一種大黃酸類化合物及制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類治療腫瘤的藥物，具體涉及一種大黃酸類化合物及制備方法和應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 大黃是一種多年生草本植物，屬寥科。藥用其根及莖，味苦，性寒；歸胃、脾、大腸、 肝、心包經(jīng)；具有瀉熱通便、解毒消癰、行瘀通經(jīng)、消熱除濕、涼血止血的功效，是我國(guó)的傳統(tǒng) 中藥材之一。大黃酸作為結(jié)構(gòu)確知的化合物，是大黃的有效成分和標(biāo)志性成分，具有骨親和 性，同時(shí)還具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖調(diào)脂、保肝抗纖維化等多種藥理活性。更為 重要的是，大黃酸還具有廣譜的抗腫瘤作用，且作用機(jī)制多樣，如大黃酸可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋 亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遏制腫瘤細(xì)胞的血轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移和抗突變等。但由于抗腫瘤活性 不夠高、水溶性極差，導(dǎo)致其生物利用度低，到目前為止還沒有一個(gè)大黃酸類化合物應(yīng)用于 臨床治療腫瘤。因此，通過化學(xué)方法對(duì)大黃酸進(jìn)行修飾和改性，得到高活性和高生物利用度 的抗癌藥物，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。
[0003] 近年來，科研工作者為了提高大黃酸的水溶性和抗腫瘤活性，開展了相關(guān)的研宄 工作。Baxter等在大黃酸的1，8位羥基上引入了系列環(huán)狀和長(zhǎng)鏈的酯基，通過LPS小鼠和 大鼠EAE模型進(jìn)行藥理活性測(cè)試，結(jié)果表明這類化合物可以抑制T-細(xì)胞增殖和促炎細(xì)胞因 子的釋放，且活性比大黃酸有所提高，其原因在于這類化合物的脂溶性較大黃酸有所提高 (WO 2005085170, 2005)。Yang和Wang等合成了兩個(gè)系列3-位羧酸衍生化的化合物并研宄 了其對(duì) HeLa 和 M0LT4 兩種腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性（ChemMedChem 2011,6,2294-2301)。Yuan 等報(bào)道大黃酸和蘆薈大黃素的偶聯(lián)物，并研宄了其對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的抑制活性，結(jié)果表明 抗腫瘤活性要遠(yuǎn)好于單獨(dú)使用大黃酸或蘆薈大黃酸（Nat. Prod. Commun. 2012, 7, 207-210)。
[0004] 氨基酸作為生命活動(dòng)中最重要的生理活性物質(zhì)，在生物體內(nèi)參與多種生物化學(xué)過 程活動(dòng)；腫瘤是分裂增殖旺盛的組織，對(duì)于氨基酸的需求遠(yuǎn)大于正常細(xì)胞?；诖耍景l(fā)明 通過在大黃酸的C-3位羧基引入不同的氨基酸結(jié)構(gòu)，在1，8-位羥基引入脂肪或芳香基團(tuán)， 設(shè)計(jì)合成了一類新型的大黃酸化合物，旨在提高增強(qiáng)大黃酸的抗腫瘤活性，增加溶解性從 而提高生物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了提高增強(qiáng)大黃酸的抗腫瘤活性，增加溶解性從而提高生物利用度，本發(fā)明提 供了一種大黃酸類化合物，所述大黃酸類化合物能夠增強(qiáng)其抗腫瘤活性和增加溶解性，從 而提高其生物利用度。
[0006] 本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問題是采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。
[0007] 通過一種大黃酸類化合物，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種大黃酸類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
其中成代表C「C12烷基或（CH2)nR3，其中n= 1-6,R3為芳環(huán)或芳雜環(huán)，R2為氨基酸基 團(tuán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大黃酸類化合物，其特征在于， 所述芳環(huán)為五元芳環(huán)、六元芳環(huán)或七元芳環(huán)； 所述芳雜環(huán)為含氮或含氧或含硫芳雜環(huán)； 所述芳環(huán)或芳雜環(huán)可任意地由下述相同或不同的取代基單取代或五取代，所述取代基 包括：鹵素、羥基、Ci-Ce烷基、C^(^烷氧基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大黃酸類化合物，其特征在于， 所述氨基酸基團(tuán)為甘氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨 酸或丙氨酸，及所述氨基酸基團(tuán)的對(duì)映異構(gòu)體或其混旋體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大黃酸類化合物，其特征在于，是下列任一化合物及其藥學(xué) 上可接受的鹽： 1，8-二丙氧基-大黃酸-3-亮氨酸； 1，8-二丙氧基-大黃酸-3-苯丙氨酸； 1，8-二丁氧基-大黃酸-3-甘氨酸； 1，8-二丁氧基-大黃酸-3-亮氨酸； 1，8-二丁氧基-大黃酸-3-苯丙氨酸； 1，8-二丁氧基-大黃酸-3-纈氨酸； 1，8-二丁氧基-大黃酸-3-蛋氨酸； 1，8-二苯甲氧基-大黃酸-3-亮氨酸； 1，8-二苯甲氧基-大黃酸-3-苯丙氨酸； 1，8-二苯甲氧基-大黃酸-3-亮氨酸； 1，8-二苯甲氧基-大黃酸-3-纈氨酸； 1，8-二（3-氟苯甲氧基）-大黃酸-3-纈氨酸； 1，8-二（4-甲氧基苯甲氧基）-大黃酸-3-纈氨酸； 1，8-二（4-異丙基苯甲氧基）-大黃酸-3-纈氨酸； 1，8-二（苯乙氧基）-大黃酸-3-纈氨酸； 1，8-二（苯丙氧基）-大黃酸-3-纈氨酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大黃酸類化合物，其特征在于， 所述大黃酸類化合物為一種藥學(xué)上可接受的鹽，所述藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽或者鉀 鹽。
6. -種大黃酸類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟一：將大黃酸溶于無水乙醇中，在上述溶液中添加脫水劑，然后加熱回流12小時(shí)， 得到大黃酸乙酯，大黃酸與脫水劑的摩爾比為1 :8?10 ; 步驟二：將大黃酸乙酯和氫化鈉溶于二甲基甲酰胺溶劑中，與鹵代烴發(fā)生成醚反應(yīng)，得 到1，8-二烷氧基取代大黃酸乙酯； 步驟三：在氫氧化鈉水溶液中，1，8-二烷氧基取代大黃酸乙酯發(fā)生水解反應(yīng)得到化合 物4 ; 步驟四：化合物4在縮合劑作用下，與氨基酸酯發(fā)生縮合反應(yīng)得到化合物5 ; 步驟五：化合物5在堿作用下，水解得到化合物6 ; 步驟六：化合物6再與等當(dāng)量的NaOH溶液反應(yīng)得到相應(yīng)的大黃酸鈉鹽7。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的大黃酸類化合物的制備方法，其特征在于， 步驟二中所述鹵代烴為氯代烴或溴代烴。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的大黃酸類化合物的制備方法，其特征在于， 步驟四中氨基酸酯為氨基酸甲酯或氨基酸乙酯； 步驟五中所述堿為氫氧化鈉。
9. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的大黃酸類化合物在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，所述癌癥為宮頸癌、乳腺癌、肝癌或口腔表皮樣癌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類治療腫瘤的藥物，具體涉及一種大黃酸類化合物及其在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。所述大黃酸類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示：其中：R1代表C1-C12烷基或(CH2)nR3，其中n＝1-6，R3為芳環(huán)或芳雜環(huán)，R2為氨基酸基團(tuán)。本發(fā)明所公開的大黃酸類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽溶解性高、抗腫瘤活性效果好。
【IPC分類】C07C235-84, C07C231-12, A61P35-00, A61K31-198, C07C323-59, C07C319-20
【公開號(hào)】CN104557603
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410743845
【發(fā)明人】謝建偉, 周昌健, 代斌, 張潔, 劉平
【申請(qǐng)人】石河子大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年12月8日