一種1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種1- (5-溴-4-氯-2-氟苯基）-乙酮的合 成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1-(2,4, 5-三鹵代苯基）-乙酮其結(jié)構(gòu)如式1所示，是一類(lèi)重要的醫(yī)藥中間體。例 如，JANSSEN PHARMACEUTICALS，Inc.在美國(guó)申請(qǐng)專(zhuān)利US2013/252952A1 中使用 1-(5-溴-2， 4-二氟苯基）-乙酮合成可潛在治療包括阿爾茨海默氏癥、抗衰老和老年癡呆癥的β -分 泌酶抑制劑；Vymed Corporation在美國(guó)申請(qǐng)專(zhuān)利US2014/73631A1中使用1-(2,4-二 氯-5-氟苯基）-乙酮合成新型抗菌抗病毒試劑；而Genentech，Inc.在美國(guó)申請(qǐng)專(zhuān)利 US2012/214762A1中使用1-(4-溴-2, 5-二氟苯基）-乙酮合成具有潛在抗癌作用的NF-KB
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基）-乙酮的合成方法，包括如下步驟： 步驟1) :4_氯-2-氟苯甲酸作為原料，在硝酸和硝酸銀的作用下通過(guò)溴化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為 5_溴-4-氯-2-氟苯甲酸（C); 步驟2) :5_溴-4-氯-2-氟苯甲酸（C)在二氯亞砜的作用下轉(zhuǎn)化為5-溴-4-氯-2-氟 苯甲酰氯，去除二氯亞砜后，所述的苯甲酰氯和N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，生成 5_溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（D); 步驟3) :5_溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺⑶和甲基格氏試劑作用后 制得產(chǎn)物1- (5-溴-4-氯-2-氟苯基）-乙酮（A)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基）-乙酮的合成方法，其特征在 于，所述的甲基格氏試劑選自甲基氯化鎂、甲基溴化鎂或甲基碘化鎂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基）-乙酮的合成方法，其特征在 于，所述的步驟1)的方法為：將4-氯-2-氟-苯甲酸、冰醋酸、硝酸和溴依次加入反應(yīng)器 中，在冰浴下，將硝酸銀的水溶液滴加至反應(yīng)體系中；滴加完畢后，移去冰浴，反應(yīng)混合物室 溫下攪拌至反應(yīng)結(jié)束；所得產(chǎn)物分離、洗滌、干燥，制得5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸（C)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基）-乙酮的合成方法，其特征在 于，所述的步驟2)的方法為：在氮?dú)鈿夥障拢?-溴-4-氯-2-氟苯甲酸（C)加入二氯亞砜 中，反應(yīng)混合物在80°C下攪拌反應(yīng)；旋蒸除去二氯亞砜后，加入二氯甲烷；體系冷卻至0°C， 分批加入N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽；隨后滴加吡啶，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù) 攪拌至反應(yīng)結(jié)束；所得產(chǎn)物分離、洗滌、干燥，制得5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺0)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基）-乙酮的合成方法，其特征 在于，所述的步驟3)的方法為：在0°C和氮?dú)鈿夥障?，甲基格氏試劑的乙醚溶液滴加?含有5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺⑶的無(wú)水四氫呋喃溶液中；滴 加完畢后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束；所得產(chǎn)物分離、洗滌、干燥，制得 1- (5-溴-4-氯-2-氟苯基）-乙酮（A)。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種合成1-(5-溴-4-氯-2-氟-苯基)-乙酮的方法，以4-氯-2-氟苯甲酸作為原料，溴化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸，酰氯化后和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，生成中間體5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，該中間體和甲基格氏試劑作用后制得產(chǎn)物1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮。本發(fā)明方法的合成路線(xiàn)及其它的中間體均未見(jiàn)諸于文獻(xiàn)報(bào)道。所述的方法具有收率高(80％)，無(wú)異構(gòu)體副產(chǎn)物生成和純化方便的優(yōu)點(diǎn)，適合規(guī)模化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07C49-807, C07C259-10, C07C45-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104529735
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410745375
【發(fā)明人】金利君, 李大偉, 金葉明, 趙立人
【申請(qǐng)人】蘇州施亞生物科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月8日