照該處方制得巴布劑。
實施例7硬膏劑苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物22.5重量％
聚異丁烯5.0重量％粘著性賦予劑(松香酯)15.0重量％液體石蠟52.0重量％3-L-甲氧基-1，2-二醇5.0重量％酮替芬 0.5重量％將上述各成分加熱攪拌得到的物質(zhì)在支持體上延展，制得含有酮替芬的硬膏劑。
實施例8硬膏劑苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0重量％(商品名カリフレックス TR-1107)液體石蠟43.5重量％聚異丁烯(商品名ビスタネックス)10.0重量％松香酯衍生物(商品名KE-311)21.5重量％3-L-氧基丙烷-1，2-二醇4.0重量％二氯苯胺苯乙酸 1.0重量％用攪拌機將上述各成分混合，在預(yù)先剝離處理過的塑料薄膜上延展，上部用PBT無紡布覆蓋壓涂轉(zhuǎn)移，制得硬膏劑。
實施例9硬膏劑苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物16.0重量％(商品名カリフレックスTR-1111)液體石蠟23.0重量％聚異丁烯(商品名ビスタネックス)8.0重量％松香酯衍生物(商品名酯膠H) 40.0重量％(2S)-3-L-氧基丙烷-1，2-二醇 10.0重量％酮洛芬 3.0重量％用捏合機將上述各成分混合，在預(yù)先剝離處理過的塑料薄膜上延展，上部用聚丙烯無紡織物覆蓋壓涂轉(zhuǎn)移，得到硬膏劑。
實施例10硬膏劑將實施例8的3-L-氧基丙烷-1，2-二醇的含量減少到0.05重量％，減少的部分用液體石蠟代替，按照該處方制造硬膏劑。
實施例11硬膏劑將實施例8的3-L-氧基丙烷-1，2-二醇的含量增加到21重量％，按照增加的重量減少液體石蠟，按照該處方制造硬膏劑。
比較例1 巴布劑將實施例4的3-L-氧基丙烷-1，2-二醇用精制水代替，按照該處方制造巴布劑。
比較例2 巴布劑將實施例4的3-L-氧基丙烷-1，2-二醇用肉豆蔻酸異丙酯代替，按照該處方制造巴布劑。
比較例3 巴布劑將實施例4的3-L-氧基丙烷-1，2-二醇用甘油三醋酸酯代替，按照該處方制造巴布劑。
比較例4 巴布劑將實施例4的3-L-氧基丙烷-1，2-二醇用聚乙二醇400代替，按照該處方制造巴布劑。
比較例5 巴布劑將實施例4的3-L-氧基丙烷-1，2-二醇用丙二醇代替，按照該處方制造巴布劑。
比較例6 巴布劑將實施例4的3-L-氧基丙烷-1，2-二醇用蓖麻油代替，按照該處方制造巴布劑。
比較例7 巴布劑將實施例4的3-L-氧基丙烷-1，2-二醇用單硬脂酸甘油酯代替，按照該處方制造巴布劑。
實驗例1對于實施例2及5～6的巴布劑，使用粘度計測定基劑在支持體上延展時膏體(基劑)的粘度，評價其延展性、硬化穩(wěn)定后膏體的粘著性、發(fā)粘性及經(jīng)時穩(wěn)定性(出現(xiàn)斑點)。結(jié)果如表1所示。表1

○良好 △稍差 ×差如以上結(jié)果所示，以最適濃度(2重量％)含有3-L-氧基丙烷-1，2-二醇的實施例2的巴布劑，其膏體(基劑)在延展時具有適度的粘性，而且其它的所有項目都得到了良好的結(jié)果。另一方面，其含量在最適濃度0.1～20重量％范圍外的實施例5～6，與實施例2的巴布劑相比不能得到另人滿意的制劑。也就是說，證明3-L-氧基丙烷-1，2-二醇在貼劑中的最適濃度相對于基劑總量為0.1～20重量％。
實驗例2對于實施例8及實施例10～11的硬膏劑，與實驗例1相同用粘度計測定在支持體上延展時膏體(基劑)的粘度，評價其延展性、硬化穩(wěn)定后膏體的粘著性、發(fā)粘性、經(jīng)時穩(wěn)定性(出現(xiàn)毛邊膏體(基劑)的一部分從支持體與基劑之間流出來)。結(jié)果如表2所示。表2

○良好 △稍差 ×差如以上結(jié)果所示，以最適濃度(4重量％)含有3-L-氧基丙烷-1，2-二醇的實施例8的硬膏劑，其膏體(基劑)在延展時具有適度的粘性，而且其它的所有項目都得到了良好的結(jié)果。另一方面，其含量在最適濃度0.1～20重量％范圍外的實施例10～11，與實施例8的硬膏劑相比不能得到另人滿意的制劑。也就是說，證明3-L-氧基丙烷-1，2-二醇在貼劑中的最適濃度相對于基劑總量為0.1～20重量％。
實驗例3凝膠強度測定及感官試驗對于實施例4及比較例1～7的巴布劑，只將調(diào)和后的膏體(基劑)填充到密封容器中，硬化穩(wěn)定后取出，用電流計測定凝膠強度。另外，同時通過感官試驗評價各巴布劑的綜合使用感(對皮膚的附著性、適合感、發(fā)粘性、增塑劑的滲出、氣味、膏體的殘留、剝離時的痛感)。貼付部位為肘，貼付時間為4小時。結(jié)果如表3所示。表3

◎比以前的產(chǎn)品好 ○與以前的產(chǎn)品相同 △比以前的產(chǎn)品差×差如以上結(jié)果所示，含有3-L-氧基丙烷-1，2-二醇的實施例4的膏體(基劑)，與沒有添加增塑劑的比較例1相比凝膠強度大幅度降低，基劑可塑軟化。
另外，雖然比較例2～7膏體(基劑)的凝膠強度有所減低，但對皮膚的粘付性、適合感都沒有改善，即使是唯一附著性有所改善的比較例5，其滲出(增塑劑與基劑的相容性)、發(fā)粘性、膏體殘留等綜合使用感比以前的產(chǎn)品還差。
另一方面，含有3-L-氧基丙烷-1，2-二醇的實施例4的巴布劑對皮膚的附著性、適合感、剝離時的痛感與以前的產(chǎn)品相比都有所改善，得到了具有所需的制劑特性的巴布劑。也就是說，證明3-L-氧基丙烷-1，2-二醇作為巴布劑基劑的增塑劑是很有用的。
實驗例4皮膚安全性試驗對于實施例1～4及比較例2～3的巴布劑進行皮膚安全性試驗。
試驗是對30名健康男女進行48小時交叉貼付性試驗，觀察巴布劑剝離1小時后或24小時后皮膚狀態(tài)的變化，按照下述基準(zhǔn)評價皮膚刺激度。結(jié)果如表4～5所示。另外，得到“±”以上(±、+及++)評價的受驗者為陽性。
- 皮膚沒有變化+ 皮膚明顯發(fā)紅± 皮膚稍微發(fā)紅++ 皮膚上出現(xiàn)嚴(yán)重的斑疹表4巴布劑剝離后經(jīng)過的時間1小時

表5巴布劑剝離后經(jīng)過的時間24小時

如上所述，實施例1～4中本發(fā)明的巴布劑的皮膚安全性非常高。
工業(yè)實用性如以上說明，如果將公知的清涼劑3-L-氧基丙烷-1，2-二醇作為增塑劑加入到貼劑的基劑中，則有利于提高貼劑基劑的可塑效果，而且安全性、穩(wěn)定性、與基劑的相容性高。因此，將該貼劑貼付于皮膚時，對皮膚的附著性、適合感、剝離時的痛感等綜合使用感都有所提高。另外，反復(fù)貼付、剝離時也不出現(xiàn)皮膚斑疹等皮膚刺激，安全性高。而且該貼劑無味，可以賦予良好的清涼感。
因此，本發(fā)明的增塑劑以及貼劑非常適用于醫(yī)藥品，工業(yè)實用性高。
權(quán)利要求
1.由3-L-氧基丙烷-1，2-二醇形成的增塑劑。
2.貼劑，其特征在于基劑中含有增塑劑3-L-氧基丙烷-1，2-二醇。
3.如權(quán)利要求2所述的貼劑，3-氧基丙烷-1，2-二醇的含量相對于基劑總量為0.1～20重量％。
4.如權(quán)利要求2或3所述的貼劑，上述貼劑的劑型為巴布劑，其基劑含有3-L-氧基丙烷-1，2-二醇形成的增塑劑、藥效成分、水溶性高分子、多元醇及水。
5.如權(quán)利要求2或3所述的貼劑，上述貼劑的劑型為硬膏劑，其基劑含有3-L-氧基丙烷-1，2-二醇形成的增塑劑、藥效成分、松香酯衍生物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或丙烯酸類粘合劑兩者之一，以及軟化劑。
全文摘要
提供一種有利于提高貼劑基劑的可塑效果,而且安全性、穩(wěn)定性、與基劑的相容性高的由3－L－氧基丙烷－1,2－二醇形成的增塑劑;以及含有該增塑劑的對皮膚的附著性、適合感、剝離時的痛感等綜合使用感優(yōu)良的貼劑。
文檔編號C08K5/06GK1246053SQ98801548
公開日2000年3月1日 申請日期1998年1月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月4日
發(fā)明者平島信親, 小田英志, 宮田大典 申請人:久光制藥株式會社