一種鹽酸阿羅洛爾的制備工藝新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種簡易、高效的制備選擇性M腎上腺受 體拮抗劑5-[2-[[ [3-(1，1-二甲基乙基）氨基]-2-羥基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻 吩甲酰胺鹽酸鹽（鹽酸阿羅洛爾，Arotinolol hydrochloride)的方法。
[0002] 鹽酸阿羅洛爾結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項】
1. 一種鹽酸阿羅洛爾的制備方法：其特征在于，包括以下步驟： 步驟1，將5- (2-巰基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺、環(huán)氧氯丙烷在有機(jī)溶劑中在路易斯 酸催化下，55?80°C反應(yīng)3?5小時，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，過濾，濾液減壓濃縮至干得到中 間體； 步驟2,所得中間體與叔丁胺在有機(jī)溶劑中于50?70°C反應(yīng)10?16小時，冷卻至室 溫，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH，再回流反應(yīng)1?3小時，自然降溫析晶，得鹽酸阿羅洛爾。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1述的制備方法，其特征在于，步驟1中的有機(jī)溶劑選自：甲醇或者 乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈，路易斯酸選自：氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼、氯化亞錫、氯化鋅有 機(jī)溶劑的量為5-(2-巰基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺的（ml/g) 10?30倍，優(yōu)選為15? 25倍，更優(yōu)選為20倍。步驟1中路易斯酸催化劑的用量為反應(yīng)物5-(2_巰基-4-噻唑 基）-2-噻吩甲酰胺的重量百分比的5?30%，優(yōu)選為10?25%，更優(yōu)選為15?20%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1述的制備方法，其特征在于，步驟2中的有機(jī)溶劑選自：甲醇或者乙 醇、乙腈，有機(jī)溶劑的量為中間體化合物的（ml/g)5?25倍，優(yōu)選為10?20倍，更優(yōu)選為 15倍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1述的制備方法，其特征在于，步驟1中，5-(2_巰基-4-噻唑 基）-2-噻吩甲酰胺與環(huán)氧氯丙烷的投料量摩爾比0. 9:1. 5?1. 5:0. 9,優(yōu)選0. 95:1. 2? 1. 2:0. 95〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中，中間體與叔丁胺的投料量 摩爾比15:1?1:15。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中的反應(yīng)溫度為50?80°C， 優(yōu)選為55?75°C，更優(yōu)選為60?70°C。步驟2中的反應(yīng)溫度為50?70°C，優(yōu)選為55? 65。。。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所用鹽酸的濃度（wt)為1? 36%，優(yōu)選為10?25%，更優(yōu)選為15%。pH值應(yīng)在0?7之間，優(yōu)選為pH = 1?2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，進(jìn)一步包括鹽酸阿羅洛爾的精制，方 法為鹽酸阿羅洛爾粗品用乙醇水混合溶劑和甲醇重結(jié)晶，得高純度鹽酸阿羅洛爾，其中乙 醇/水的比例為1:10?10:1，優(yōu)選為1:5?5:1，更優(yōu)選為1:3?3:1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，鹽酸阿羅洛爾的精制中所用乙醇/水 的量為（ml/g) 5?25倍，優(yōu)選為10?20倍，更優(yōu)選為15倍；所用甲醇的量為（ml/g) 10? 30倍，優(yōu)選為15?25倍，更優(yōu)選為20倍。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟如下： 5_ [2- [ (3-氯-2-羥基丙基）硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的制備于250ml三 口反應(yīng)瓶中，加入5-(2_巰基-4-噻唑基）-2_噻吩甲酰胺（化合物II) 10g(41. 26mmol)， 環(huán)氧氯丙燒4. lg(44. 32mmol)，無水氯化鋅1. 5g，無水甲醇200ml，攪拌條件下，加熱升溫至 65±3°C，控溫反應(yīng)3小時左右，TLC點板監(jiān)控，至反應(yīng)完全為止，自然降溫至室溫，過濾，濾 液減壓濃縮至干，得中間體化合物5-[2-[ (3-氯-2-羥基丙基）硫基]-4-噻唑基]-2-噻 吩甲酰胺11.23§，收率81.27%，即^：檢驗純度為99.07% ; 5_[2-[[ [3-(1，1-二甲基乙基）氨基]-2-羥基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰 胺鹽酸鹽的制備 于250ml三口反應(yīng)瓶中，加入中間體化合物5-[2-[ (3-氯-2-羥基丙基）硫 基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺10g(29. 86mmol)，乙腈150ml，中速攪拌，室溫滴加叔丁胺 22. 92g(298. 60mmol)，約30分鐘左右滴加完畢，再加熱升溫至60°C，控溫60±3°C反應(yīng)10 小時，用TLC點板監(jiān)控至反應(yīng)完全，自然降溫至室溫，用15% HC1調(diào)節(jié)體系pH = 1?2,然 后用冰水浴控溫T = 0?5°C攪拌析晶3小時，抽濾，濾餅用20ml甲醇洗滌，抽干，50°C真空 干燥，得干燥樣品鹽酸阿羅洛爾粗品10. 2g，收率83. 74%，HPLC檢測純度為99. 68% ; 鹽酸阿羅洛爾的精制 于250ml三口反應(yīng)瓶中加入鹽酸阿羅洛爾粗品10g，純化水75ml，無水乙醇75ml，攪拌 條件下，加熱回流1小時，再減壓濃縮至干，然后再加入甲醇200ml，攪拌回流2小時，自然 降溫至室溫，再用冰水浴控溫T = 0?5°C攪拌一小時，抽濾，濾餅用甲醇20ml淋洗，抽至 近干，50°C真空干燥2小時，得鹽酸阿羅洛爾樣品9. 52g，收率95. 2%，經(jīng)HPLC檢測，純度為 99. 95%〇
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種簡易、高效的制備選擇性β1腎上腺受體拮抗劑5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羥基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的方法。本發(fā)明所述方法，包括以下步驟：步驟1，將5-(2-巰基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺、環(huán)氧氯丙烷在有機(jī)溶劑中在路易斯酸催化下反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，過濾，濾液減壓濃縮至干得到中間體；步驟2，所得中間體與叔丁胺在有機(jī)溶劑中于反應(yīng)，冷卻至室溫，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH，再回流反應(yīng)，自然降溫析晶，得鹽酸阿羅洛爾。
【IPC分類】C07D417-04
【公開號】CN104530033
【申請?zhí)枴緾N201410824936
【發(fā)明人】李懷玉, 譚靈芝
【申請人】江西百神藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月26日