高純度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，尤其涉及一種經(jīng)非對映異構(gòu)酯的外消旋體拆分制備高 純度（+)-普瑞巴林和（-)-普瑞巴林的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 普瑞巴林（Pregabalin)是哺乳類動物神經(jīng)遞質(zhì)Y-氨基丁酸的類似物，其化學名 為（S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，結(jié)構(gòu)如（S)-(+)-1所示。該藥物在2004年經(jīng)美國FDA 批準上市，目前主要用于治療外周神經(jīng)痛和部分癲癇發(fā)作。
【主權(quán)項】
1. 一種制備高純度（+)-普瑞巴林和（-)-普瑞巴林的方法，其特征在于， 合成路線如下：
合成步驟包括： 步驟1:以（-)_薄荷醇⑵為拆分試劑，與外消旋的（±)_3_氨甲酰甲基-5-甲基己 酸（（±)-3)發(fā)生酯化反應； 步驟2 :步驟1得到的粗產(chǎn)物經(jīng)液相色譜分離純化，分別得到兩個純的非對映異構(gòu)酯 (4a)和（4b); 步驟3 :再經(jīng)一步霍夫曼降解即可分別得到高純度的（+)-普瑞巴林和（-)-普瑞巴林。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1的酯化反應是在碳化二亞胺 EDC和4-二甲氨基吡啶DMAP的二氯甲烷溶液中發(fā)生酯化反應。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1的酯化反應是在10-40°C下進 行。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3的霍夫曼降解反應是在強堿性 的反應條件。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3在發(fā)生霍夫曼降解反應后，用 萃取劑萃取，水相調(diào)節(jié)pH值至中性，析出高純度的（+)_普瑞巴林和（-)_普瑞巴林。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述萃取劑為二氯甲烷。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述萃取劑萃取后的萃取液中的（-)-薄 荷醇在水洗后回收，重新循環(huán)使用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1中的外消旋的（±)_3_氨甲酰 甲基-5-甲基己酸（（±)-3)由如下方法制得：從氰乙酸乙酯和異戊醛經(jīng)羥醛縮合、Michael加成、水解、脫水成環(huán)狀酸酐、氨解五步反應得到外消旋的（±)_3_氨甲酰甲基-5-甲基己 酸（（±)_3)。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種使用化學拆分試劑，經(jīng)非對映異構(gòu)酯的外消旋體拆分，制備高純度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的新方法。本發(fā)明使用(-)-薄荷醇作為拆分試劑與外消旋體發(fā)生酯化反應，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備型液相色譜分離純化，分別得到兩個純的非對映異構(gòu)酯，再經(jīng)一步霍夫曼降解即可分別得到高純度的(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林。經(jīng)液相色譜檢測，制備得到的(+)-普瑞巴林的化學純度為99.8％；比旋光度為[α]D2510.43(c＝1.0，H2O)，可以作為自制對照品使用；拆分試劑在霍夫曼反應后經(jīng)萃取劑萃取能夠?qū)崿F(xiàn)回收循環(huán)使用。
【IPC分類】C07C227-32, C07C227-12, C07C227-18, C07C229-08
【公開號】CN104557577
【申請?zhí)枴緾N201410855676
【發(fā)明人】齊創(chuàng)宇, 嚴宏營, 劉培, 廖改榮, 張艷, 徐堅, 朱驟海, 杜狄崢
【申請人】上海臣邦醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月26日