一種利奧西呱的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗血栓栓塞性疾病藥物的合成方法，具體涉及一種利奧西呱的合 成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利奧西喊（riociguat)是用于治療肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH)藥物，主要針對慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic throm-boembolic pulmonary hypertension, CTEPH)和月市動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH), 其化學(xué)名稱為4-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基）甲基]-1!1-吡唑并[3,4-況吡 啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，其結(jié)構(gòu)式如下所示。
【主權(quán)項】
1. 一種利奧西呱的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟一，將化合物1與化合物2在甲苯做溶劑、甲醇鈉做堿的條件下回流反應(yīng)得到化合 物3 ;
步驟二，將所述化合物3溶于DMF中，然后加入催化劑雷尼鎳，攪拌，加氫進(jìn)行反應(yīng)，抽 濾，濃縮，析晶得到化合物4 ;
步驟三，先將甲酸和乙酸酐室溫混合，再加入所述化合物4進(jìn)行甲?；磻?yīng)10?12小 時，反應(yīng)完畢，加水破壞，抽濾得到甲?；Ｗo(hù)的化合物4,再在四氫呋喃中，用硼氫化鈉和 三氟化硼乙醚溶液形成的硼烷進(jìn)行還原反應(yīng)，回流2?5小時后，依次加入甲醇和稀鹽酸破 壞，再濃縮得到化合物5a的鹽酸鹽，再用稀氫氧化鈉調(diào)到中性，抽濾干燥得到化合物5a的 粗品，化合物5a的粗品再用二氯甲烷和甲醇體系結(jié)晶，得到化合物5a的純品；
步驟四，將化合物5a的純品混合于異丙醇中形成懸濁溶液，30?40°C滴入氯甲酸甲酯 并保持溫度25?45°C進(jìn)行酯化反應(yīng)5?6小時，直至反應(yīng)完畢，然后升溫至45?50°C，力口 入三乙胺的甲醇溶液，攪拌1小時，冷卻到室溫，過濾，濾餅用水洗滌直至完全去除三乙胺 的鹽酸鹽，獲得利奧西呱的粗品，然后將利奧西呱的粗品溶于DMF中，再加入活性炭，加熱 至80°C進(jìn)行脫色2?5小時，趁熱抽濾，再加入乙酸乙酯，室溫攪拌析晶，抽濾烘干，即得目 的產(chǎn)物利奧西呱的純品。
2. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟一中，所述化合物1、化合物2、 甲醇鈉的摩爾數(shù)之比為I: (1?1. 5) : (1?1. 5)。
3. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟一中，所述回流反應(yīng)的溫度為 110 ?120。。。
4. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟二中，所述雷尼鎳和所述化合物 3的質(zhì)量比為（0. 1?0. 2) :1。
5. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟二中，所述反應(yīng)的溫度為50? 60°C，壓力為3?4MPa，時間為10?20小時。
6. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟三中，所述甲?；Ｗo(hù)的化合物 4與化合物4的摩爾比為（3~6) :1。
7. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟三中，由所述化合物5a的粗品得 到所述化合物5a的純品的具體過程如下：將所述化合物5a的粗品用二氯甲烷/甲醇的混 合溶劑加熱溶解，所述化合物5a的粗品與所述混合溶劑的重量體積比為1: (5?20)，所述 混合溶劑中二氯甲烷與甲醇的體積比為1: (5~30)，然后室溫攪拌緩慢析晶，抽濾烘干得到 化合物5a的純品。
8. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟四中，滴入氯甲酸甲酯和反應(yīng)的 溫度為35?40°C。
9. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟四中，所述化合物5a純品、氯甲 酸甲酯、三乙胺的摩爾比為I: (1?1. 5) : (1?1. 8)。
10. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟四中，所述利奧西呱的粗品與 由所述DMF和所述乙酸乙酯組成的混合溶劑的質(zhì)量體積比為1: (10?30)，所述DMF和所 述乙酸乙酯的體積比為1: (2?5)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種利奧西呱的合成方法，包括如下步驟：步驟一，將1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽(化合物1)與苯基偶氮丙二腈(化合物2)在甲苯中在甲醇鈉存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)得到化合物3；步驟二，將化合物3溶于DMF中，然后加入雷尼鎳做催化劑加氫還原得到化合物4；步驟三，將化合物4先上甲?；儆门鹜檫€原得到單甲基化的化合物5a；步驟四，用異丙醇做溶劑和氯甲酸甲酯反應(yīng)得到產(chǎn)品利奧西呱。本發(fā)明提供的合成方法具有操作簡便、條件溫和、總收率高、產(chǎn)品純度高的優(yōu)點，適用于高純度利奧西呱的大規(guī)模合成。
【IPC分類】C07D471-04
【公開號】CN104530044
【申請?zhí)枴緾N201410845789
【發(fā)明人】葛德培, 吳其華, 劉濤
【申請人】安徽聯(lián)創(chuàng)生物醫(yī)藥股份有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月31日