專利名稱：呋喃酮的生產(chǎn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及側(cè)鏈官能化的費(fèi)諾萊得(fimbrolids，鹵代的3-烷基-5-亞甲基-2(5H)-呋喃酮)及它們的合成類似物，生產(chǎn)在烷基鏈上用鹵素、氧、氮官能團(tuán)取代的費(fèi)諾萊得的方法，特別是費(fèi)諾萊得醇類，羧酸酯和亞磺酸酯類及磺酸酯類，醚類，醛類，酮類，羧酸類，酰胺類，硝基衍生物和聚合物。
背景技術(shù)：
具有抗真菌和抗微生物性質(zhì)的各種費(fèi)諾萊得能夠從紅色海藻Delisea fimbriata,Delisea elegans和Delisea pulchra分離出來是公知的，很少報(bào)道使用[E]-β溴-β-硫代丙烯酸酯或3-甲?；?6-甲基呋喃或丙二烯作為原料合成官能化的費(fèi)諾萊得，這種合成路線十分長，麻煩，并且費(fèi)諾萊得的產(chǎn)率很低。本發(fā)明人最近報(bào)道了有不同鏈長的各種費(fèi)諾萊得的制備方法(Manny等(1997),Tetrahedron 53:15813-15826,其公開作為本文的參考)。
在本發(fā)明之前還沒有評述過費(fèi)諾萊得的側(cè)鏈能夠直接官能化，可以得到各種鹵素及氧官能化的費(fèi)諾萊得，我們發(fā)現(xiàn)費(fèi)諾萊得的行為在反應(yīng)性方面類似于烯丙基或芐基化合物，并且因此具有自由基的官能性。得到的鹵素化合物能夠轉(zhuǎn)化為醇類或從鹵素衍生物直接轉(zhuǎn)化為醚類，或者從相應(yīng)的酯類或醇類間接轉(zhuǎn)化為酮類，酯類，酰胺類，醇類或其它鹵化物。在烷基鏈上用適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)取代的費(fèi)諾萊得能夠通過所述基團(tuán)，或者直接或通過和適當(dāng)?shù)膯误w共聚得到聚合物。正是制備這些費(fèi)諾萊得鹵化物，醇類，酯類，醚類，胺類，酰胺類和硝基化合物，酮類，齊聚物和聚合物構(gòu)成了本發(fā)明的主要方面。
本發(fā)明所制備的費(fèi)諾萊得不僅包括合成的兩個(gè)自然界存在的費(fèi)諾萊得，而且包括我們認(rèn)為是新化合物的其它官能化的費(fèi)諾萊得。按照本發(fā)明合成的化合物如下式(Ⅰ) 其中R6是H,OH,烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素；Z是獨(dú)立地選自基團(tuán)R6，鹵素，OOH,OC(O)R6,=O，氨基，疊氮基，巰基，R6，巰基烷基，鏈烯氧基，巰基鏈烯基，芳氧基，巰基芳基，芳烷氧基，巰基芳烷基，SC(O)R6,OS(O)R6,OS(O)2R6,NHC(O)R6=NR4,或NHR4；以及R4是OH，烷基，烷氧基，聚乙二醇，鏈烯基，芳基或芳烷基。除了其中R1=丙基,R2=Br,R3=H,R9=Br和Z是OC(O)CH3或OH以外,相信式(Ⅰ)化合物都是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
發(fā)明的公開本發(fā)明的第一方面提供制備費(fèi)諾萊得衍生物的方法，該方法包括使費(fèi)諾萊得與鹵化劑和/或氧化劑反應(yīng)得到式(Ⅰa)的化合物。 其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；X是鹵素(X=F,Cl,Br,I),OH,OOH,OC(O)R1或=O；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素；該方法中使用的費(fèi)諾萊得可以是下式的費(fèi)諾萊得 其中R1,R2,R3和R9定義同上。
優(yōu)選的鹵化劑選自N-溴代琥珀酰亞胺，N-氯代琥珀酰亞胺，N-碘代琥珀酰亞胺，溴，溴化銅和苯基三甲基銨過溴化物，但是應(yīng)該看到其它鹵化劑對于本發(fā)明也是合適的。
優(yōu)選的氧化劑選自四乙酸鉛，玫瑰紅/氧氣，過氧化氫/五氧化二釩，二氧化硒和3-氯過苯甲酸，但是應(yīng)該看到其它氧化劑對于本發(fā)明也是合適的。
選擇反應(yīng)條件以便適合所進(jìn)行的反應(yīng)的性質(zhì)，當(dāng)使用鹵化劑時(shí)，優(yōu)選的反應(yīng)條件例如是在四氯化碳或氯仿或二氯甲烷中進(jìn)行，帶或不帶光照/回流；或者于室溫在四氫呋喃中進(jìn)行。
當(dāng)使用氧化劑時(shí)，優(yōu)選的反應(yīng)條件是乙酸或乙酸和另一種溶劑的混合物/回流，吡啶/室溫，丙酮/30℃，二惡烷/回流和二氯甲烷/室溫。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的溴化條件是在四氯化碳中，于催化量的過氧化苯甲酰存在下，使用N-溴代琥珀酰亞胺，同時(shí)用光照/回流。光源可以是任何合適的光源，例如本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用250W的日光燈是合適的。
本發(fā)明的第二方面是具有式(Ⅰa)的費(fèi)諾萊得衍生物，其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；X是鹵素(X=Cl,Br,I)或氧(X=OH,OOH,OC(O)R1或=O)；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素；其條件是不包括以下兩個(gè)衍生物，R1=丙基，X=OH,R2=Br,R3=H；和R1=丙基，X=OC(O)CH3,R2=Br,R3=H。
本發(fā)明的第三方面是制備費(fèi)諾萊得衍生物的方法，該方法包括使用親核試劑或親電試劑處理，取代和/或官能化費(fèi)諾萊得側(cè)鏈上的鹵素或氧取代基，得到式(Ⅱ)化合物 其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素；和R4選自鹵素，氨基，疊氮基，羥基，巰基或任何疏水，親水或親氟的烷基，烷氧基，巰基烷基，鏈烯氧基，巰基鏈烯基，芳氧基，巰基芳基，芳烷氧基，巰基芳烷基，OC(O)R1,SC(O)R1,OS(O)R1,OS(O)2R1,NHC(O)R1,OC(O)NHR1或=O。
本發(fā)明第三方面方法中處理的費(fèi)諾萊得可以是以下化合物 其中R1,R2,R3和R9定義如上，R7是鹵素(X=F,Cl,Br,I),OH,OOH,OC(O)R1或=O)。
優(yōu)選的親核試劑選自金屬鹵化物，水，金屬羧酸鹽，有機(jī)醇類，二甲亞砜和有機(jī)氰化物，但是應(yīng)該看到其它親核試劑對于本發(fā)明也是合適的。
優(yōu)選的親電試劑選自有機(jī)酸，異氰酸酯，羧酸或磺酸的酰鹵，或者活性?；瘎┗騺喕酋；瘎?，如羰基咪唑，羧酸酐，羰基二咪唑活化的羧酸，磺酰鹵和磺酸酐及二乙基氨基硫三氟化物，但是應(yīng)該看到其它親電試劑對于本發(fā)明也是合適的。
選擇本發(fā)明第三方面方法的反應(yīng)條件以便適合所進(jìn)行的反應(yīng)的性質(zhì)。
當(dāng)使用親核試劑時(shí)，合適的反應(yīng)條件是在丙酮或二惡烷/室溫或回流，水/二惡烷或丙酮或四氫呋喃/回流，金屬乙酸鹽/有機(jī)酸/有或沒有高沸點(diǎn)溶劑/回流，有機(jī)醇類/回流，二甲亞砜/室溫和有機(jī)腈/酸性催化劑或三氟甲磺酸銀/回流條件下進(jìn)行。
當(dāng)使用親電試劑時(shí)，反應(yīng)條件是有機(jī)酸/沒有和/或有有溶劑/酸性催化劑/回流，有機(jī)酸酰鹵或酸酐或異氰酸酯/堿性催化劑/溶劑/室溫，和二乙基氨基硫三氟化物/二氯甲烷/低溫條件下進(jìn)行。
本發(fā)明的第四方面是具有式(Ⅱ)的費(fèi)諾萊得衍生物，其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素，R1選自鹵素，氨基，疊氮基，羥基，巰基或任何疏水，親水或親氟的烷基，烷氧基，巰基烷基，鏈烯氧基，巰基鏈烯基，0芳氧基，巰基芳基，芳烷氧基，巰基芳烷基，OC(O)R1,SC(O)R1,OS(O)R1,OS(O)2R1,NHC(O)R1,OC(O)NHR1或=O，其條件是不包括以下兩個(gè)衍生物，R1=丙基，X=OH,R2=Br,R3=H；和R1=丙基，X=OC(O)CH3,R2=Br,R3=H。
本發(fā)明的第五方面是制備費(fèi)諾萊得衍生物的方法，該方法包括使用氧化劑與費(fèi)諾萊得側(cè)鏈上的羥基取代基反應(yīng)得到(Ⅲ)化合物 其中R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R5是OH或和R1相同；R9是鹵素；和R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的。
本發(fā)明第五方面方法中使用的羥基取代的費(fèi)諾萊得是下式化合物 其中R5,R2和R3定義如上。
優(yōu)選的氧化劑是游離的或以聚合物為載體的任何形式的酸性鉻試劑(例如瓊斯試劑，吡啶翁氯鉻酸鹽，吡啶翁重鉻酸鹽，三氧化鉻等)，二氧化錳，高錳酸鉀，二氧化硒，四價(jià)鈰合硝酸銨，四氧化釕和熱硝酸，但是應(yīng)該看到本發(fā)明也可以使用其它氧化劑。
本發(fā)明第五方面方法中使用的反應(yīng)條件可以是任何合適的反應(yīng)條件，優(yōu)選使用瓊斯試劑/有或沒有相轉(zhuǎn)移催化劑/丙酮/室溫，甲苯/回流，高錳酸鉀/緩沖溶液/室溫，二惡烷/回流，四價(jià)鈰合硝酸銨/含水乙酸/蒸汽浴，四氯化碳/回流和乙酸/蒸汽浴，但是應(yīng)該看到本發(fā)明也可以使用其它反應(yīng)條件。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在丙酮/室溫條件下使用瓊斯試劑是特別合適的。
本發(fā)明的第六方面是具有式(Ⅲ)的費(fèi)諾萊得衍生物，其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素，R5是OH或和R1相同。
本發(fā)明還提供形成費(fèi)諾萊得肟，亞胺，腙和胺的方法。
本發(fā)明的第七方面是從式(Ⅲ)化合物制備費(fèi)諾萊得類似物的方法，該方法包括使用胺衍生物與所述費(fèi)諾萊得側(cè)鏈上的醛或酮取代基反應(yīng)，得到式(Ⅳ)或(Ⅴ)化合物 其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；
R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素；和R8是OH,NHR1,NHC(X)NH2,NHC(X)NHR1(X=O,S,NR1)或任何R1。
優(yōu)選使用的胺衍生物是羥基胺鹽酸鹽，烷基或芳基肼，烷基或芳基胺，可以有或沒有還原劑，但是應(yīng)該看到其它胺衍生物也可以用于本發(fā)明。
本發(fā)明第七方面方法使用的反應(yīng)條件可以是適合反應(yīng)進(jìn)行的任何條件，例如當(dāng)使用胺衍生物時(shí)，合適的條件是乙醇或甲醇/室溫或回流，甲苯/催化劑/室溫或回流，乙醇或甲醇/硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉/室溫或回流。
本發(fā)明的第八方面是提供具有式(Ⅳ)和(Ⅴ)的費(fèi)諾萊得衍生物，其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素；和R8是OH,NHR1,NHC(X)NH2,NHC(X)NHR1(X=O,S,NR1)或任何R1。
本發(fā)明的第九方面是提供齊聚物或聚合物，它們通過將本發(fā)明的化合物直接或與一種或幾種其它單體齊聚或聚合得到。
一種或幾種其它單體可以是任何合適的可聚合的共聚單體，例如丙烯酸酯如烷基，羥烷基，氨基烷基或取代的芳基的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，巴豆酸酯，取代或未取代的丙烯腈，乙烯醇或乙酸酯及苯乙烯。
本發(fā)明的第十方面是通過在烷基鏈上引入新的官能基，或者通過烷基鏈本身直接聚合或與其它合適的單體共聚合，使本發(fā)明第一，第三，第五或第七方面的費(fèi)諾萊得形成表面涂敷物或聚合物。
本發(fā)明的第十一方面是通過本發(fā)明第一，第三，第五或第七方面的方法得到的費(fèi)諾萊得衍生物。
本發(fā)明的第十二方面是本發(fā)明費(fèi)諾萊得衍生物的用途，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)的許多費(fèi)諾萊得衍生物具有抗微生物，防腐，抗不動(dòng)的細(xì)桿菌和/或防污的性質(zhì)，因此費(fèi)諾萊得衍生物適合用作抗菌劑和/或抗污劑。
本發(fā)明第十三方面是提供式(Ⅵ)化合物 其中R2,R3,R9和R1定義如上(除了R1是H)。
本發(fā)明這種形式的化合物實(shí)例是4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-丁烯基)-2(5H)呋喃酮。
第十三方面的化合物可以通過費(fèi)諾萊得側(cè)鏈羥基的脫水作用得到，脫水作用在甲苯存在下用硫酸催化。
在說明書及權(quán)利要求書中術(shù)語“鹵素”是指F,Cl,Br,或I。
術(shù)語“烷基”是指直鏈、支鏈和環(huán)狀烷基或環(huán)烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，環(huán)烷基，己基，環(huán)己基等，優(yōu)選的烷基是1-25個(gè)碳原子的烷基，烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)氟，氯，溴，碘，羧基，C1-C4烷氧羰基，羥基，羰基和芳基取代。
術(shù)語“芳基”包括取代或未取代的苯基、萘基或其它苯環(huán)型的芳基或含有N,O,S,P或硫?qū)匐s原子的芳香雜環(huán)，如吡啶基，嘧啶基，吲哚基或呋喃基。
本文和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“烷氧基”是指直鏈或支鏈的烷氧基，優(yōu)選含有1-25個(gè)碳原子，并且含有如聚乙二醇(PEG)和環(huán)醚的官能基。
術(shù)語“鏈烯基”是指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈或環(huán)烷基。優(yōu)選1-25個(gè)碳原子的烷基，該烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子，羰基，羥基，羧基，C1-C4烷氧羰基取代。
本文和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“胺”是指任何含有堿性伯，仲，叔氮原子的基團(tuán)或分子，包括芳香的或非芳香的。
在本說明書中，除了另有需要以外，“包括(comprise)”一詞或其類似的“包括(comprises)”或“包括(comprising)”應(yīng)該理解為包括所述的成員，完整的或一部分，或者一組成員，完整的或一部分，但是不排除任何其它成員，完整的或一部分，或者一組成員，完整的或一部分。
為了更清楚地理解本發(fā)明，參考以下實(shí)施例和附圖描述本發(fā)明優(yōu)選的模式。
附圖的簡要說明

圖1表明用于藤壺沉降試驗(yàn)中的Delisea pulchra呋喃酮和合成類似物及衍生物的結(jié)構(gòu)。
圖2表明呋喃酮2,281,2223,2425,26,27,和28對于藤壺介蟲蚴沉降的效果，測定以對照物的百分沉降表示。
圖3表明對于各種呋喃酮的金黃色葡萄球菌屬生長曲線。
圖4表明對于化合物33/34和35的金黃色葡萄球菌屬生長曲線。
圖5-5I表明本發(fā)明其它具體實(shí)施例的化合物的結(jié)構(gòu)式。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的模式試驗(yàn)細(xì)節(jié)費(fèi)諾萊得的生產(chǎn)一般來說熔點(diǎn)是不準(zhǔn)確的，微量分析由新南威爾士大學(xué)微量分析實(shí)驗(yàn)室的Dr.H.P.Pham完成。1HNMR在CDCl3中，用BrukerAC300F(300MHz)或Bruker DMX500(500MHz)光譜儀完成；13C NMR使用同樣的溶劑，用Bruker AC300F(75.5MHz)或Bruker DMX500(125.8MHz)光譜儀完成；化學(xué)位移以溶劑峰為內(nèi)標(biāo)以d尺度測定CDCl3(d7.26,d77.04)；紫外光譜用Hitachi U-3200光譜儀測定，無水甲醇為參考溶液；紅外光譜用Perkin-Elmer298或Perkin-Elmer580B光譜儀記錄，并且以石蠟為研糊；電子轟擊質(zhì)譜用VG Quattro質(zhì)譜儀記錄，電離電壓為70eV，離子源溫度為200℃；FAB光譜用AutoSpecQ質(zhì)譜儀記錄；柱色譜使用Merck硅膠60H(Art.7736)；制備薄層色譜使用Merck硅膠60GF254(Art.7730)，在2mm板上操作。
結(jié)果以下提供生產(chǎn)費(fèi)諾萊得的實(shí)施例。
實(shí)施例14-溴-5-(溴亞甲基)-和5-(二溴亞甲基)-3-(1-溴乙基)-2(5H)-呋喃酮N-溴代琥珀酰亞胺(17.3g,0.097mol)加入到4-溴-5-(溴亞甲基)-和/或5-(二溴亞甲基)-3-乙基-2(3H)-呋喃酮(22.6g,0.08mol)于含有過氧化苯甲酰(0.25g)的四氯化碳(500ml)的溶液中，混合物用250W燈照射，并且于油浴中回流18小時(shí)，混合物冷卻到室溫后過濾，沉淀用四氯化碳(50ml)洗滌，減壓蒸發(fā)濾液，粗產(chǎn)品用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷/石油醚(2∶3)作為洗脫劑，得到溴化合物(22.0g,76％),是4∶1的混合物。4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-溴乙基)-2(5H)-呋喃酮淡黃色固體m.p.79℃.νmax2850,1750,1630,1580,1440,1360,1270,1180,1065,1000,970,940,1080,755cm-1.λmax306nm(e10826).1H n.m.r.δ(CDCl3)2.06,d,J 7.2 Hz,(H2′)3；5.00,q,J 7.2 Hz,H1′；6.45,s,5-CHBr.13C n.m.r.δ(CDCl3):22.3,C2′；35.7,C1′；94.3,5-CHBr；130.5,C4；133.7,C；149.5,C5；165.8,C2. 質(zhì)譜m/z 364(M(81Br3),2％)；362(M(81Br2,79Br),8)；360(M(81Br79Br2),8)；358(M(79Br3),2)；283(85)；281(100)；279(85)；202(12)；200(12)；173(18)；158(35)；156(35)；145(38)；143(42)；133(28)；121 (26).5-(二溴亞甲基)-3-(1-溴乙基)-2(5H)-呋喃酮白色固體m.p.119℃.νmax2900,1720,1590,1450,1370,1250,1170,1080,1060,1000,960,840,770,720 cm-1.λmax 319 nm(e 12225).1Hn.m.r.δ(CDCl3):1.99,t,J 7.2Hz,(H2′)3；4.87,q,J7.2 Hz,H1′；7.56,s,H4.13Cn.m.r.δ(CDCl3):23.9,C2′；36.0,C1′；82.8,(5-CBr2)；134.7,C4；138.2,C3；149.,C5；165.5,C2. 質(zhì)譜m/z 364(M(81Br3),9％)；362(M(81Br2,79Br),18)；360(M(81Br79Br2),18)；358(M(79Br3),9)；283(78)；281(100)；279(78)；227(8)；225(12)；223(8)；202(22)；200(32)；174(18)；172(44)；146(42)；145(50)；144(50)；143(60).
實(shí)施例23-(1-溴丁基)-5-(二溴亞甲基)-2(5H)-呋喃酮使用制備4-溴-5-(溴亞甲基)-和5-(二溴亞甲基)-3-(1-溴乙基)-2(5H)-呋喃酮所述的方法，于四氯化碳(70ml)中用N-溴代琥珀酰亞胺(3.83g,22mmol)處理3-丁基-5-(二溴亞甲基)-2(5H)-呋喃酮(4.95g,16mmol)，色譜法提純后，得到溴丁基呋喃酮，為黃色固體(5.48g,88％)。m.p.55℃.νmax3087,2924,2854,1778,1463,1377,967,832 cm-1.λmax314.2nm(e 28115).1H NMR d:0.99t,3H,H-4’；1.50m, 2H,H-3’；2.10m,2H,H-2’；4.72t,1H,H-1’；7.54s,1H,H4. 質(zhì)譜m/z 392(M+1(81Br3)；389(M+1(81Br,79Br2)；386(M+1(79Br3)；311；309；307；269；267(100％)；265.
實(shí)施例34-溴-5-(溴亞甲基)-和5-(二溴亞甲基)-3-(1-乙酰氧丁基)-2(5H)-呋喃酮將4-溴-5-(溴亞甲基)-和/或5-(二溴亞甲基)-3-(1-溴丁基)-2(5H)-呋喃酮(3.00g,7.7mmol)于含有乙酸鈉(1.20g,15mmol)的冰醋酸(160ml)中的溶液回流18小時(shí)，混合物被濃縮到大約20ml，用過量的飽和碳酸鈉溶液中和，殘留的油狀物用乙醚(3×100ml)萃取，用食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，粗產(chǎn)品用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷/石油醚(1∶1)洗脫，得到乙酰氧基丁基呋喃酮(0.96g,34％)，為4∶1的化合物。4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-乙酰氧丁基)-2(5H)-呋喃酮淡黃色油狀物νmax2940,1775,1740,1640, 1600,1450,1420,1370,1220,1100,1020,985,760,730cm-1.λmax 295nm(e 6265).1H n.m.r.δ(CDCl3)0.93,t,J7.2Hz,(H4′)3；1.35,m,(H3′)2；1.84,m,(H2′)2；2.07,s,COCH3；5.50,bt,J 7.2Hz,H1′；6.37,s,5-CHBr.13C n.m.r.δ(CDCl3):13.5,C 4′；18.5,COCH3；20.6,C3′；33.7,C2′；68.2,C1′；93.5,5-CHBr；130.2,C4；131.4,C3；149.7,C5；164.2,C2；170.2,CO. 質(zhì)譜.:m/z 370,(M(81Br2),＜5％)；368(M(81Br,79Br),＜5)；366,(M(79Br2),＜5)；327(18)；325(26)；323(18):289(22)；287(22)；285(14)；283(28)；281(14)；247(12)；245(12)；229(14):227(14)；149(28).5-(二溴亞甲基)-3-(1-乙酰氧丁基)-2(5H)-呋喃酮淡黃色固體 mp 76℃.νmax2880,1760,1735,1445,1370,1225,1170,1100,1030,950,840,765,7320cm-1.λmax314nm(e 8900).1H n.m.r.δ(CDCl3)0.94,t,J 7.2Hz,(H4′)3；1.36,m,(H3′)2；1.84,m,(H2′)2；2.12,s,COCH3；5.59.bt,J6.2 Hz,H1′；7.39,bs,H4.13C n.m.r.δ(CDCl3):13.6,C4′；18.3,COCH3；20.9,C3′；34.8,C2′；68.3,C1′；81.6,5-CBr2；135.0,C4；136.1,C3；149.3,C5；166.1,C2；169.9,CO. 質(zhì)譜:m/z 370,(M(81Br2),28％)；368(M(81Br,79Br),54)；366,(M(79Br2).28)；328(20)；327(18)；326(36)；325(28)；324(20)；323(18)；289(16)；287(16)；247(16)；245(16)；229(12)；227(12)；198(10).
實(shí)施例45-(二溴亞甲基)-3-(1-乙酰氧乙基)-2(5H)-呋喃酮使用制備4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-乙酰氧丁基)-2(5H)-呋喃酮所述的方法，于冰醋酸(160ml)中用乙酸鈉(1.20g,15mmol)處理5-(二溴亞甲基)-3-(1-溴乙基)-2(5H)-呋喃酮(2.80g,7.7mmol)，色譜法提純后得到乙酰氧乙基呋喃酮，為白色固體(0.88g,34％)。m.p.124℃.νmax2880,1750,1610,1445,1365,1230,1170,1080,1030,990,960,930,835,760,715cm-1.λmax313 nm(e 31296).1H n.m.r.δ(CDCl3)1.53,d,,6.2 Hz,(H2′)3；2.13,s,COCH3；5.66,m,1H,H1′；7.43,bs,H4.13C n.m.r.δ(CDCl3):18.9,CH3；20.9,C2′；53.4,C1′；81.7,5-CHBr；134.6,C4；136.7,C3；149.2,C5；166.0,C2；169.6,CO. 質(zhì)譜:m/z 342,(M(81Br2),＜5％)；340(M(81Br,79Br),6)；338,(M(79Br2),＜5)；300(30)；299(26)；298(62)；297 (44)；296(32)；295(22)；281(22)；279(18)；261(34)；259(37)；219(68)；217(70)；201(32)；200(31)；199(34)；174(20)；172(30)；170(14)；157(22)；145(28)；143(24).
實(shí)施例55-(二溴亞甲基)-3-(1-硫代乙酰氧乙基)-2(5H)-呋喃酮將5-(二溴亞甲基)-3-(1-溴乙基)-2(5H)-呋喃酮(3.00g,7.7mmol)于含有硫代乙酸鉀(1.20g,15mmol)的冰醋酸(160ml)中的溶液回流12小時(shí)，混合物被濃縮到大約20ml，用過量的飽和碳酸鈉溶液中和，殘留的油狀物用乙醚(3×100ml)萃取，用食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，粗產(chǎn)品用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷/石油醚(1∶1)洗脫，得到硫代乙酰氧基乙基呋喃酮(0.96g,34％)，為黃色油狀物。νmax3200,2910,2850,1780,1730,1690,1600,1450,1420,1380,1350,1270,1170,1105,1010,960,880,850,810,770cm-1.λmax297 nm(e 6664).1H NMR d:1.61(d,3H,J7.2 Hz,H-2’)；2.52(s,3H,SCOCH3)；4.49(q,1H,J7.2 Hz.H-1’)；7.44(s,1H,H4). 質(zhì)譜:m/z358(M(81Br2))；356(M(81Br,79Br))；354(M(79Br2))；316,314,312,283,281,279,277,275,235,233,200,172,153,143.
實(shí)施例64-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-乙酰氨基丁基)-2(5H)-呋喃酮將三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸鹽(0.1ml)在攪拌下加入到4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-羥基丁基))-2(5H)-呋喃酮(0.12g,0.37mmol)于乙腈(10ml)中的冷卻(5℃)的溶液中，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，加入水(20ml)停止反應(yīng)，用乙醚(3×40ml)萃取，合并的乙醚萃取液用食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到酰胺，為亮褐色油狀物(0.1g,74％)。粗產(chǎn)品從二氯甲烷/石油醚中重結(jié)晶，得到黃色粉末。m.p.153-55℃1H n.m.r.δ(CDCl3)0.93,t,J 7.2Hz,(H4′)3；1.24-1.40,m,(H3′)2；1.66-1.77,m,(H2′)2；1,98,s,NHCOCH3；5.02,q,7.9 Hz,H1′；6.25,bd,J8.7 Hz,NH；6.38,s,5-CHBr.13Cn.m.r.δ(CDCl3):13.5,C4′；19.0,C3′；23.1,NHCOCH3；35.2,C2′；45.7,C1′；93.6,5-CHBr；130.9,C4；131.9,C3；149.6,C5；165.3,C2；169.6,NHCO.
質(zhì)譜:m/z 369,(M(81Br2),＜5％)；367(M(81Br,79Br),＜5)；365,(M(79Br2),＜5)；362(5)；364(5)；326(18)；324(30)；322(18)；284(28)；282(53)；280(30).
實(shí)施例75-(二溴亞甲基)-3-(1-羥乙基)-2(5H)-呋喃酮5-(二溴亞甲基)-3-(1-溴乙基)-2(5H)-呋喃酮(18.0g,0.05mol)于二惡烷(200ml)和硫酸(3M,35ml)的混合物中的溶液在油浴中回流3小時(shí)，混合物冷卻到室溫以后用水稀釋(300ml)，用二氯甲烷萃取(3×200ml)，合并的二氯甲烷萃取液用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，粗產(chǎn)品用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷/石油醚洗脫(1∶1)，得到羥乙基呋喃酮(9.6g,62％)，為白色固體。m.p.100℃.νmax3300,2870,1750,1595,1440,1370,1250,1170,1030,985,955,835,770,720 cm-1.λmax311nm(e 5832).1H n.m.r.δ(CDCl3)1.50,d,J7.2 Hz,(H2′)3；4.72,m,1H,H1′；7.49,bs,H4.13C n.m.r.δ(CDCl3)21.8,C2′；63.4,C1′；81.3,5-CHBr；133.7,C4；140.3,C3；149.5,C5；167.3,C2.
質(zhì)譜m/z 300,(M+1(81Br2),18％)；298(M+1(81Br,79Br),36)；296,(M+1(79Br2),18)；285(22)；283(41)；281(28)；257(78)；255(100)；253(78)；219(15)；217(15)；201(22)；200(34)；199(36)；174(24)；172(38)；170(18)；147(21)；145(28):119(38)；117(38).
實(shí)施例85-(二溴亞甲基)-3-(1-羥丁基)-2(5H)-呋喃酮按照制備5-(二溴亞甲基)-3-(1-羥乙基)-2(5H)-呋喃酮所述的方法，用二惡烷(30ml)中的硫酸(3m,5ml)處理3-(1-乙酰氧基丁基)-5-(二溴亞甲基)-2(5H)-呋喃酮(0.70g,1.9mmol)，色譜提純以后得到羥丁基呋喃酮(0.42g,68％)，為黃色油狀物。
νmax3441,2960,2931,2873,1779,1615,1267,1174,1020,965,848 cm-1.λmax303.6 nm(e 1161).1H NMR d:0.95(t,3H,H-4’)；1.43(m,2H,H-3’)；1.78(m,2H,H-2’)；3.22(s,1H,OH)；4.58(d,1H,H-1’)；7.52(s,1H,H4). 質(zhì)譜m/z 328(M(81Br2))；326(M(81Br,79Br))；324(M(79Br2))；299；297；285；283(100％)；281；257；255；253；247；245；203；205；175；173.
實(shí)施例95-(二溴亞甲基)-3-(1-氟乙基)-2(5H)-呋喃酮將5-(二溴亞甲基)-3-(1-羥乙基)-2(5H)-呋喃酮(0.47g,1.6mmol)于分析級二氯甲烷(2ml)中的冷卻溶液，于攪拌下滴加到保持在干冰/丙酮冷卻浴中的于二氯甲烷(2ml)中的(二乙基氨基)硫三氟化物(1ml)中，反應(yīng)過程用薄層色譜監(jiān)測，完全反應(yīng)以后，將混合物滴加到含有水(100ml)的錐形燒瓶中，產(chǎn)品用二氯甲烷(3×50ml)萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，粗產(chǎn)品用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷作為洗脫劑，收集二氯甲烷中Rf為0.90的餾份，蒸發(fā)，得到氟化合物(0.47g,97％)，為黃色固體。m.p.41℃.νmax3096,2924,2854,1790,1754,1609,1463,1376,1264,1192,1092,990,847,771cm-1.λmax 306.4 nm(e4269).1H NMR d:1.62(m,3H,H-2’)；5.34,5.52(m,1H,H-1’(CHF))；7.58(s,1H,5-CHBr).13Cn.m.r.δ(CDCl3):19.7 and 19.8,C2′；82.3,CBr2；83.485.6.C1′:134.4,C4；136.5 and 138.5,C3:149.2,C5；165.7,CO.
質(zhì)譜:m/z 302(M(81Br2)；300(M(81Br,79Br)；298(M(79Br2)；202；200；198:175(100％)；172；170.
實(shí)施例105-(二溴亞甲基)-3-(1-氟丁基)-2(5H)-呋喃酮按照制備5-(二溴亞甲基)-3-(1-氟乙基)-2(5H)-呋喃酮所述的方法，用二氯甲烷(3ml)中的(二乙基氨基)硫三氟化物(1.0ml)處理5-(二溴亞甲基)-3-(1-羥基丁基)-2(5H)-呋喃酮(0.24g,0.74mmol)，色譜提純以后得到氟丁基呋喃酮(0.23g,97％)，為淡黃色油狀物。νmax3084,2961,2874,1780,1614,1465,1379,1266,1180,1026,966,847,784,680 cm-1.λmax308.6nm(e 24923).1H NMR d:0.95(t,3H,H-4’)；1.52(m,2H,H-3’)；1.88(m,2H,H-2’)；5.2,5.4(m,1H,H-1′(CHF))；7.56(s,1H,5-CHBr).13C n.m.r.δ(CDCl3):13.5,C4′；17.8,C3′；35.6 and 35.9,C2′；82.1,5-CBr2；86.5 and 88.8,C1′；134.8,C4；135.7 135.7 and 136.0,C3；149.3,C5；165.7 and 165.8,CO.
質(zhì)譜:m/z 330(M(81Br2)；328(M(81Br,79Br)；326(M(79Br2)；288；286；284；247(100％)；207；205.
實(shí)施例114-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-丁酰氧基丁基)-2(5H)-呋喃酮4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-羥基丁基)-2(5H)-呋喃酮(4.75g,0.015mol)和丁酰氯(7.8ml,0.075mmol)一起回流7小時(shí)，冷卻后倒入水中(50ml)，用乙醚萃取(3×30ml)，合并的乙醚萃取液用飽和碳酸氫鈉(2×50ml)和食鹽水(50ml)連續(xù)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)粗產(chǎn)品，用硅膠色譜法提純，用乙醚/石油醚作為洗脫劑(1∶9)，得到丁酰氧基丁基呋喃酮，為淡黃色油狀物(3.60g,60％)。νmax2950,1780,1730,1635,1600,1450,1380,1280,1240,1165,1060,980,840,770 cm-1.λmax289 nm(e 14900).1H n.m.r.δ(CDCl3)0.91,t,J 7.4Hz,OCOCH2CH2CH3；0.93,t,J 7.2Hz,(H4′)3；1.35,m,(H3′)2；1.66,q,J 7.4 Hz,OCOCH2CH2CH3；1.80-1.95,m,(H2′)2；2.32,t,J 7.4 Hz,OCOCH2CH2CH3；5.50,dd,J 6.4 Hz 8.0 Hz,H1′；6.36,s,5-CHBr.13C n.m.r.δ(CDCl3)13.4,OCOCH2CH2CH3；13.5,C4′；18.2,OCOCH2CH2CH3；18.4,C3′；33.5,C2′；35.7,OCOCH2CH2CH3；68.0,C1′；93.2,5-CHBr；130.6,C4；132.4,C3；149.6,C5:165.9,C2；172.7,CO. 質(zhì)譜:m/z 399,(M+1(81Br2),＜5％)；397(M+1(81Br,79Br),＜5)；395,(M+1(79Br2),＜5)；327(18)；325(28)；323(18)；317(26)；315(26):311(8)；309(16)；307(8)；283(16)；281(34)；279(16)；267(42)；265(40)；247(16)；245(16)；223(56)；221(44).
實(shí)施例124-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-十八?；醵』?-2(5H)-呋喃酮4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-羥基丁基)-2(5H)-呋喃酮(0.24g,0.7mmol)和十八酰氯(0.3ml,從十八烷酸和亞硫酰氯制備)在油浴中于110℃攪拌24小時(shí)，反應(yīng)混合物用乙醚稀釋(50ml)，用水(3×20ml)，隨后用食鹽水(30ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到褐色油狀物，粗產(chǎn)品用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到十八酰氧基丁基呋喃酮，為暗褐色油狀物(0.14g,32％)。1H n.m.r.δ(CDCl3)0.87,t,J 7.2Hz,OCO(CH2)16CH3；0.95,t,J 7.2 Hz,(H4′)3；1.28,m,OCOCH2(CH2)15CH3；1.35-1.45,m,(H3′)2；1.58-1.60,m,OCOCH2CH2；1.75-2.05,m,(H2′)2；2.34,t,J 7.2 Hz,OCOCH2(CH2)15CH3；5.43,dd,J 6.2 Hz 7.7Hz,H1′；6.37,s,5-CHBr.13C n.m.r. 8(CDCl3)13.5,OCO(CH2)16CH3；14.1,C4′；18.6,22.7,24.8,29.2,29.3,29.4,29.6,29.7,31.9,33.8,33.9,CH2；68.0,C1′；93.3,5-CHBr；130.7,C4；131.3,C3；149.8,C5；163.7,C2；173.1,CO.
實(shí)施例13方法A4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-丙烯酰氧基丁基)-2(5H)-呋喃酮按照制備4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-丁酰氧基丁基)-2(5H)-呋喃酮的方法，使用丙烯酰氯(6.0ml,0.073mol)處理4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-羥基丁基)-2(5H)-呋喃酮(4.75g,0.015mol)，粗產(chǎn)品用硅膠色譜法提純，使用乙醚/石油醚(1:9)作為洗脫劑，得到丙烯酰氧基丁基呋喃酮，為淡黃色油狀物(3.60g,60％)。νmax3060,2940,2850,1770,1710,1620,1590,1430,1390,1385,1280,12501160,1095,1030,970,835,795,760,700cm-1.λmax293nm(e 18170).1Hn.m.r.δ(CDCl3)0.91,t,J 7.4 Hz,ester CH3；0.97,t,J 7.4 Hz,(H4′)3；1.38,m,(H3′)2；1.84-2.04,m,(H2′)2:5.63,dd,J6.7 Hz 8.2 Hz,H1′；5.88,d,J 10.7 Hz,CH=CH2；6.14,dd,J 10.7 Hz 16.3 Hz,CH=CH2；6.39,s,5-CHBr；6.46,d,J16.3 Hz,CH=CH2.13C n.m.r.δ(CDCl3):13.5,C4′；18.5,C3′；33.7,C2′；68.2,C1′；93.5,5-CHBr；127.5,CH=CH2；130.4,C4；131.5,CH=CH2；132.1,C3；149.8,C5；163.7,C2；165.2,CO. 質(zhì)譜:m/z 382,(M(81Br2),＜5％)；380(M(81Br,79Br),＜5)；378,(M(79Br2),＜5)；327(14)；325(28)；323(14)；301(16):299(16):283(8)；281(12):279(8)；269(12)；267(24)；265(12)；229(18):227(24)；225(18)；223(20)；203(34)；201(46)；175(32)；173(48)；147(38)；145(46)；143(48).
方法B將濃硫酸(1滴)加入到4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-羥基丁基)-2(5H)-呋喃酮(0.94g,3.0mmol)和丙烯酸(2ml)于苯(5ml)中的溶液中，回流混合物4小時(shí)，冷卻到室溫，倒入水中(50ml)，粗產(chǎn)品用乙醚萃取(2×50ml)，合并的萃取液用碳酸鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥萃取液，蒸發(fā)，硅膠色譜法提純，用二氯甲烷/石油醚作為洗脫劑，得到純的丙烯酰氧基丁基呋喃酮，為褐色油狀物(0.48g,42％)。
實(shí)施例144-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-丁酰基)-2(5H)-呋喃酮往冰冷卻的4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-羥基丁基)-2(5H)-呋喃酮(2.77g,8.5mmol)于丙酮(75ml)中的溶液中攪拌下滴加瓊斯試劑(12ml，將三氧化鉻(13.36g，)溶解于硫酸(11.2ml)和水(38.5ml)中制備)，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，反應(yīng)過程用薄層色譜監(jiān)測，完全反應(yīng)以后將混合物倒入水中(200ml)，用乙醚萃取(3×100ml)，合并的乙醚萃取液用食鹽水洗滌(100ml)，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到粗酮為黃色固體(2.23g,81％)，將粗酮用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到純的酮，為黃色片狀物。m.p.83-84℃νmax1700,1680,1630,1540,1310,1000 cm-1.1H n.m.r.δ(CDCl3)0.97,t,J7.2 Hz,(H4′)3；1.70,m,(H3′)2；2.93,t,J 7.2 Hz,(H2′)2；6.74,s,5-CHBr.13Cn.m.r.δ(CDCl3):13.6,C4′；16.7,C3′；44.4,C2′；99.3,5-CHBr；125.7,C4；138.1,C3；150.4,C5；163.5,CO；194.1,C1′. 質(zhì)譜:m/z 326,(M(81Br2),＜5％)；324(M(81Br,79Br),5)；320,(M(79Br2),＜5)；298(10)；296(22)；281(16)；279(8)；225(4)；131(14)；77(32)；71(52),43(100).
共價(jià)鍵呋喃酮聚合物的合成實(shí)施例15呋喃酮丙烯酸酯均聚物的制備將4-溴-5-(溴亞甲基)-和5-(二溴亞甲基)-3-(1-丙烯酰氧基丁基)-2(5H)-呋喃酮(0.36g),A.IBN(0.003g)和甲苯(0.75ml)的混合物脫氣，在60℃加熱24小時(shí)，將己烷加入到混合物中，沉淀出的聚合物用甲醇洗滌一次，收集最終產(chǎn)品，干燥，得到聚合物(0.04g,11％轉(zhuǎn)化率)，平均分子量14284。
實(shí)施例16呋喃酮丙烯酸酯-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的制備甲基丙烯酸甲酯(3.0g)，4-溴-5-(溴亞甲基)-和5-(二溴亞甲基)-3-(1-丙烯酰氧基丁基)-2(5H)-呋喃酮(0.74g),AIBN(0.006g)的混合物用氮?dú)鉀_洗脫氣0.5小時(shí)，在60℃加熱24小時(shí)，將己烷(50ml)加入到混合物中，沉淀出的聚合物用甲醇洗滌一次，聚合物進(jìn)一步用氯仿和過量的甲醇通過再沉淀提純，收集最終產(chǎn)品，干燥，得到聚合物(1.74g,47％轉(zhuǎn)化率)，平均分子量7578。
實(shí)施例17呋喃酮丙烯酸酯-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的制備苯乙烯(15g)，4-溴-5-(溴亞甲基)-和5-(二溴亞甲基)-3-(1-溴乙基)-2(5H)-呋喃酮(0.16g)，AIBN(0.023g)的混合物用氮?dú)鉀_洗脫氣0.5小時(shí)，在60℃加熱3小時(shí)，完全聚合以后將混合物倒入己烷中，沉淀出的聚合物用乙醚洗滌兩次，于40℃真空干燥24小時(shí)(0.1mmHg)，得到聚合物(12.9g,85％轉(zhuǎn)化率)。粉末狀聚合物在鋁箔上進(jìn)行XPS分析確認(rèn)有溴存在。
實(shí)施例18呋喃酮丙烯酸酯-聚(苯乙烯/MEMA/MMA)聚合物的制備往苯乙烯(5g),MMA(5g),和HEMA(5g)于甲苯(8ml)中的溶液中加入4-溴-5-(溴亞甲基)-和5-(二溴亞甲基)-3-(1-溴乙基)-2(5H)-呋喃酮(0.15g)，隨后加入十二烷基硫醇(2ml)和AIBN(0.4g)，混合物通過兩次冷凍抽氣循環(huán)被脫氣，然后在70℃加熱24小時(shí)，完全聚合以后將混合物用己烷處理，沉淀出的聚合物用己烷洗滌，于室溫真空干燥24小時(shí)(0.1mmHg)，得到聚合物(22.2g,87％轉(zhuǎn)化率)。
實(shí)施例194-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-丁烯基)-2(5H)-呋喃酮將濃硫酸(2滴)加入到4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-羥基丁基)-2(5H)-呋喃酮(2.0g)于甲苯(10ml)中的溶液中，回流混合物4小時(shí)，冷卻到室溫以后倒入水中(50ml)，粗產(chǎn)品用乙醚萃取(2×50ml)，合并的乙醚萃取液用碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥萃取液，蒸發(fā)，硅膠色譜法提純，用石油醚作為洗脫劑，得到純的3-(1-丁烯基)-呋喃酮，為亮黃色油狀物(0.40g)。1Hnmrd(CCl3)1.10,t,J 7.2Hz,(H4′)3；2.26,q,J 7.2 Hz,(H3′)2；6.20,d,CH=CH；7.20,d,CH=CH,6.24,s,5-CHBr費(fèi)諾萊得生物學(xué)試驗(yàn)材料和方法介蟲沉降的抑制使用世界性的污染藤壺Balanum amphitrite Darwin試驗(yàn)測定合成呋喃酮對于藤壺蚴沉降的效果。使用自然界存在的呋喃酮2和合成制備的化合物281(合成的2和8和1的1∶1∶1的混合物)，2223(合成的22和23的1∶1的混合物)，2425(合成的24和25的1∶1的混合物)，26,27,28(圖1)，比較它們防止藤壺介蟲沉降作用的效果。將化合物以180μg/ml-1.8μg/ml的濃度溶解在乙醇中(大于99.7％的純度)，將0.5ml份的被試驗(yàn)的每個(gè)化合物加入到處理的佩里特細(xì)菌培養(yǎng)皿中(表面積9cm2)，并且將0.5ml的乙醇加入到乙醇對照培養(yǎng)皿中，將培養(yǎng)皿在振蕩器中干燥，在處理的培養(yǎng)皿上產(chǎn)生對于每個(gè)化合物濃度范圍是10μg/cm2-100ng/cm2的萃取物的涂層。
從Balanum amphitrite成蟲孵育巢的實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)物中得到腺介蟲屬蚴，收集 B.amphitrite的Nauplii，并且在Skeletonemacostatum中飼養(yǎng)到介蟲階段，過濾腺介蟲屬蚴，并且在作沉降試驗(yàn)之前，保存在5℃的過濾海水中5天(Rittschof等，1992)。
將25-35腺介蟲屬加入到各處理培養(yǎng)皿、乙醇對照皿和未處理的培養(yǎng)皿中進(jìn)行沉降試驗(yàn)，各培養(yǎng)皿中含有4ml滅菌的過濾海水(0.22μm)，所有處理的和對照的皿均作三份試驗(yàn)，試驗(yàn)皿于28℃以15∶9的光-暗循環(huán)培養(yǎng)24小時(shí)(Rittschof等，1992)，24小時(shí)以后，通過加入3滴40％的甲醛停止試驗(yàn)，從培養(yǎng)皿中過濾未沉降的蚴，通過計(jì)數(shù)沉降和未沉降的蚴的數(shù)量確定腺介蟲屬的百分沉降。
統(tǒng)計(jì)分析通過分析隨后的Tukey’s多重比較試驗(yàn)差異(ANOV)，分析從生物試驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)以反正弦Ap轉(zhuǎn)換以后的百分比表示。
結(jié)果腺介蟲屬沉降的抑制Balanum amphitrite腺介蟲屬蚴的沉降明顯地被試驗(yàn)化合物所抑制(圖2二因子ANOVA(代謝產(chǎn)物X濃度)，隨后進(jìn)行Tukey’s試驗(yàn))。所有處理在最高濃度(10μg/cm2)全部抑制沉降，分析中使用乙醇作對照物，因?yàn)橐掖紝τ诔两禌]有作用(單因子ANOVA,P=0.17)，合成呋喃酮2223(圖1)是最有活性的代謝產(chǎn)物(圖2)，濃度為1μg/cm2時(shí)2223完全抑制沉降，并且在500ng/cm2時(shí)和對照物比較抑制沉降80％，另一個(gè)最有抑制活性的化合物是呋喃酮28(圖1)，它于5μg/cm2時(shí)完全抑制沉降，于1μg/cm2時(shí)抑制沉降90％。2425,26和27的一組呋喃酮于5μg/cm2時(shí)完全抑制沉降，但是1μg/cm2時(shí)沒有作用。呋喃酮2和合成的類似物281，(2,8,和1的1∶1∶1混合物，圖1)是有效性最差的化合物，于10μg/cm2時(shí)能夠完全抑制沉降。
金黃色葡萄球菌屬的抑制金黃色葡萄球菌屬是兼性的厭氧不能活動(dòng)的革蘭氏陽性球菌，通常與人體的皮膚、皮膚腺和分泌粘液的膜有關(guān)，金黃色葡萄球菌屬是最重要的人體葡萄球菌屬致病菌，例如能夠引起癤、膿腫和創(chuàng)傷感染。
各種呋喃酮對于金黃色葡萄球菌屬生長的篩選試驗(yàn)用BioRad3550 Microplate計(jì)數(shù)器進(jìn)行，生長以在610nm-9h的吸收測定，使用復(fù)合生長培養(yǎng)物(Nutrient Broth)，細(xì)胞于37℃生長，試驗(yàn)中用濃度10μg/ml的自然界存在的呋喃酮(化合物2,3和4)及合成的呋喃酮(化合物33/34和45)。
結(jié)果表明合成的呋喃酮(化合物33/34和45)比自然界存在的呋喃酮能夠更有效地抑制金黃色葡萄球菌屬的生長(圖3)，和用天然化合物接種的細(xì)胞的生長比較，用33/34和45接種的細(xì)胞的生長完全被抑制(9h/2h),但是和對照物比較，所有呋喃酮均抑制金黃色葡萄球菌屬的生長。
另一試驗(yàn)用合成呋喃酮45和33/34于濃度10μg/ml和5μg/ml進(jìn)行，細(xì)胞于37℃于NB培養(yǎng)物中，在有側(cè)臂的燒瓶中進(jìn)行，細(xì)胞的生長在610nm-48h下測定。
結(jié)果表明化合物33/34比化合物45抑制金黃色葡萄球菌屬更有效(圖4)，但是兩個(gè)化合物在兩個(gè)高濃度時(shí)均能夠完全抑制生長(9h)，化合物45濃度為5μg/ml時(shí)在9h以后，以及濃度10μg/ml時(shí)在15h以后出現(xiàn)了細(xì)胞的生長；化合物33/34濃度為5μg/ml時(shí)抑制生長(15h),在濃度為10μg/ml時(shí)完全抑制金黃色葡萄球菌屬的生長。
討論自然界存在的呋喃酮衍生物能夠提高阻止藤壺沉降的效果，例如控制酰基側(cè)鏈的長度和控制呋喃酮?；鶄?cè)鏈1’位置上的官能團(tuán)能夠大大地提高活性。這可以通過比較呋喃酮2和2425的活性清楚地說明，在2425中，溴加入到?；?’位置使沉降的生物試驗(yàn)活性提高了5倍(圖2)，所有合成的呋喃酮化合物是以前文獻(xiàn)沒有報(bào)道的新的化合物，或者是自然界存在的呋喃酮的外消旋體混合物。自然界存在的化合物的外消旋體類似物有和自然界存在的旋光純形式的化合物相同的活性，因此合成的呋喃酮，自然界存在的化合物和新的化合物都有可比較的活性，或者比那些其結(jié)構(gòu)是衍生出來的化合物更好(例如呋喃酮2對2425)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，如具體實(shí)施方案所說明的，在不脫離廣泛描述的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，對于本發(fā)明可以作出許多變化和/或改進(jìn)，因此目前的實(shí)施方案在各方面被認(rèn)為僅是為了說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物 其中R6是H,OH，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素；Z是獨(dú)立地選自基團(tuán)R6，鹵素，OOH,OC(O)R6,=O，氨基，疊氮基，巰基，R6，巰基烷基，鏈烯氧基，巰基鏈烯基，芳氧基，巰基芳基，芳烷氧基，巰基芳烷基，SC(O)R6,OS(O)R6,OS(O)2R6,NHC(O)R6=NR4,或NHR4；以及R4是OH，烷基，烷氧基，聚乙二醇，鏈烯基，芳基或芳烷基，其條件是當(dāng)R1=丙基,R2=Br,R3=H,R9=Br時(shí)，Z不是OC(O)CH3或OH。
2．按照權(quán)利要求1的化合物，其特征是式(Ⅰa)化合物 其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；X是鹵素，OH,OOH,OC(O)R1或=O；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素；其條件是當(dāng)R1=丙基，R2=Br,R3=H,R9=Br時(shí)，Y不是OC(O)CH3或OH。
3．按照權(quán)利要求1的化合物，其特征是式(Ⅱ)化合物 其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素；和R4選自鹵素，氨基，疊氮基，羥基，巰基或任何疏水、親水或親氟的烷基，烷氧基，巰基烷基，鏈烯氧基，巰基鏈烯基，芳氧基，巰基芳基，芳烷氧基，巰基芳烷基，OC(O)R1,SC(O)R1,OS(O)R1,OS(O)2R1,NHC(O)R1,OC(O)NHR1或=O，其條件是當(dāng)R1=丙基，R2=Br,R3=H,R9=Br時(shí)，R4不是OC(O)CH3或OH。
4．按照權(quán)利要求1的化合物，其特征是式(Ⅲ)化合物 其中R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R5是OH或和R1相同；R9是鹵素；R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的。
5．按照權(quán)利要求1的化合物，其特征是式(Ⅳ)或(Ⅴ)化合物 其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素；R8是OH,NHR1,NHC(X)NH2,NHC(X)NHR1(X=O,S,NR1)或任何R1。
6．制備費(fèi)諾萊得衍生物的方法，該方法包括使費(fèi)諾萊得和鹵化劑和/或氧化劑反應(yīng)，得到式(Ⅰa)化合物 其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；X是鹵素，OH,OOH,OC(O)R1或=O；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素。
7．按照權(quán)利要求6的方法，其中的鹵化劑選自N-溴代琥珀酰亞胺，N-氯代琥珀酰亞胺，N-碘代琥珀酰亞胺，溴，溴化銅和苯基三甲基銨過溴化物。
8．按照權(quán)利要求6的方法，其中的氧化劑選自四乙酸鉛，玫瑰紅/氧氣，過氧化氫/五氧化二釩，二氧化硒和3-氯過苯甲酸。
9．制備費(fèi)諾萊得衍生物的方法，該方法包括用親核試劑或親電試劑處理，通過取代和/或官能化費(fèi)諾萊得側(cè)鏈上的鹵素或氧取代基，得到式(Ⅱ)化合物 其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素；和R4選自鹵素，氨基，疊氮基，羥基，巰基或任何疏水，親水或親氟的烷基，烷氧基，巰基烷基，鏈烯氧基，巰基鏈烯基，芳氧基，巰基芳基，芳烷氧基，巰基芳烷基，OC(O)R1,SC(O)R1,OS(O)R1,OS(O)2R1,NHC(O)R1,OC(O)NHR1或=O。
10．按照權(quán)利要求9的方法，其中的親核試劑選自金屬鹵化物，水，有機(jī)金屬羧酸鹽，有機(jī)醇，二甲亞砜和有機(jī)腈/酸催化劑和三氟甲磺酸銀。
11．按照權(quán)利要求9的方法，其中的親電試劑選自有機(jī)酸，異氰酸酯，酰鹵或活性?；瘎┤玺驶溥蚧蛩狒?，包括活化的親水PEG酸，PEG酰氯，PEG-氧羰基咪唑和PEG-異氰酸酯，有機(jī)磺酰氯和二乙基氨基硫三氟化物。
12．制備費(fèi)諾萊得衍生物的方法，該方法包括用氧化劑和費(fèi)諾萊得側(cè)鏈上的羥基取代基反應(yīng)，得到式(Ⅲ)化合物 其中R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R5是OH或和R2相同；R9是鹵素；R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的。
13．按照權(quán)利要求12的方法，其中的氧化劑選自任何形式的酸性重鉻酸鹽試劑，可以是游離的或載于聚合物上的，三氧化鉻，二氧化錳，高錳酸鉀，二氧化硒，四價(jià)鈰合硝酸銨，四氧化釕和熱硝酸。
14．按照權(quán)利要求13的方法，其中的酸性重鉻酸鹽試劑選自瓊斯試劑，吡啶翁氯鉻酸鹽，吡啶翁重鉻酸鹽。
15．從式(Ⅲ)化合物制備費(fèi)諾萊得類似物的方法 其中R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R5是OH或和R1相同；R9是鹵素；R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；該方法包括用胺衍生物與化合物費(fèi)諾萊得側(cè)鏈上的醛或酮取代基反應(yīng)，得到式(Ⅳ)或(Ⅴ)化合物 其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素；R8是OH,NHR1,NHC(X)NH2,NHC(X)NH2(X=O,S,NR1)或任何R1。
16．按照權(quán)利要求15的方法，其中的胺衍生物選自有或無還原劑存在下的羥胺鹽酸鹽，烷基或芳基肼，烷基或芳基胺。
17．按照權(quán)利要求6-16任何一項(xiàng)方法生產(chǎn)的費(fèi)諾萊得衍生物。
18．從權(quán)利要求1-5或17中的任何一項(xiàng)中的化合物得到的齊聚物或聚合物。
19．按照權(quán)利要求18的聚合物，其中的聚合物是均聚物。
20．按照權(quán)利要求18的聚合物，其中的聚合物是至少一種如權(quán)利要求1-5或17任何一項(xiàng)中的化合物和其它一種或幾種可聚合單體的共聚物。
21．權(quán)利要求1-5或17任何一項(xiàng)中的化合物作為抗微生物劑，防腐劑、抗不動(dòng)的細(xì)桿菌和/或防污劑的用途。
22．一種抗微生物劑，防腐劑和/或抗不動(dòng)的細(xì)桿菌的組合物，包括至少一種權(quán)利要求1-5或17任何一項(xiàng)中的化合物或權(quán)利要求18-20任何一項(xiàng)中的齊聚物或聚合物。
23．一種防污組合物，包括至少一種權(quán)利要求1-5或17任何一項(xiàng)中的化合物或權(quán)利要求18-20任何一項(xiàng)中的齊聚物或聚合物。
24．表明涂層組合物，含有至少一種權(quán)利要求1-5或17任何一項(xiàng)中的化合物或權(quán)利要求18-20任何一項(xiàng)中的齊聚物或聚合物。
25．式(Ⅵ)化合物 其中R1是H，烷基，烷氧基，氧烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基，無論是取代的或未取代的，直鏈的或支鏈的，疏水的，親水的或親氟的；R2和R3獨(dú)立地或兩者都是H或鹵素；R9是鹵素。
26．按照權(quán)利要求25的化合物，是4-溴-5-(溴亞甲基)-3-(1-丁烯基)-2(5H)-呋喃酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及側(cè)鏈官能化的費(fèi)諾萊得(fimbrolide,鹵代3－烷基－5－亞甲基－2(5H)－呋喃酮)以及它們的合成類似物,生產(chǎn)烷基鏈用鹵素、氧或氮官能團(tuán)取代的費(fèi)諾萊得的方法,特別是費(fèi)諾萊得醇類,羧酸酯或亞磺酸酯類,磺酸酯類,醚類,醛類,酮類,羧酸,酰胺類,硝基衍生物,疏水、親水或親氟的烷基衍生物和聚合物。
文檔編號C08F20/00GK1301261SQ99806190
公開日2001年6月27日 申請日期1999年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月16日
發(fā)明者羅杰·里德, 那烈什·庫馬爾 申請人:尤尼瑟馳有限公司