2-氨基-6,7-二氫-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物,以及它們的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種新的藥物中間體2-氨基-6,7-二 氫-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物，以及它們的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氨基-6, 7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（A)和2-氨基-6， 7-二氫-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（B)是重要的藥物中間體（結(jié)構(gòu)式分別 見式1和式2)。該類化合物經(jīng)過進(jìn)一步合成修飾后，可以轉(zhuǎn)化為具有生物活性的藥物類化 合物?；衔铮ˋ)是一類具有藥理活性的化合物前驅(qū)體，其活性分子可抑制刺猬通路信號(hào) (Hedgedog Pathway Signaling)，從而潛在地用于抑制腫瘤生長，治療包括胰腺癌和前列 腺癌在內(nèi)的疾病。式3為世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織公布的申請(qǐng)專利W02014/113191中公開的該類 化合物之一。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 下式所示結(jié)構(gòu)的藥物中間體2-氨基-6, 7-二氫-5H-噻唑并[5, 4-b]吡啶-4-羧 酸叔丁酯（C)，及其衍生物4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-b]吡啶-2-胺（D)、2-氯-6, 7-二 氫-4H-噻唑并[5, 4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯（E)和2-溴-6, 7-二氫-4H-噻唑并[5, 4-b] 吡啶-4-羧酸叔丁酯（F)。
2. 權(quán)利要求1所述的2-氨基-6, 7-二氫-5H-噻唑并[5, 4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及 其衍生物的制備方法，包括以下步驟： 1) 首先以1-叔丁氧羰基-3-哌啶酮（SM)為原料，采用以下兩種方法之一合成2-氨 基-6, 7-二氫-5H-噻唑并[5, 4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯（C) 方法I SM與溴化劑N-溴代丁二酰亞胺在自由基引發(fā)劑偶氮二異丁腈作用下生成中間體 2_溴-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（1)，所述中間體與硫脲成環(huán)，得到化合物（C);
方法II SM與吡咯烷在4-甲基苯磺酸催化下形成中間體5-吡咯烷-1-基-3, 4-二氫-2H-吡 啶-1-羧酸叔丁酯（2)，所述中間體和硫及氰胺反應(yīng)得到化合物（C);
2) 2-氨基-6, 7-二氫-5H-噻唑并[5, 4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯（C)通過脫保護(hù) 基-C02Bu-t合成化合物4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-b]吡啶-2-胺（D) 化合物（C)在三氟乙酸作用下脫去-C02Bu-t，然后加入氯化氫二氧六環(huán)溶液得到化合 物⑶的鹽酸鹽；
3) 2-氨基-6, 7-二氫-5H-噻唑并[5, 4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯（C)通過重氮化反 應(yīng)合成化合物2-氯-6, 7-二氫-4H-噻唑并[5, 4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯（E)和化合物 2-溴-6, 7-二氫-4H-噻唑并[5, 4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯（F) 化合物（C)在亞硝酸異戊酯作用下，分別和氯化銅或溴化銅反應(yīng)得到化合物（E)和化 合物（F)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了新的藥物化合物中間體2-氨基-6,7-二氫-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物，包括4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺、2-氯-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯和2-溴-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯，以及它們的合成方法。對(duì)該類化合物進(jìn)行進(jìn)一步合成修飾后，可衍生出一系列具有潛在生物活性的藥物類化合物。
【IPC分類】C07D513-04
【公開號(hào)】CN104530088
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410742821
【發(fā)明人】金利君, 金葉明, 唐春巍, 趙立人
【申請(qǐng)人】蘇州施亞生物科技有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月8日