噁唑烷酮類化合物及其在藥物中的應(yīng)用
【專利說明】噁唑烷酮類化合物及其在藥物中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種新的噁唑烷酮類化合物、藥物組合物，及其作 為制備藥物的用途，特別是作為用于制備因子Xa抑制劑的藥物的用途和用于治療血栓栓 塞病癥的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 促凝血（止血）和抗凝血（抗栓）是人體血液系統(tǒng)中兩種對立的機(jī)制，互為矛盾 并保持相對平衡，這一精準(zhǔn)和諧的過程維持著循環(huán)系統(tǒng)的完整性。當(dāng)體內(nèi)抗凝纖溶系統(tǒng)功 能逐漸降低，血液中凝血與抗凝血功能失去平衡時(shí)則出現(xiàn)凝血，從而引起血栓或栓塞，進(jìn)而 導(dǎo)致諸如心肌梗死、中風(fēng)、深度靜脈血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心 血管疾病中危害最嚴(yán)重的疾病，是人類健康的第一殺手。
[0003] 隨著血栓形成機(jī)制的進(jìn)一步闡明，針對血栓形成的特點(diǎn)和原因，研宄和開發(fā)了很 多抗血栓形成的新藥，既有抑制血栓形成（抗凝血）和抑制血小板聚集的藥物，又有溶解血 栓的藥物。前者主要是對血栓的形成和增大具有抑制作用，后者主要是將已形成的血栓進(jìn) 行溶解，從而消除血栓性疾病對人類造成的危害。
[0004] 凝血Xa因子為一種絲氨酸蛋白酶，可以將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，是一個(gè)極具臨 床價(jià)值的抗凝作用靶點(diǎn)，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。Xa因子位于 內(nèi)、外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)，主要催化II因子向IIa因子轉(zhuǎn)化，由于凝血過程存在的生物 信號放大，一個(gè)凝血Xa因子抑制劑可以抑制138個(gè)凝血酶原分子的生理效果。
[0005] WO 2001047919公開了具有如下結(jié)構(gòu)的凝血Xa因子抑制劑，其對游離或結(jié)合的Xa 因子均具有高度抑制作用，可中斷凝血瀑布的內(nèi)、外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形 成。
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其為通式（I)化合物，或通式（I)化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互 變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥： 其中，
η 為 O 或 I !R1 為 H、-NH 2、-CN、F、Cl 或 &; R3為 H、-NH 2、-CN、F、C1、或 C1-C4烷基； X、Y和Z各自獨(dú)立為CR4或N ; 各 R4獨(dú)立為 H、F、Cl、fc、-〇H、-C ( = 0) Ol-NHpC1-C4烷基或(^-(：4烷氧基；和 R2為 H、F、C1、&、-0H、-C( = 0) 0H、-NH 2、C1-C4烷基或 C「(；烷氧基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中， R3為H、-NH 2、-CN、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基或異丙基； 各R4獨(dú)立為H、F、Cl、、-0H、-C ( = 0) 0H、-NH 2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙 氧基； 和，妒為11、卩、(：1、&'、-0!1、-(：( = 0)0!1、-順2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧 基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其為通式（II)所示的化合物，或通式（II)所示化合物 的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、消旋體、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、 藥學(xué)上可接受的鹽或前藥： 其中，
η為0或1 ; R1 為 H、-NH 2、-CN、F、Cl 或 Br ; X、Y和Z各自獨(dú)立為CR4或N ;和 各R4獨(dú)立為H、F、Cl、&、-0Η、-C ( = 0) 0Η、-NH 2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙 氧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的化合物，
或上述化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、 代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
5. -種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的載 體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
6. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備、預(yù)防、處 理或治療血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。
7. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備抑制因子 Xa藥物的中用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的噁唑烷酮類化合物，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。本發(fā)明還涉及噁唑烷酮類化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥作為藥物的用途，尤其是作為用于制備抑制因子Xa的藥物的用途。
【IPC分類】A61K31-4439, C07D413-14, A61K31-513, A61K31-422, A61K31-497, A61P7-02
【公開號】CN104530030
【申請?zhí)枴緾N201410758827
【發(fā)明人】左應(yīng)林, 鄭金付, 文亮, 張瑾, 吳守濤, 袁小鳳, 孟祿程, 王曉軍, 張英俊
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月10日