一種雷迪帕韋的制備方法及其中間體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種雷迪帕韋的制備方法以及該制備方法中 使用的中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷迪帕韋，英文名：Ledipasvir，化學(xué)名為：Methyl-N-[ (2S) -I-[ (6S) -6-[5-[9, 9 -Difluor0-7-[2-[(IS, 2S, 4R)-3-[(2S) ~2~ (methoxyc arbonylamino)-3-methylbutanoyl ]-3-azabicyclo [2.2. l]heptan-2-yl]-3H-benzimidaz ol-5-yl]fluoren-2-yl]-lH-imid azol-2-yl]-5-azaspiro[2. 4]heptan-5-yl]-3-methyl-l-〇x obutan-2-yl]carbamate，化 學(xué)結(jié)構(gòu)式如（I)所示。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備化學(xué)式（I)的雷迪帕韋的工藝方法， 包括如下步驟.
(1) 化學(xué)式（II)的化合物與化學(xué)式（III)的化合物反應(yīng)，得到化學(xué)式（IV)的化合物；
(2) 化學(xué)式（IV)的化合物與乙酸銨反應(yīng)，得到化學(xué)式（V)的化合物； (3) 化學(xué)式（V)的化合物與化學(xué)式（VI)的化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到化學(xué)式（VII)的 化合物；
(4) 化學(xué)式（VII)的化合物在酸性條件下脫除GJPG2保護(hù)基，得到化學(xué)式（VIII)的 化合物； (5) 化學(xué)式（VIII)的化合物與化學(xué)式（IX)的氨基酸化合物進(jìn)行縮和反應(yīng)，得到化學(xué)式 (X)的化合物；
(6)化學(xué)式（X)的化合物，經(jīng)還原脫除鹵素，得到化學(xué)式（I)的雷迪帕韋；其中，Y為Br 或Cl ;X為Br或Cl ;Gp 62為氨基保護(hù)基；R為硼酸或者硼酸酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法，其特征在于：所述61、62氨基保護(hù)基選自Boc，Cbz， Bn;所述R為頻哪醇硼酸酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法，其特征在于：所述步驟（6)中還原脫除鹵素反應(yīng) 采用的還原劑為鋅或鋅銅偶試劑，反應(yīng)中加入氯化銨、甲酸銨、乙酸銨、丙酸銨其中至少其 一的試劑，該反應(yīng)在質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的工藝方法，其特征在于：所述步驟（1)至步驟（5)中 的反應(yīng)產(chǎn)物通過重結(jié)晶方式純化。
5. -種化學(xué)式（XI)的中間體的制備方法，該方法為：將化學(xué)式為（VII)的化合物經(jīng)還 原脫除鹵素，得到化學(xué)式為（XI)的化合物，
其中，X為Br或Cl ; GpG2S氨基保護(hù)基。
6. -種化學(xué)式（IV)的化合物，
其中，X為Br或Cl而為氨基保護(hù)基。
7. -種化學(xué)式（V)的化合物，
其中，X為Br或Cl而為氨基保護(hù)基。
8. -種化學(xué)式（VII)的化合物，
其中，X為Br或Cl A1、62為氨基保護(hù)基。
9. 一種化學(xué)式（VIII)的化合物，
其中，X為Br或C1。
10. -種化學(xué)式（X)的化合物，
【專利摘要】本發(fā)明涉及丙型肝炎藥物雷迪帕韋(I)的一種新制備方法以及在該制備方法中使用的新中間體。
【IPC分類】C07D403-04, C07D209-54, C07D403-14
【公開號(hào)】CN104530016
【申請?zhí)枴緾N201410842646
【發(fā)明人】李因強(qiáng), 林友剛, 蔡振偉
【申請人】上海泓博智源醫(yī)藥技術(shù)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月25日