吡咯并苯并二氮雜卓的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化咯并苯并二氮雜草（化咯并苯并二氮雜卓，PBD)并且尤其涉及PBD 單體和合成P抓單體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 一些化咯并苯并二氮雜草（PBD)能夠識(shí)別和結(jié)合于DNA的特定序列；優(yōu) 選的序列是化GPu。1965年發(fā)現(xiàn)第一P抓抗腫瘤抗生素，安曲霉素（Leimgruber,et a1.，J.Am.Chem.Soc.，87, 5793-5795 (1965) ;Leimgruber,etal.，J.Am.Chem. Soc.，87, 5791-5793(1965))。其后，已報(bào)道了若干天然存在的PBD，并且針對(duì)各種類似物 已開發(fā)了 10 種W上的合成路線（Thurston,etal.，Qiem.Rev. 1994, 433-465 (1994))。 家族成員包括abbeymycin(Hochlowski,etal.，J.Antibiotics, 40, 145-148 (1987))、 奇卡霉素（chicamycin)(Konishi，etal.，J.Antibiotics, 37,200-206(1984))、 DC-81(日本專利 58-180487 ;Thurston，etal.，Chem.Brit. ,26,767-772(1990); Bose,etal.，Tetrahedron，48,751-758(1992))、甲基氨茵霉素（Kuminoto，et al. ,!Antibiotics, 33,665-667(1980))、新絲拉霉素（neothramycin)A和 B(Takeuchi,etal.，J.Antibiotics, 29, 93-96 (1976))、porothramycin(Tsunakawa,et al.，J.Antibiotics, 41，1366-1373 (1988))、prothracarcin(Shimizu,et al，J.Antibiotics，35，972 - 978 (1982)；LangleyandThurston，J.Org. Chem. ,52,91-97(1987))、西班米星（3化過11〇111；[(3；[11)化0102)巧過則，6古過1.，1 Antibiotics, 41，702-704 (1988) ;Itoh,etal.，J.Antibiotics, 41，1281-1284 (1988))、西 伯里亞霉素（sibiromycinHLeber，etal.，J.Am.Chem.Soc. ,110, 2992-2993 (1988))和巧 馬霉素（tomamycin) (Arima，etal.，J.Antibiotics, 25, 437-444 (1972))。P抓具有W下一 般結(jié)構(gòu)：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I的仆I合物，
或其鹽或溶劑化物，其中： 點(diǎn)線的雙鍵表示在C2和C3之間存在單鍵或雙鍵； 妒選自-扎_0!1、=0、=012、-〇隊(duì)-1?、(《、鹵基、二鹵基、=0^、=011^'、-〇-502-1?、0) 21? 和 COR ; R7選自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2、NHR、NRR'、硝基、Me3Sn 和鹵基； 其中R和R'獨(dú)立地選自可選取代的CV7燒基、C 3_2Q雜環(huán)基和C 5_2Q芳基； Rltl和R 11-起形成雙鍵，或分別選自H和QRq，其中Q選自0、S和NH以及妒是!1或Cw 烷基或H和SOxM，其中X是2或3,并且M是單價(jià)藥用陽離子； A 選自 A1、A2、A3、A4 或 A5 :
其中
X1和Y 1分別選自：CH和NH ;CH和NMe ;N和NMe ;CH和S ;N和S ;N和O ;以及CH和O ; X2和Y 2分別選自：CH和NH ;CH和NMe ;N和NMe ;CH和S ;N和S ;N和O ;以及CH和O ; Z1選自O(shè)和S ; Z2選自CH和N ; F選自單鍵和-（E-F1)m-; 每個(gè)E獨(dú)立地選自單鍵和-C ( = 0) -NH-; 每個(gè)F1獨(dú)立地是C 3_2(|亞雜芳基； m是1、2或3 ; 6選自氫1、(^-4燒基、-〇( = 0)-〇-(]卜4燒基、-(012)11-(]3_ 2(|雜環(huán)燒基和-〇-(012)11-(]3_2。雜 環(huán)燒基； 每個(gè)η是0-4 ; 條件是Α2不是Α2' ：
其中Α2'的X1和Y 1分別選自：CH和匪e ;C0H和匪e ;CH和S ;Ν和匪e ;Ν和S ;以及 條件是A3不是A3' ：
其中A3'的X2和Y 2分別選自：CH和NMe ;COH和NMe ;CH和S ;N和NMe ;N和S ; B是單鍵或：
其中Bl的X和Y分別選自：CH和匪e ;COH和匪e ;CH和S ;N和匪e ;N和S ;以及 R1是Cp4烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R 7選自H、OR、SH、SR、NH 2、NHR、NRR'和鹵基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R 7選自H和OR。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R 7是OR 7A，其中R7a是可選取代的C w烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，R7a選自Me、CH2Ph和烯丙基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R 1(1和R 11-起形成雙鍵。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R 1(1是H并且R 11是OR Q。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，Rq選自H或Me。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R 1(1是H并且R 11是SO 3M。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，M是Na +。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1是C i_2烷基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R1是甲基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2選自-H、-0H、= 0、= CH2、-CN、-R、-OR、= CHR、= CRR，、-0-S02-R、-CO2R 和-C0R。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R2選自-H、= CH 2、-R、= CHR和=CRR'。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R2具有構(gòu)型Cl :
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2是可選取代的C 5_2(|芳基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R2選自可選取代的苯基、可選取代的萘基、 可選取代的吡啶基、可選取代的喹啉基或異喹啉基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17所述的化合物，其中，R2基團(tuán)具有1至3個(gè)取代基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述可選的取代基選自甲氧 基、乙氧基、氟基、氯基、氰基、雙氧基-亞甲基、甲基-哌嗪基、嗎啉代和甲基-噻吩基。
20. 根據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17所述的化合物，其中，R 2選自4-甲氧基-苯基、 3_甲氧基苯基、4-乙氧基 -苯基、3-乙氧基-苯基、4-氣-苯基、4 -氣-苯基、3, 4-雙氧基 亞甲基-苯基、4-甲基噻吩基、4-氰基苯基、4-苯氧基苯基、喹啉-3-基和喹啉-6-基、異喹 啉-3-基和異喹啉-6-基、2-噻吩基、2-呋喃基、甲氧基萘基和萘基。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2選自： (a) Cp5飽和的脂族燒基； (b) C3_6飽和的環(huán)燒基；
其中R21、R22和R23各自獨(dú)立地選自H、C η飽和烷基、C 2_3烯基、C 2_3炔 ， 基和環(huán)丙基，其中在R12基團(tuán)中的碳原子的總數(shù)不大于5 ;
其中R25^P R 25b中的一種是H而另一種選自：苯基，該苯基是由選自 齒代甲基、甲氧基的基團(tuán)可選取代的；批陡基；和苯硫基；以及
其中R24選自：H ;C 飽和焼基；C 2_3稀基；C 2_3塊基；環(huán)丙基；苯基，該 ， 苯基是由選自齒代甲基、甲氧基的基團(tuán)可選取代的；批陡基；以及苯硫基。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中，R2選自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中，R2選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
24. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中，R2是
以及在R2基團(tuán)中碳原子的 總數(shù)不大于4。
25. 根據(jù)權(quán)利要求21或權(quán)利要求24所述的化合物，其中，R 21、R22和R23中的一種是H， 而另外兩種基團(tuán)選自H、Cp 3飽和燒基、C 2_3稀基、C η塊基和環(huán)丙基。
26. 根據(jù)權(quán)利要求21或權(quán)利要求24所述的化合物，其中，R 21、R22和R23中的兩種是H， 而另外一種基團(tuán)選自H、Cp 3飽和燒基、C 2_3稀基、C η塊基和環(huán)丙基。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25或權(quán)利要求26所述的化合物，其中，不是H的所述基團(tuán)選自甲基 和乙基。
28. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中，R2是 并且不是H的基團(tuán)是可選 J 取代的苯基。
29. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中，R2是
并且R24選自H和甲基。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，如果R2選自以下基團(tuán)中的任 一種：-H、-OH、-CN、-R、-OR、鹵基、-0-S0 2-R、-CO2R 和-COR，則在 C2 和 C3 之間存在雙鍵。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，如果R2選自=0、= CH 2、= CHR、= CHRR'，則在C2和C3之間存在單鍵。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，在C2和C3之間不存在雙鍵并 且R2是H。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1是甲基。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，X 1和Y 1分別選自：CH和匪e ; N和NMe ;CH和S ;以及CH和0。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中，X1和Y1分別選自N和匪e以及CH和匪e。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，F(xiàn)是-(E-F Om-,并且F1是C 5 亞雜芳基。
37. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中，F(xiàn) 1由結(jié)構(gòu)Fll表示：
其中X3和Y 3分別選自：CH和0 ;以及CH和匪e。
38. 根據(jù)權(quán)利要求36或權(quán)利要求37所述的化合物，其中，E是單鍵。
39. 根據(jù)權(quán)利要求36或權(quán)利要求37所述的化合物，其中，E是-C( = 0)-ΝΗ-。
40. 根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，G選自由以下組成的組：_ H、-Me、-C ( = 0) -O-Me、- (CH2) n-N (CH2CH2OCH2CH2)和 _ 0- (CH2) n-N (CH2CH2OCH2CH2)。
41. 根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，A選自由以下組成的組：A11、 A12、A13、A14、A21、A22、A23、A24、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A41、A51、A52、A53 和 A54。
42. -種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至41中任一項(xiàng)所述的化合物，以及藥用載體 或稀釋劑。
43. 根據(jù)權(quán)利要求1至41中任一項(xiàng)所述的化合物，用于在治療方法中使用。
44. 根據(jù)權(quán)利要求1至41中任一項(xiàng)所述的化合物在制造用于治療細(xì)菌感染的藥劑中的 應(yīng)用。
45. 根據(jù)權(quán)利要求1至41中任一項(xiàng)所述的化合物，用于在治療細(xì)菌感染的方法中使用。
46. -種用于治療細(xì)菌感染患者的方法，包括給予所述患者治療上可接受量的根據(jù)權(quán) 利要求1至41中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求42所述的組合物。
47. 根據(jù)權(quán)利要求1至41中任一項(xiàng)所述的化合物的合成方法。
【專利摘要】式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物，其中，點(diǎn)線的雙鍵表示在C2和C3之間存在單鍵或雙鍵；R2選自-H、-OH、＝O、＝CH2、-CN、-R、OR、鹵基、二鹵基、＝CHR、＝CHRR’、-O-SO2-R、CO2R和COR；R7選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和鹵基；其中R和R’獨(dú)立地選自可選取代的C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基；R10和R11一起形成雙鍵，或分別選自H和QRQ，其中Q選自O(shè)、S和NH以及RQ是H或C1-7烷基或H和SOxM，其中x是2或3，并且M是單價(jià)藥用陽離子；A選自(A1)、(A2)、(A3)、(A4)或(A5)，其中X1和Y1分別選自：CH和NH；CH和NMe；N和NMe；CH和S；N和S；N和O；以及CH和O；X2和Y2分別選自：CH和NH；CH和NMe；N和NMe；CH和S；N和S；N和O；以及CH和O；Z1選自O(shè)和S；Z2選自CH和N；F選自單鍵和–(E-F1)m-；每個(gè)E獨(dú)立地選自單鍵和–C(＝O)-NH-；每個(gè)F1獨(dú)立地是C3-20亞雜芳基；m是1、2或3；G選自氫、C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-(CH2)n-C3-20雜環(huán)烷基和–O-(CH2)n-C3-20雜環(huán)烷基；每個(gè)n是0-4；條件是A2不是A2’：其中A2’的X1和Y1分別選自：CH和NMe；COH和NMe；CH和S；N和NMe；N和S；以及條件是A3不是A3’：其中A3’的X2和Y2分別選自：CH和NMe；COH和NMe；CH和S；N和NMe；N和S；B是單鍵或(B1)，其中B1的X和Y分別選自：CH和NMe；COH和NMe；CH和S；N和NMe；N和S；以及R1是C1-4烷基。
【IPC分類】A61K31-5517, A61P31-04, C07D487-04
【公開號(hào)】CN104540827
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380035161
【發(fā)明人】菲利普·威爾遜·霍華德, 戴維·埃德溫·瑟斯頓, 洪達(dá)克·米拉祖爾·拉赫曼, 彼得·威廉·泰勒
【申請(qǐng)人】Ucl商業(yè)有限公司, 斯皮羅根有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2013年4月30日
【公告號(hào)】CA2872205A1, EP2855481A1, US20150126495, WO2013164592A1