用于激酶調(diào)節(jié)的5h-吡咯[2,3-b]吡嗪衍生物和其適應(yīng)癥的制作方法
【專利說明】用于激酶調(diào)節(jié)的5H-吡咯[2,3-B]吡嗪衍生物和其適應(yīng)癥
[0001] 本申請是分案申請，原申請的申請日為2009年06月08日、申請?zhí)枮?200980130570. X(PCT/US2009/046585)、發(fā)明名稱為"用于激酶調(diào)節(jié)的5H-吡咯[2, 3-B]吡 嗪衍生物和其適應(yīng)癥"。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 公開了新型化合物及其應(yīng)用。某些實(shí)施方式中，公開的化合物是激酶抑制劑。
[0003] 發(fā)明概述
[0004] 在本文公開的某些方面和實(shí)施方式中，提供了化合物以及其各種鹽、其制劑、其偶 聯(lián)物、其衍生物、其各種形式和應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明還考慮的是化合物在治療與一種或多種 蛋白質(zhì)激酶活性調(diào)節(jié)的有關(guān)的疾病和病癥中的應(yīng)用方法，該蛋白質(zhì)激酶包括但不限于Abl、 AktI、Akt 2、Akt 3、ALK、AIk5、A-Raf、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHKI、c-Raf-1、 Csk、EGFR、EphAl、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Fl11、Flt3、 Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3 a、Gsk3 β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKK β、Irak4、 Itk、Jakl、Jak2、Jak3、Jnkl、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、 MAPKAPK2、Met、Mnkl、MLK1、mTOR、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、PI3K δ、 ΡΙ3Κγ、Piml、Pim2、Pim3、PKCa、PKCP、PKC θ、Plkl、Pyk2、Ret、ROCKl、R0CK2、Ron、Src、 Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和/或Zap70,包括這些激酶的任何突變。因此，提供 了化合物對治療方法的應(yīng)用，該治療方法包括蛋白質(zhì)激酶的調(diào)節(jié)。在某些實(shí)施方式中，該化 合物對一種或多種蛋白質(zhì)激酶具有活性，包括Fms、Kit、MAP4K4、TrkA和/或TrkB，包括其任 何突變。在某些實(shí)施方式中，該化合物用于涉及一種或多種蛋白質(zhì)激酶--選自Fms、Kit、 MAP4K4、TrkA和TrkB--的調(diào)節(jié)的治療方法，包括多種適應(yīng)癥的治療，所述適應(yīng)癥包括但不 限于，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、假體周圍骨溶解癥、系統(tǒng)性硬化癥、脫髓鞘病、 多發(fā)性硬化癥、夏-馬-圖三氏綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、潰 瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、免疫性血小板減少性紫癜、用于自體移植的骨髓準(zhǔn)備、移植排斥、腎 炎、腎病、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵 巢癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤病、骨質(zhì)溶解骨轉(zhuǎn)移和巨細(xì)胞瘤。在一些實(shí)施方式 中，化合物為如下所示的式I或式la。
[0005] 在第一方面，提供了具有根據(jù)下列式I的結(jié)構(gòu)的化合物：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 化合物，具有式Ia的化學(xué)結(jié)構(gòu)， 或其鹽，
其中： 1^2是-C (R 44R45)-; 八:^是：表示式Ia中八:^與L 2的連接點(diǎn)；
? R47是-N (R51)-C (R49R5q)-R58; R41是氫； R42選自： 氫、-OH、-NH2、-CN、-O-R62、-S-R62、氟和低級烷基，其中所述低級烷基被一個(gè)或多個(gè)取代 基任選地取代，所述取代基選自氟、低級烷氧基和氟取代低級烷氧基； R43是氫； R58是任選取代的含氮雜芳基，其被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基獨(dú)立地 選自低級烷基、低級烷氧基、氟取代低級烷氧基、低級烷基硫代、鹵素、-0H、_顯2或CN ; R44和R45是氫； Rtt和R50是氫； R52和R53是氫； R56選自氫、氟、氯和低級烷基，其中所述低級烷基被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所 述取代基選自氟； R62是低級烷基，其被一個(gè)或多個(gè)氟取代基任選地取代； R51是氫!或低級燒基； 在每次出現(xiàn)時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"低級烷基"指得自烷烴、包含1至6個(gè)碳原子的基 團(tuán)； 在每次出現(xiàn)時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"低級烷氧基"指-〇-低級烷基，其中所述低級烷基 包含1至6個(gè)碳原子； 在每次出現(xiàn)時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"低級烷基硫代"指-S-低級烷基，其中所述低級烷 基包含1至6個(gè)碳原子； 在每次出現(xiàn)時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"雜芳基"指含有1-4個(gè)雜原子的包含5或6個(gè)環(huán)原 子的單環(huán)芳香環(huán)結(jié)構(gòu)或具有8至10個(gè)原子的雙環(huán)芳香基團(tuán)，該雜原子獨(dú)立地選自0、S和N。
2. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中： R58是被一個(gè)或多個(gè)取代基R75任選地取代的含氮雜芳基，所述取代基R75選自-0H、低級 烷基、氟取代低級烷基、低級烷氧基或鹵素。
3. 權(quán)利要求2所述的化合物，其中： R75在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自低級烷基、氟取代低級烷基、低級烷氧基和鹵素。
4. 權(quán)利要求3所述的化合物，其中： R42選自氫、-CN、-O-R1' -S-R1'氟和低級烷基，其中所述低級烷基被一個(gè)或多個(gè)氟取 代基任選地取代； R43是氫；以及 Ricitl是被一個(gè)或多個(gè)氟取代基任選取代的低級烷基。
5. 權(quán)利要求4所述的化合物，其中： R56是氫、氟或低級烷基。
6. 化合物，具有下式：
及其鹽。
7. 組合物，包含藥學(xué)可接受的載體；以及根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物。
8. 試劑盒，包含根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求7所述的組合物。
9. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求7所述的組合物在治療Fms介導(dǎo)的 和/或Kit介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物的制備中的應(yīng)用。
10. 權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述疾病或病癥選自類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì) 疏松癥、假體周圍骨溶解癥、系統(tǒng)性硬化癥、脫髓鞘病、多發(fā)性硬化癥、夏-馬-圖三氏綜合 征、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、免疫性血小 板減少性紫癜、用于自體移植的骨髓準(zhǔn)備、移植排斥、腎炎、腎病、I型糖尿病、急性疼痛、炎 性疼痛、神經(jīng)性疼痛、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng) 纖維瘤病、骨質(zhì)溶解骨轉(zhuǎn)移和巨細(xì)胞瘤。
【專利摘要】描述了對Fms和/或Kit蛋白質(zhì)激酶有活性的化合物，以及利用這樣的化合物治療與Fms和/或Kit蛋白質(zhì)激酶的異?；钚韵嚓P(guān)的疾病和病癥的方法。
【IPC分類】C07D487-04, A61P1-00, A61P25-16, A61P25-28, A61P29-00, A61K31-4985, A61P35-04, A61P19-02, A61P25-04, A61P19-08, A61P37-02, A61P13-12, A61P19-10, A61P35-00, A61P1-04, A61P3-10, A61P37-06, A61P21-00
【公開號(hào)】CN104530052
【申請?zhí)枴緾N201410652503
【發(fā)明人】P·N·阿布拉漢姆, R·布瑞默
【申請人】普萊?？乒?br>【公開日】2015年4月22日
【申請日】2009年6月8日
【公告號(hào)】CA2727389A1, CN102112478A, EP2313411A1, US8119637, US20090306086, WO2009152083A1