專利名稱：一種制備具有光滑表面并完全或部分由至少一種水不溶線性多糖組成的球形微顆粒的方 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備具有光滑表面和完全或部分由至少一種水不溶線性多糖組成的球形微顆粒的方法，和由所述方法獲得的微顆粒。
申請(qǐng)人的德國(guó)專利申請(qǐng)19737481.6描述了一種制備含水不溶線性多糖的球形微顆粒的方法。該方法可以簡(jiǎn)單和廉價(jià)方式生產(chǎn)球形微顆粒，這些球形微顆粒的突出之處在于其形狀和直徑分布方面的高均勻性和其良好的機(jī)械性能。
由于其可對(duì)比的均勻構(gòu)成和同時(shí)有良好的機(jī)械性能，這些微顆?？捎糜诤芏囝I(lǐng)域。
然而，已顯而易見(jiàn)的是，根據(jù)其預(yù)定用途，對(duì)顆粒特性進(jìn)行特定改性是有利的。
因此，需要制備這些具有特定光滑表面的微顆粒。具有光滑表面的微顆粒特別適合用于例如分離方法，如色譜分離方法中，其中相對(duì)高堆積密度是有利的，或例如對(duì)于化妝品用途要獲得特別光滑的效果。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種方法，該方法可以簡(jiǎn)單方式重復(fù)生產(chǎn)含水不溶線性多糖的球形微顆粒，所述球形微顆粒除了具有規(guī)則形狀、均勻直徑分布和良好的機(jī)械性能外，還具有光滑表面。
因此，本發(fā)明是上述德國(guó)專利申請(qǐng)19737481.6的有利發(fā)明進(jìn)展。
此目的可通過(guò)制備具有光滑表面和完全或部分由至少一種水不溶線性多糖組成的球形微顆粒的方法實(shí)現(xiàn)，所述方法為將至少一種水不溶線性多糖溶于溶劑或溶劑混合物中，將形成的溶液倒入沉淀劑或沉淀劑混合物中，其中將在此過(guò)程中生產(chǎn)的混合物合適冷卻并除去形成的微顆粒，其中將至少一種水溶性纖維素衍生物用作沉淀助劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有光滑表面和完全由或部分由至少一種水不溶線性多糖組成的球形微顆粒，其中微顆粒表面上的不規(guī)則深度不大于微顆粒平均直徑的10％。


圖1至6給出微顆粒的掃描電子顯微照片(SEM，Camsan S-4)圖1根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例2的顆粒，放大5000倍，圖2如圖1中的顆粒，放大10 000倍，圖3根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例4的顆粒，放大5000倍，圖4根據(jù)圖3中的本發(fā)明顆粒，放大20 000倍，圖5根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例5的顆粒，放大5000倍，圖6根據(jù)圖5的顆粒，放大20 000倍。
對(duì)于本發(fā)明目的，德國(guó)專利申請(qǐng)19737381.6公開(kāi)的內(nèi)容這里全部引入。
盡管所述申請(qǐng)也公開(kāi)了使用沉淀助劑，但沒(méi)有使用水溶性纖維素衍生物的信息，特別是沒(méi)有為具體控制微顆粒的表面特性而使用這些化合物的信息。
通常對(duì)于本發(fā)明方法可使用任何水溶性纖維素衍生物，只要適合作為沉淀助劑即可。在此情況下，纖維素可為任何種類的化學(xué)改性纖維素。它們特別為通過(guò)聚合物類似物反應(yīng)化學(xué)改性的纖維素，例如“Rmpps Chemie Lexikon[Rompp’s Dictionary of Chemistry]，第9版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，New York，1995中所述。
例子是纖維素酯、纖維素醚及其混合形式。具體的代表是例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、硝酸纖維素、乙基纖維素、芐基纖維素、甲基纖維素等。
還可使用不同水溶性纖維素衍生物的混合物。
對(duì)于本發(fā)明，根據(jù)Deutsches Arzneimittelbuch[德國(guó)藥典](DAB＝Deutsches Arzneimittelbuch，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，Govi-Verlag GmbH，F(xiàn)rankfurt，第9版，1987)的定義，術(shù)語(yǔ)“水溶性纖維素衍生物”是指易溶至難溶的化合物。
水溶性纖維素衍生物在沉淀劑中的濃度并不特別重要。濃度的上限不可避免地通過(guò)所得粘度和如此獲得溶液的加工性能確定。
已證明有用的濃度為2g(纖維素衍生物)/l(沉淀劑)至150g/l，優(yōu)選5g/l至80g/l，特別是8g/l至20g/l。
本發(fā)明的線性水不溶多糖為由單糖、二糖或其它單體組分組成的多糖，這樣各組分總是按相同方式相互連接。按此方式定義的各基本單元或組分恰好具有兩個(gè)鍵，每一鍵與另一單體連接。唯一例外是形成多糖起始和末端的兩個(gè)基本單元，它們僅具有與另一單體連接的一個(gè)鍵。
優(yōu)選的水不溶線性多糖的例子是線性聚-D-葡聚糖，其中鍵的類型并不重要，只要存在本發(fā)明的線性即可。例子是聚(1，4-α-D-葡聚糖)和聚(1，3-β-D-葡聚糖)，其中聚(1，4-α-D-葡聚糖)是特別優(yōu)選的。
若基本單元具有三個(gè)或多個(gè)鍵，則這將涉及到支化。每100個(gè)基本單元的羥基數(shù)(這些羥基不參與構(gòu)成線性聚合物主鏈，而是形成支鏈)，構(gòu)成所謂的支化度。
根據(jù)本發(fā)明，線性水不溶多糖具有的支化度低于8％，即每100個(gè)基本單元低于8個(gè)支鏈。支化度優(yōu)選低于4％，特別是不大于1.5％。
若水不溶線性多糖為聚葡聚糖，例如聚(1，4-α-D-葡聚糖)，則在6位上的支化度低于4％，優(yōu)選不大于2％，特別是不大于0.5％，對(duì)于優(yōu)選的聚(1，4-α-D-葡聚糖)，在不參與線性成鍵的其它位，如在2和3位上的支化度優(yōu)選不大于2％，特別優(yōu)選不大于1％。
特別優(yōu)選的是無(wú)支鏈或其支化度是如此的小以至于通過(guò)常規(guī)方法不能檢測(cè)的多糖，特別是聚-α-D-葡聚糖。
根據(jù)本發(fā)明前綴“α”、“β”或“D”僅指形成聚合物主鏈而不是支鏈的鍵。
對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“水不溶多糖”是指根據(jù)DeutschesArzneimittelbuch[德國(guó)藥典]的定義，分類為“微溶”、“難溶”、“極難溶”和“實(shí)際上不溶”(相當(dāng)于第4至7類)的那些化合物。
對(duì)于本發(fā)明，優(yōu)選難溶至實(shí)際上不溶的化合物，特別是極難溶至實(shí)際上不溶的化合物。
用于本發(fā)明的多糖，這意味著優(yōu)選使用量的至少98％、特別是至少99.5％在標(biāo)準(zhǔn)條件(T＝25℃+/-20％，p＝101 325 Pascal+/-20％)下不溶于水中(分別相當(dāng)于第4類至第5類)。
下面的試驗(yàn)描述可說(shuō)明“極難溶”，相當(dāng)于第6類將要研究的1g聚葡聚糖/多糖在1l去離子水中在1巴壓力下加熱至130℃。形成的溶液僅保持穩(wěn)定數(shù)分鐘。在標(biāo)準(zhǔn)條件下冷卻期間，物質(zhì)再次沉淀。冷卻至室溫并離心分離后，考慮到實(shí)驗(yàn)損失，可回收使用量的至少66％。
本發(fā)明使用的多糖可為任何來(lái)源的多糖，只要滿足涉及術(shù)語(yǔ)“線性”和“水不溶”的上述條件即可。
它們可以是天然獲得的或通過(guò)生物技術(shù)獲得的。
它們可由例如天然植物或動(dòng)物源通過(guò)分離和純化技術(shù)獲得。
還可以使用已進(jìn)行遺傳學(xué)處理的原料，這樣與未處理的原料相比，它們含有更高比例的未支化或相對(duì)輕微支化的多糖。
它們由非線性多糖通過(guò)酶或化學(xué)脫支化制備。
生物技術(shù)方法包括生物催化、也叫生物轉(zhuǎn)化或發(fā)酵法。
例如，WO95/31553，描述了用于生物技術(shù)生產(chǎn)的有利方法。
還可使用改性水不溶線性多糖，其中例如已通過(guò)在不參與線性成鍵的一個(gè)或多個(gè)位置酯化和/或醚化對(duì)多糖進(jìn)行化學(xué)改性。對(duì)于優(yōu)選的1，4-連接聚葡聚糖，改性可在2、3和/或6位進(jìn)行。這些改性措施是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的。
因此本身為水溶性或水溶脹的線性多糖如出芽短梗孢糖、果膠、甘露聚糖或聚果聚糖可通過(guò)改性制成水不溶的。
還可以使用耐α-淀粉酶的多糖，如德國(guó)專利申請(qǐng)198 30 618.0中描述的。
適合水不溶線性多糖的另一些例子以及相應(yīng)的制備方法的詳細(xì)解釋在同一申請(qǐng)人的德國(guó)專利申請(qǐng)197 37 481.6、19803415.6、198 16070.4、198 30 618.0和198 27 978.7中，這些專利申請(qǐng)具有更早的優(yōu)先權(quán)，但未在先出版，這里作為參考引入。
用于本發(fā)明的線性多糖的分子量Mw(重均分子量，通過(guò)凝膠滲透色譜測(cè)定，使用出芽短梗孢糖標(biāo)準(zhǔn)作為參照)可在103g/mol至107g/mol寬范圍內(nèi)變化。分子量Mw優(yōu)選為104g/mol至105g/mol，特別優(yōu)選為2×104g/mol至5×104g/mol。另一有利的范圍為2×103g/mol至8×103g/mol。相應(yīng)的范圍適合優(yōu)選使用的聚-D-葡聚糖和聚(1，4-α-葡聚糖)。
分子量分布或多分散性Mw/Mn也可廣泛變化，取決于多糖的制備方法。優(yōu)選的范圍為1.01至50，特別為1.5至15。多分散度隨雙模態(tài)分子量分布而增加。
對(duì)于本發(fā)明方法，可以使用單一線性多糖物質(zhì)，特別是線性聚-D-葡聚糖，優(yōu)選聚(1，4-α-葡聚糖)，或兩種或多種代表物質(zhì)的混合物。
根據(jù)另一實(shí)施方案，可使用水不溶支化多糖，優(yōu)選聚葡聚糖，特別是聚(1，4-α-D-葡聚糖)或聚(1，3-β-葡聚糖)。
在此情況下，支化度并重要。然而，支化多糖的比例優(yōu)選應(yīng)不超過(guò)30wt％，優(yōu)選20wt％，特別是10wt％，按水不溶多糖總重量計(jì)。還可以加入兩種或多種支化多糖的混合物。
支化多糖可為任何來(lái)源的。就此而言，對(duì)該物質(zhì)的解釋可參照線性多糖。優(yōu)選原料為淀粉和淀粉類似物如糖原。若需要，可通過(guò)合適的濃縮方法提高支化多糖中線性結(jié)構(gòu)的比例。
對(duì)于水不溶性以及基本的分子量，其信息與線性多糖的相同，但支化多糖的分子量可高于給出的水不溶線性多糖的分子量。
還可以與其它聚合物，特別是其它生物相容性或可生物降解的聚合物摻混。在不改變要制備的微顆粒的球形和/或其它性能下?lián)交斓钠渌酆衔锏牧靠偸侨Q于要加入的聚合物。摻混量可高達(dá)10wt％或更多，按使用的水不溶線性多糖和可能的支化多糖計(jì)，在特殊情況下此量還要低。允許的最大量取決于特定的具體情況，并可容易由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)測(cè)定。
用于溶解起始物質(zhì)如線性多糖的合適溶劑為二甲亞砜(DMSO)、甲酰胺、乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、在水存在下的N-甲基嗎啉N-氧化物、進(jìn)一步的N-取代嗎啉N-氧化物、具有高或低pH的水溶液、或上述溶劑的混合物，其中DMSO是特別優(yōu)選的。當(dāng)然，還可使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的其它溶劑。
線性多糖在溶劑中的濃度可根據(jù)需要在寬范圍內(nèi)變化。該范圍優(yōu)選為0.02g(多糖)/ml(溶劑)至1.0g/ml，特別是0.05g/ml至0.8g/ml，特別優(yōu)選0.3g/l至0.6g/l。
沉淀劑的例子是水、二氯甲烷、水與二氯甲烷的混合物、水與醇如甲醇、乙醇、異丙醇的混合物，其中水以及水與二氯甲烷的混合物是特別優(yōu)選的。
溶劑/沉淀劑比例優(yōu)選為1∶1000至1∶4(溶劑的份數(shù)/沉淀劑的份數(shù))，優(yōu)選1∶100至1∶10，特別是1∶70至1∶30。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，將含多糖的溶液與含水纖維素衍生物的沉淀劑在20℃至50℃下混合。
若混合在高溫下進(jìn)行，則若需要隨后將生成的混合物冷卻。
溶劑和沉淀劑混合的順序(例如將沉淀劑加入溶劑中或者相反)并不重要。然而，重要的是確保快速混合。
沉淀工藝期間通常將溫度保持在+10℃至-10℃，優(yōu)選+5℃至-5℃。若需要，可選擇更高或更低的溫度。
沉淀過(guò)程可在低溫下相當(dāng)慢地持續(xù)過(guò)夜。該沉淀可通過(guò)改變溫度和沉淀劑進(jìn)行。若將溶劑與沉淀劑的混合物冷卻，則必須確保上述混合物保持液態(tài)且不固化。
此外，除了本發(fā)明所需的含水纖維素衍生物外，可通過(guò)加入其它沉淀劑影響方法控制和微顆粒性能如尺寸等。
合適添加劑的例子是表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、N-甲基葡糖酸酰胺、聚山梨酸酯(例如Tween(注冊(cè)商標(biāo)))、烷基聚二醇醚、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物(例如Pluronic(注冊(cè)商標(biāo)))、烷基聚二醇醚硫酸酯、常規(guī)烷基硫酸酯和二醇脂肪酸酯，以及糖如果糖、蔗糖和葡萄糖。
表面活性劑可為陰離子、陽(yáng)離子或非離子表面活性劑。
通常，將包括水溶性纖維素衍生物的助劑加入沉淀劑中。用量取決于各特定情況和所需的顆粒性質(zhì)，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員對(duì)于確定各情況的量是熟知的。
已令人感興趣地證明，當(dāng)將熱水可溶的聚α-D-葡聚糖加入沉淀劑中時(shí)，可增加特別小顆粒的比例。
為此，可使用與上述線性多糖中涉及的相同的聚α-D-葡聚糖，只要它們滿足熱水溶解要求即可。
優(yōu)選的例子是天然或化學(xué)改性的淀粉，由所述淀粉獲得的聚α-D-葡聚糖以及類似淀粉的化合物。
類似淀粉的化合物是由聚-α-D-葡聚糖構(gòu)成并不是植物來(lái)源的化合物。其例子是糖原或右旋糖酐。
熱水可溶的聚α-D-葡聚糖可以一定線性和支化比例(如在淀粉中的)的混合物形式使用。在此情況下，線性聚α-D-葡聚糖的比例應(yīng)大于15wt％，優(yōu)選50至99.5wt％，特別是60至90wt％，更特別優(yōu)選65至80wt％，按沉淀劑中聚α-D-葡聚糖的總量計(jì)。
然而，它們還可包括支化結(jié)構(gòu)，如在支鏈淀粉或糖原中的。
本發(fā)明中，“熱水可溶”是指聚α-D-葡聚糖在室溫下基本上不溶，與線性多糖相關(guān)的“水不可溶”適合于同樣的標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)語(yǔ)“溶液”或“溶解性”還特別指懸浮液或形成懸浮液，類似于淀粉溶液時(shí)出現(xiàn)的那些。
例如，本發(fā)明優(yōu)選的熱水可溶淀粉在室溫下具有很小的水溶解性，而所謂的冷水可溶淀粉在這些條件下更易溶于水中。
熱水可溶淀粉的特征在于當(dāng)在自壓下，例如在高壓釜中加熱至溫度約100至約160℃時(shí)形成溶液，具體的溫度取決于淀粉的類型。
例如，可在約100℃下煮沸而完全溶解土豆淀粉，而玉米淀粉要求約125℃。
對(duì)于本發(fā)明方法，將熱水可溶聚α-D-葡聚糖優(yōu)選以最大濃度加入沉淀劑中，即制備飽和溶液。
進(jìn)一步合適的范圍為大于0.001wt％至10wt％，優(yōu)選0.01至2wt％，特別是0.05wt％至0.5wt％，按使用的沉淀劑量計(jì)。
可根據(jù)本發(fā)明方法獲得的和本發(fā)明同樣涉及的球形微顆粒除了具有已在德國(guó)專利申請(qǐng)19737481.6中描述的諸如均勻球形、窄尺寸分布和良好的機(jī)械性能外，還具有特別光滑的表面。
本發(fā)明的光滑表面是指在顆粒表面上的不規(guī)則深度，如凹穴或壓痕不超過(guò)球形微顆粒平均直徑的10％，優(yōu)選5％。
這些顆?？删哂衅骄睆絛n(數(shù)均)100nm至10μm，優(yōu)選800nm至8μm，特別優(yōu)選1μm至4μm。
根據(jù)本發(fā)明球形是指微顆粒近乎為球形，若球形通過(guò)起始于通用來(lái)源的在所有空間方向定義球半徑指向空間的相同長(zhǎng)度的軸描述，則對(duì)于球形微顆粒，軸的長(zhǎng)度可比理想的球形狀態(tài)偏差1％至40％。優(yōu)選獲得具有偏差至多25％，特別優(yōu)選至多15％的球形微顆粒。
此外，本發(fā)明的微顆粒優(yōu)選顯示分散度D＝重均直徑(dw)/數(shù)均直徑(dn)1.0至50.0，優(yōu)選1.5至20.0，特別地2.0至10.0。
這里使用平均值定義如下dn＝∑ni×di/∑ni＝數(shù)均dw＝∑ni×di2/∑ni×di＝重均ni＝具有直徑di的顆粒數(shù)，di＝顆粒直徑，i＝序列參數(shù)。
其中術(shù)語(yǔ)重量表示重均。較大的直徑呈現(xiàn)較大的重要性。
由于其光滑表面，可以使用本發(fā)明的微顆粒獲得光滑效果，所述微顆粒特別適用于分離方法如色譜中。
分離方法中使用的一般微顆粒詳細(xì)描述于同一申請(qǐng)人的德國(guó)專利申請(qǐng)19816070.4中，該申請(qǐng)具有更早的優(yōu)先權(quán)，但未在先公開(kāi)，這里全部引入作為參考。
顯然，本發(fā)明的顆粒也適合德國(guó)專利申請(qǐng)19737481.6中列出的所有進(jìn)一步的應(yīng)用。
因此，它們可在各種領(lǐng)域以純態(tài)或作為活性物質(zhì)的附形劑使用，例如-作為用于油膏、撲粉、霜、糊劑等中的化妝品添加劑，-作為在藥物、獸醫(yī)和其它類似應(yīng)用中的活性物質(zhì)的附形劑，-作為例如封閉微孔或光潔毛邊的光滑劑，-作為食品添加劑，如作為膨脹組分，或用于改進(jìn)流變性能的添加劑，-作為改良例如乳液聚合物的添加劑，-作為例如在除去不純物質(zhì)中的分離助劑，-作為制備膠囊的材料，-作為磁性顆粒的載體，-作為特別是可生物降解聚合物或工業(yè)聚合物的填料，例如用于控制其性能，-作為控制性能如孔隙率、重量、顏色等的添加劑，-作為校準(zhǔn)或測(cè)定未知物質(zhì)等的顆粒尺寸的顆粒標(biāo)準(zhǔn)物，-作為控制，例如緩釋活性物質(zhì)的附形劑材料，-作為改進(jìn)工業(yè)或生物相容聚合物性能的膨脹劑，-用于診斷試驗(yàn)中，例如作為超聲劑。
由于其天然來(lái)源，用于本發(fā)明的大部分水不可溶線性多糖和其降解產(chǎn)品，特別是聚葡聚糖如聚(1，4-α-D-葡聚糖)為生物相容和可生物降解的。它們?cè)诮M織中具有良好相容性，且在動(dòng)物，特別是人體器官中不累積。
本發(fā)明中生物降解是指在體內(nèi)的過(guò)程，導(dǎo)致物質(zhì)(這里為多糖)被降解或破壞。
這些生物相容和可生物降解性能對(duì)于用于涉及人或動(dòng)物器官的領(lǐng)域，例如藥物、藥劑或化妝品中特別有利。
下面的實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。這些實(shí)施例是說(shuō)明性而非限制性的。
結(jié)果在下表1中列出。表1
實(shí)施例3實(shí)施例1和2中制備的微顆粒的表征顆粒的表征基于掃描電子顯微照片(SEM，Camscan S-4)進(jìn)行，如圖1和2中所示。
結(jié)果在下表2中給出。表2
實(shí)施例4和5纖維素衍生物的分子量對(duì)顆粒特性的影響實(shí)驗(yàn)基本上按類似于實(shí)施例1和2進(jìn)行，不同的是使用不同分子量的HPMC，其中E5Prem具有較低的分子量，因此其粘度比K15Prem(同樣購(gòu)自Dow Chemical)低。由結(jié)果和圖3至6證明，獲得的顆粒具有相同的質(zhì)量。因此，使用的纖維素衍生物的分子量對(duì)顆粒特性的影響可以忽略。結(jié)果列于下表3。表3
實(shí)施例6測(cè)定多糖的溶解性并按照德國(guó)藥典(DAB)分類。
將在約0.5l二次蒸餾水中的564mg聚(1，4-α-葡聚糖)在高壓釜(Certoclav容器)中在130℃和1.3巴下加熱1.5小時(shí)。預(yù)先測(cè)量高壓釜的重量。然后降低容器中的壓力并將容器冷卻至室溫。將物料稱重，相當(dāng)于501.74g。24小時(shí)后，將溶液離心并潷析，將獲得的固體殘余物干燥和稱重。得到468mg，計(jì)算溶解部分為96mg。
基于使用的溶劑量，得出溶解1mg聚(1，4-α-D-葡聚糖)需要5226mg水。按照DAB的分類，因此將此物質(zhì)分類為“極難溶”。按照DAB，該類包括溶解1份物質(zhì)需要1000至10 000份溶劑的所有物質(zhì)。
在7類中(按照DAB，溶解性被分為7類)，所述類型為第6類，其中分類范圍為類型1“極易溶解”至類型7實(shí)際上不可溶”。
權(quán)利要求
1.一種制備具有光滑表面和完全或部分由至少一種水不溶線性多糖組成的球形微顆粒的方法，所述方法為將至少一種水不溶線性多糖溶于溶劑或溶劑混合物中，將溶液倒入沉淀劑或沉淀劑混合物中，其中將在此過(guò)程中生產(chǎn)的混合物合適冷卻并除去形成的微顆粒，其中將至少一種水溶性纖維素衍生物用作沉淀助劑。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中纖維素衍生物為纖維素酯或纖維素醚。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中水溶性纖維素衍生物選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、丙酸纖維素、丁酸纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、硝酸纖維素、乙基纖維素、芐基纖維素和甲基纖維素。
4.如權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)的方法，包括將溶液與沉淀劑在20至50℃下混合，并將生成的混合物冷卻至+10℃至-10℃。
5.如權(quán)利要求4的方法，包括將生成的混合物冷卻至+5℃至-5℃。
6.如權(quán)利要求1至5任何一項(xiàng)的方法，其中使用的沉淀劑為水或含水介質(zhì)。
7.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中使用的溶劑為二甲亞砜。
8.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中水不溶線性多糖為線性聚葡聚糖。
9.權(quán)利要求8的方法，其中聚葡聚糖為聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
10.如權(quán)利要求8的方法，其中聚葡聚糖為聚(1，3-β-D-葡聚糖)。
11.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中水不溶線性多糖為化學(xué)改性的多糖。
12.如權(quán)利要求11的方法，其中不參與形成聚合物鏈的至少一個(gè)位置，優(yōu)選在2、3和/或6位對(duì)多糖進(jìn)行酯化和/或醚化。
13.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中除了水不溶線性多糖外，按使用的水不溶性多糖計(jì)加入不超過(guò)30 wt％的水不溶性支化多糖。
14.如權(quán)利要求13的方法，其中水不溶性支化多糖為聚葡聚糖。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中聚葡聚糖為支化聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
16.一種球形微顆粒，具有光滑表面，并可按照權(quán)利要求1至15任何一項(xiàng)的方法獲得。
17.一種具有光滑表面并完全或部分由至少一種水不溶線性多糖組成的球形微顆粒，其中顆粒表面上的不規(guī)則深度不大于微顆粒平均直徑的10％。
18.如權(quán)利要求17的球形微顆粒，其中顆粒表面上的不規(guī)則深度不大于微顆粒平均直徑的10％，優(yōu)選不大于5％。
19.如權(quán)利要求17或18的球形微顆粒，其中微顆粒具有分散度D為1.0至10.0。
20.如權(quán)利要求17至19任何一項(xiàng)的球形微顆粒，其中微顆粒具有平均直徑100nm至10μm。
21.如權(quán)利要求17至20任何一項(xiàng)的球形微顆粒，其中除了水不溶線性多糖外，按使用的水不溶性多糖計(jì)加入不超過(guò)30wt％的水不溶性支化多糖。
22.如權(quán)利要求22的方法，其中水不溶支化多糖為聚葡聚糖。
23.如權(quán)利要求24的方法，其中聚葡聚糖為支化聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
24.權(quán)利要求16至23任何一項(xiàng)的球形微顆粒用于分離物質(zhì)混合物的用途。
25.權(quán)利要求16至23任何一項(xiàng)的球形微顆粒用作聚合物填料的用途。
26.權(quán)利要求16至23任何一項(xiàng)的球形微顆粒在診斷試驗(yàn)中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備具有光滑表面和完全或部分由至少一種水不溶線性多糖組成的球形微顆粒的方法，所述方法為將至少一種水不溶線性多糖溶于溶劑或溶劑混合物中，將溶液倒入沉淀劑或沉淀劑混合物中，其中將在此過(guò)程中生產(chǎn)的混合物合適冷卻并除去形成的微顆粒，其中將至少一種水溶性纖維素衍生物用作沉淀助劑。還涉及按此方法得到的微顆粒。
文檔編號(hào)C08L3/12GK1317035SQ99810543
公開(kāi)日2001年10月10日 申請(qǐng)日期1999年8月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月28日
發(fā)明者H·本格斯, J·格蘭德, S·舒斯, G·博姆, A·施耐勒, A·布倫納 申請(qǐng)人:阿克西瓦有限公司