一種阿伐那非的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種阿伐那非的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿伐那非，化學(xué)名稱為：4_[ (3-氯-4-甲氧基芐基）氨基]-2-[2-(羥甲基）-1-吡 咯烷基]-N_(2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶甲磺酰胺；分子式：C 23H26C1N703;分子量：483. 95 ;結(jié) 構(gòu)式為：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿伐那非的制備方法，其特征是， (1) 以胞嘧啶為起始原料，與二碳酸二叔丁酯進(jìn)行氨基保護(hù)反應(yīng)得到中間體I; (2) 中間體I先與六甲基二硅氮烷發(fā)生反應(yīng)，然后再在三氯化鋁作用下與氯甲酸乙酯 發(fā)生傅克反應(yīng)制得中間體II ; (3) 中間體II與5-溴甲基-1-氯-2-甲氧基苯發(fā)生取代反應(yīng)制得中間體III ; (4) 中間體III先與磺酰氯反應(yīng)生成活性酯，然后再與L-脯氨醇發(fā)生縮合反應(yīng)制得中 間體IV ; (5) 中間體IV在堿性條件下水解得到中間體V ; (6) 中間體V先與N，N-羰基二咪唑進(jìn)行反應(yīng)，然后再與2-氨甲基嘧啶進(jìn)行?；磻?yīng)制 得阿伐那非產(chǎn)品； 其中，中間體I為2-羥基嘧啶-4-氨甲酸異丙酯；中間體II為6-氨基-2-羥基嘧 啶-5-甲酸乙酯沖間體III為6-(3_氯-4-甲氧基-苯甲氨基）-2_羥基嘧啶-5-甲酸乙 酯沖間體IV為6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基）-2-(2-羥甲基吡咯烷基）嘧啶-5-甲酸 乙酯沖間體V為6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基）-2-(2-羥甲基吡咯烷基）嘧啶-5-甲 酸。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種阿伐那非的制備方法，其特征是， (1) 將胞嘧啶溶于反應(yīng)溶劑中，加入碳酸鉀，然后滴加二碳酸二叔丁酯溶液，滴加完畢 后反應(yīng)0. 5-5小時(shí)，過濾，濾液減壓蒸餾得到中間體I ; (2) 將中間體I溶于六甲基二硅氮烷中，加熱至70-KKTC保溫反應(yīng)0. 5-5小時(shí)，減壓蒸 去六甲基二硅氮烷；然后加入反應(yīng)溶劑中，再加入氯甲酸乙酯，降溫至〇-l〇°C加入三氯化 鋁保溫反應(yīng)〇. 5-3小時(shí)，然后升溫至10-30°C反應(yīng)1-5小時(shí)；將料液加入含鹽酸的冰水中， 過濾，濾液靜置分層，有機(jī)相經(jīng)濃縮及烘干后得到中間體II ; (3) 中間體II溶于反應(yīng)溶劑中，加入碳酸鉀和碘化鉀，然后再加入5-溴甲 基-1-氯-2-甲氧基苯反應(yīng)2-5小時(shí)；反應(yīng)完全后，過濾，濾液經(jīng)濃縮，加入甲醇純化及烘干 后得到中間體III ; (4) 將中間體III溶于反應(yīng)溶劑中，加入碳酸鉀降溫至0-10°C，滴加磺酰氯溶液，滴加 完畢后，10-30°C下反應(yīng)0. 5-3小時(shí)，過濾；然后將濾液升溫至60-80°C，滴加L-脯氨醇溶 液，滴加完畢后，保溫反應(yīng)0. 5-3小時(shí)；反應(yīng)完成后降溫至室溫，反應(yīng)液經(jīng)濃縮，加入乙醇純 化及烘干后得到中間體IV; (5) 將中間體IV溶于70%的丙酮水溶液中，加入氫氧化鈉，升溫至50-60°C保溫反應(yīng) 0. 5-3小時(shí)，降至20-30°C，滴加酸調(diào)pH值至4-5,保溫2-3小時(shí)，將析出的固體物過濾，烘干 得到中間體V; (6) 將中間體V懸浮于反應(yīng)溶劑中，加入N，N-羰基二咪挫，升溫至35-55°C反應(yīng)1-5小 時(shí)后加入2-氨甲基嘧啶，升溫至60-70°C反應(yīng)2-5小時(shí)；降溫至15-35°C，然后加入水，并加 堿調(diào)pH至10-11，使產(chǎn)物析出，產(chǎn)物烘干后得到產(chǎn)品阿伐那非。
3. 如權(quán)利要求2所述的一種阿伐那非的制備方法，其特征是，所述步驟（1)的反應(yīng)溶 劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯中的一種；所述步驟（2)的反應(yīng)溶劑為二氯甲 烷、三氯甲烷中的一種；所述步驟（3)的反應(yīng)溶劑是二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種；所述步 驟⑷的反應(yīng)溶劑是乙酸乙醋、乙酸異丙酯、甲苯中的一種；所述步驟（6)的反應(yīng)溶劑是甲 酰胺、N, N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺中的一種。
4. 如權(quán)利要求2所述的一種阿伐那非的制備方法，其特征是，以胞嘧啶計(jì)，所述 步驟（1)中的碳酸鉀的加入量是2.0-3. Omol/mol ;所述二碳酸二叔丁酯的加入量是 L 0-1. 5mol/mol〇
5. 如權(quán)利要求2所述的一種阿伐那非的制備方法，其特征是，以胞嘧啶計(jì)，所述步驟 (2)中，六甲基二硅氮烷的加入量為5-10ml/g ;所述氯甲酸乙酯加入量為1. 0-1. 5m〇l/m〇l ; 所述三氯化鋁加入量為2. 0-3. Omol/mol 〇
6. 如權(quán)利要求2所述的一種阿伐那非的制備方法，其特征是，以中間體II的用量計(jì)，所 述步驟（3) 5-溴甲基-1-氯-2-甲氧基苯的加入量是1. 05-1. lmol/mol ;所加入碘化鉀的 量是 0. 5-2wt%。
7. 如權(quán)利要求2所述的一種阿伐那非的制備方法，其特征是，所述步驟（4)中磺酰氯是 甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、對甲苯基磺酰氯中的一種；所述中間體III與磺酰氯的摩爾比為 1:0. 98-1. 02。
8. 如權(quán)利要求2所述的一種阿伐那非的制備方法，其特征是，以中間體III計(jì)，所述步 驟（4)中，L-脯氨醇的加入量是1. 5-2. Omol/mol ;以中間體IV計(jì)，所述步驟（5)中氫氧化 鈉與的加入量為1-1. 5mol/mol〇
9. 如權(quán)利要求2所述的一種阿伐那非的制備方法，其特征是，以中間體V計(jì)，所述 步驟（6)中，N，N-羰基二咪唑加入量是1. l-1.5m〇l/m〇l ;2_氨甲基嘧啶的加入量是 L 05-1. lmol/mol〇
10. 如權(quán)利要求2-8中任意一項(xiàng)所述的一種阿伐那非的制備方法，其特征是，以中間體 II的重量計(jì)，所述步驟（3)中加入的碳酸鉀的量是1. 8-2. 5mol/mol ;以中間體III計(jì)，所述 步驟（4)中加入的碳酸鉀的量是1. 2-1. 8mol/mol〇
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿伐那非的制備方法。該方法以胞嘧啶(化合物1)為起始原料，與二碳酸二叔丁酯進(jìn)行氨基保護(hù)反應(yīng)得到中間體I；中間體I先與六甲基二硅氮烷發(fā)生反應(yīng)，然后再在三氯化鋁作用下與氯甲酸乙酯發(fā)生傅克反應(yīng)制得中間體II；中間體II與4-溴甲基-2-氯-1-甲氧基苯發(fā)生取代反應(yīng)制得中間體III；中間體III先與磺酰氯反應(yīng)生成活性酯，然后再與L-脯氨醇發(fā)生縮合反應(yīng)制得中間體IV，再經(jīng)水解反應(yīng)得到中間體V；中間體V先與CDI進(jìn)行反應(yīng)，然后再與2-氨甲基嘧啶進(jìn)行?；磻?yīng)制得阿伐那非。該方法每步反應(yīng)原料簡單易得，操作簡單，收率高，成本低，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D403-14
【公開號】CN104530015
【申請?zhí)枴緾N201410756983
【發(fā)明人】楊慶坤, 張雷雷, 周先國, 李保勇, 吳柯, 張兆珍, 董廷華, 周學(xué)文, 李亞鵬
【申請人】齊魯天和惠世制藥有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月10日