一種3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種3-氨基-4-氟苯硼酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)有技術(shù)中，3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法為使用對(duì)氟苯硼酸先硝化生 成4-氟-3-硝基苯硼酸，然后用鈀碳催化加氫還原生成3-氨基-4-氟苯硼酸（Ref : CN103626791)。這條合成路線的問(wèn)題在于對(duì)氟苯硼酸硝化很難控制，收率也不穩(wěn)定。 同3-氨基-4-氟苯硼酸結(jié)構(gòu)最相近的3-氨基-4-氟苯硼酸頻哪醇酯基本上是米用 2_氟-5-溴苯胺與頻哪醇二硼在PdCl 2 (dppf)催化下制得。從3-氨基-4-氟苯硼酸頻哪 醇酯脫頻哪醇制備3-氨基-4-氟苯硼酸理論上是可能的，但是這樣一來(lái)就多了一步反應(yīng)， 另外這條路線一個(gè)缺點(diǎn)是PdCl 2 (dppf)昂貴，不易得。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是克服上述不足問(wèn)題，提供一種合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法， 用鄰氟硝基苯溴代，然后還原生成2-氟-5-溴苯胺、進(jìn)而與四羥基二硼偶聯(lián)反應(yīng)生成產(chǎn)品。 此方法原料易得、操作簡(jiǎn)單，是一種制備3-氨基-4-氟苯硼酸的適宜路徑。具體技術(shù)方案 如下。 本申請(qǐng)?zhí)峁┑?-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，主要包括如下步驟： (1) 溴代反應(yīng)：將鄰氟硝基苯與N-溴代丁二酰亞胺反應(yīng)得到中間體A2-氟-5-溴硝基 苯； (2) 還原反應(yīng)：步驟（1)得到的中間體A與鐵粉發(fā)生還原反應(yīng)生成中間體B2-氟-5-溴 苯胺； (3) 偶聯(lián)硼化：步驟（2)得到的中間體B與四羥基二硼在NiCl2 (dppp)的催化下生成 廣品3-氨基_4_氟苯硼酸。
[0004] 進(jìn)一步地，上述步驟（1)所述的溴代反應(yīng)為：先將鄰氟硝基苯與硫酸攪拌均勻，分 批加入N-溴代丁二酰胺，升溫至65-75°C ;取反應(yīng)液氣相中控反應(yīng)至完全；將反應(yīng)液降溫至 室溫，然后倒入冰中，用溶劑將產(chǎn)品2-氟-5-溴硝基苯萃取出來(lái)，蒸干得中間體A。
[0005] 進(jìn)一步地，上述步驟（1)的溴代反應(yīng)中硫酸優(yōu)選為濃硫酸，反應(yīng)中鄰氟硝基苯與濃 硫酸、N-溴代丁二酰亞胺的摩爾比為1.0: 6?12: 0.7?1.5。
[0006] 進(jìn)一步地，上述步驟（2)的還原反應(yīng)為：將2-氟-5-溴硝基苯和鐵粉混合，加入乙 醇，室溫下滴入冰乙酸；將反應(yīng)液用油浴控制55-65°C反應(yīng)，用氣相中控反應(yīng)至完全；將反 應(yīng)液過(guò)柱純化，蒸干得中間體B。
[0007] 進(jìn)一步地，上述步驟（2)的還原反應(yīng)中2-氟-5-溴硝基苯與鐵粉、冰醋酸的摩爾 比為1. 0: 2?5:4?10。
[0008] 進(jìn)一步地，上述步驟（3)所述的偶聯(lián)硼化為：將2-氟-5-溴苯胺、四羥基二硼、 NiC12 (dppp)、三苯基膦、二異丙基乙基胺、乙醇置于單口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱55-70°C， 攪拌反應(yīng)5-8小時(shí)，氣相中控反應(yīng)至完全；將反應(yīng)液中催化劑過(guò)濾掉，濾液蒸干；把粗品溶 于鹽酸中，萃取，純化，得3-氨基-4-氟苯硼酸。
[0009] 進(jìn)一步地，上述步驟（3)反應(yīng)中2-氟-5-溴苯胺與四羥基二硼、二異丙基乙基胺 的摩爾比為1.0: 1?3 :3?5;所述催化劑NiC12(dppp)的用量為2-氟-5-溴苯胺重 量的2%?6% ;所述三苯基膦的用量為2-氟-5-溴苯胺重量的4%?12%。
[0010] 簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，本申請(qǐng)?zhí)峁┑暮铣?-氨基-4-氟苯硼酸的方法為：用鄰氟硝基苯溴代， 然后還原生成2-氟-5-溴苯胺、進(jìn)而與四羥基二硼偶聯(lián)反應(yīng)生成產(chǎn)品；反應(yīng)機(jī)理如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 溴代反應(yīng)：將鄰氟硝基苯與N-溴代丁二酰亞胺反應(yīng)得到中間體A2-氟-5-溴硝基 苯； (2) 還原反應(yīng)：步驟（1)得到的中間體A與鐵粉發(fā)生還原反應(yīng)生成中間體B2-氟-5-溴 苯胺； (3) 偶聯(lián)硼化：步驟（2)得到的中間體B與四羥基二硼在NiCl2 (dppp)的催化下生成 廣品3-氨基_4_氟苯硼酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，步驟（1) 所述的溴代反應(yīng)為：先將鄰氟硝基苯與硫酸攪拌均勻，分批加入N-溴代丁二酰胺，升溫至 65-75°C ;取反應(yīng)液氣相中控反應(yīng)至完全；將反應(yīng)液降溫至室溫，然后倒入冰中，用溶劑將產(chǎn) 品2-氟-5-溴硝基苯萃取出來(lái)，蒸干得中間體A。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，反應(yīng)中硫 酸為濃硫酸，反應(yīng)中鄰氟硝基苯與濃硫酸、N-溴代丁二酰亞胺的摩爾比為1.0: 6?12: 0? 7 ?1. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，步驟（2)所 述的還原反應(yīng)為：將2-氟-5-溴硝基苯和鐵粉混合，加入乙醇，室溫下滴入冰乙酸；將反應(yīng) 液用油浴控制55-65°C反應(yīng)，用氣相中控反應(yīng)至完全；將反應(yīng)液過(guò)柱純化，蒸干得中間體B。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，反應(yīng)中 2_氟-5-溴硝基苯與鐵粉、冰醋酸的摩爾比為1. 0: 2?5:4?10。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，步驟（3)所 述的偶聯(lián)硼化為：將2-氟-5-溴苯胺、四羥基二硼、NiC12 (dppp)、三苯基膦、二異丙基乙 基胺、乙醇置于單口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱55-65°C，攪拌反應(yīng)5-8小時(shí)，氣相中控反應(yīng)至完 全；將反應(yīng)液中催化劑過(guò)濾掉，濾液蒸干；把粗品溶于鹽酸中，萃取，純化，得3-氨基-4-氟 苯硼酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，反應(yīng)中 2_氟-5-溴苯胺與四羥基二硼、二異丙基乙基胺的摩爾比為1.0: 1?3 :3?5;所述催 化劑NiC12 (dppp)的用量為2-氟-5-溴苯胺重量的2%?6% ;所述三苯基膦的用量為 2_氟-5-溴苯胺重量的4%?12%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1，2,4或6所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，反 應(yīng)中所用有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙醇、石油醚、正庚烷或其他既容易回收又不與反應(yīng)原料和 產(chǎn)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的惰性溶劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1，2,4或6所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，所 述原料鄰氟硝基苯、N-溴代丁二酰亞胺、硫酸、三苯基膦、二異丙基乙基胺、四羥基二硼的純 度均大于98%。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，即將鄰氟硝基苯溴代，然后還原生成2-氟-5-溴苯胺、進(jìn)而與四羥基二硼偶聯(lián)反應(yīng)生成產(chǎn)品3-氨基-4-氟苯硼酸，此方法原料易得、操作簡(jiǎn)便，是一種制備3-氨基-4-氟苯硼酸的適宜路徑。
【IPC分類】C07F5-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104530107
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410846098
【發(fā)明人】王憲學(xué), 鄭鵬
【申請(qǐng)人】大連聯(lián)化化學(xué)有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月31日