作為精氨酸酶抑制劑的環(huán)約束類似物的制作方法
【專利說明】作為精氨酸酶抑制劑的環(huán)約束類似物
【背景技術(shù)】
[0001] 本發(fā)明大體上涉及精氨酸酶的抑制劑和其用于治療病理狀態(tài)的用途。迄今已識別 出兩種精氨酸酶的同種型。在胞質(zhì)溶膠中表達的精氨酸酶I(ARG I)和在線粒體中表達的 精氨酸酶II (ARG II)。精氨酸酶與NOS酶一起在細胞中游離精氨酸水平的調(diào)節(jié)中起重要作 用。
[0002] 已表明精氨酸酶在多種病理狀態(tài)中起作用。這些病理狀態(tài)包括（例如）勃起功能 障礙、肺高壓、高血壓、動脈粥樣硬化、腎病、哮喘、T細胞功能障礙、缺血再灌注損傷、神經(jīng)退 行性疾病、傷口愈合和纖維化疾病。盡管精氨酸酶在這些疾病狀態(tài)中的作用機制仍然是正 在進行的研宄的主題，但若干研宄已表明在病理疾病狀態(tài)期間精氨酸酶通常上調(diào)。
[0003] 舉例來說，假定精氨酸酶活性的上調(diào)導(dǎo)致精氨酸的水平降低，后者又降低NO的水 平，NO是生理學(xué)上重要的信號傳導(dǎo)分子，其為細胞分裂所需要，刺激增強的血流量且用于控 制肌肉和神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
[0004] 除調(diào)節(jié)NO水平的作用以外，精氨酸酶還影響重要多胺（如腐胺、亞精胺和精胺） 的產(chǎn)生。在精氨酸酶消耗精氨酸時產(chǎn)生鳥氨酸。鳥氨酸隨后分別經(jīng)由鳥氨酸脫羧酶、亞 精胺合酶和精胺合酶轉(zhuǎn)化成腐胺、亞精胺和精胺。因此，精氨酸酶通過控制多胺信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)蛋白的細胞內(nèi)水平來控制生理學(xué)信號傳導(dǎo)事件。參見王J_Y(Wang，J-Y);和小卡西奧 R.A. (Casero, Jr，R.A.)編輯；胡馬納出版社（Humana Press)，托托瓦（Totowa)，新澤西州 (NJ)，2006。
[0005] 因此，這些結(jié)果表明精氨酸酶的抑制劑作為用于治療各種疾病狀態(tài)的候選治療劑 的作用。本發(fā)明提供作為精氨酸酶活性的抑制劑的化合物以及在治療中使用本發(fā)明化合物 的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供某些含硼化合物，這些化合物是精氨酸酶活性的抑制劑。本發(fā)明還提 供使用本發(fā)明化合物進行治療的方法。因此，在一個實施例中，提供本發(fā)明化合物和其醫(yī)藥 學(xué)上可接受的調(diào)配物作為治療劑，其能夠抑制精氨酸酶活性。根據(jù)本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥 調(diào)配物可用于治療多種疾病和病況，包括（但不限于）肺高壓、勃起功能障礙（ED)、高血壓、 動脈粥樣硬化、腎病、哮喘、T細胞功能障礙、缺血再灌注損傷、神經(jīng)退行性疾病、創(chuàng)傷愈合和 纖維化疾病。
[0007] 在一個實施例中，本發(fā)明提供選自下表的化合物：
[0008]
【主權(quán)項】
1. 一種化合物，其選自下表：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥。
2. -種醫(yī)藥組合物，其包含： (i) 治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥；和 (ii) 醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
3. -種抑制細胞中精氨酸酶I、精氨酸酶II或其組合的方法，其包含使所述細胞與至 少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體 或前藥接觸。
4. 一種治療或預(yù)防個體的與精氨酸酶I、精氨酸酶II或其組合的表達或活性有關(guān)的疾 病或病況的方法，其包含向所述個體投與治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化 合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或病況選自由以下組成的群組：心血管 病癥、性病癥、傷口愈合病癥、胃腸病癥、自身免疫病癥、免疫病癥、感染、肺病癥和溶血病 癥。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述疾病或病況是選自由以下組成的群組的心血 管病癥：全身性高血壓、肺動脈高血壓PAH、高原肺動脈高血壓、缺血再灌注IR損傷、心肌梗 塞、動脈粥樣硬化。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病或病況是肺動脈高血壓PAH。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病或病況是心肌梗塞或動脈粥樣硬化。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述疾病或病況是選自由以下組成的群組的肺病 癥：化學(xué)誘導(dǎo)的肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化、囊性纖維化、慢性阻塞性肺病coro和哮喘。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述疾病或病況是選自由以下組成的群組的自 身免疫病癥：腦脊髓炎、多發(fā)性硬化、抗磷脂綜合癥1、自身免疫性溶血性貧血、慢性炎性脫 髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病變、皰瘆樣皮炎、皮肌炎、重癥肌無力、天皰瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 僵人綜合癥、1型糖尿病、強直性脊柱炎、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥PNH、陣發(fā)性冷性血紅 蛋白尿癥、嚴重特發(fā)性自身免疫性溶血性貧血和古德帕斯丘氏綜合癥。
11. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述疾病或病況是選自由以下組成的群組的免 疫病癥：髓源性抑制細胞MDSC介導(dǎo)的T細胞功能障礙、人類免疫缺陷病毒HIV、自身免疫性 腦脊髓炎和ABO不合輸血反應(yīng)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疾病或病況是髓源性抑制細胞MDSC介導(dǎo)的 T細胞功能障礙。
13. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述疾病或病況是選自由以下組成的群組的溶 血病癥：鐮狀細胞病、地中海貧血、遺傳性球形紅細胞增多癥、口形紅細胞增多癥、微血管病 性溶血性貧血、丙酮酸激酶缺乏癥、感染誘導(dǎo)的貧血、心肺轉(zhuǎn)流術(shù)以及機械心臟瓣膜誘導(dǎo)的 貧血和化學(xué)誘導(dǎo)的貧血。
14. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述疾病或病況是選自由以下組成的群組的胃 腸病癥：胃腸活動障礙、胃癌、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和胃潰瘍。
15. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述疾病或病況是選自由以下組成的群組的性 病癥：佩羅尼氏病和勃起功能障礙。
16. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述疾病或病況是選自由以下組成的群組的缺 血再灌注IR損傷：肝IR、腎 IR和心肌IR。
17. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或病況選自由以下組成的群組：腎病 炎癥、銀肩病、利什曼病、神經(jīng)退行性疾病、傷口愈合、人類免疫缺陷病毒HIV、B型肝炎病毒 HBV、幽門螺桿菌感染、纖維化疾病、關(guān)節(jié)炎、念珠菌病、牙周病、瘢痕疙瘩、腺樣體扁桃體疾 病、非洲昏睡病和恰加斯氏病。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述疾病或病況是選自由以下組成的群組的傷 口愈合病癥：感染和未感染的傷口愈合。
19. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述個體是選自由以下組成的群組的哺乳動物： 人類、狗、貓、馬、牛、綿羊、爬行動物和羔羊。
20. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異 構(gòu)體或前藥的用途，其用于制造供治療或預(yù)防與精氨酸酶I、精氨酸酶II或其組合的表達 或活性有關(guān)的疾病或病況用的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明硼酸類似物是精氨酸酶I和II活性的強力抑制劑。這些化合物是用于治療與細胞精氨酸酶I和精氨酸酶II酶的活性或濃度不平衡有關(guān)的疾病或病癥的候選治療劑。本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物和使用所述組合物用于療法的方法。
【IPC分類】A61P35-00, C07F5-02, A61K31-00, A61K49-00
【公開號】CN104540836
【申請?zhí)枴緾N201380028496
【發(fā)明人】邁克爾·范贊特, 岡納·埃里克·小雅格德曼
【申請人】馬爾斯公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2013年3月13日
【公告號】CA2870526A1, EP2852598A1, US20150080341, WO2013158262A1