制備4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。涉及4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲 酰}氨基）-3_氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺及其一水合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Stivarga(商品名），通用名為瑞戈非尼或瑞格非尼（Regorafenib),為新型口服多 激酶抑制劑類抗癌藥物。由德國拜爾制藥公司公司開發(fā)，經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA) 優(yōu)先評審程序復(fù)審，于2012年9月27日批準(zhǔn)上市，用于治療經(jīng)常規(guī)治療后病情依舊惡化的 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC)。
[0003] 瑞戈非尼化學(xué)名為：4_[4_ ({[4_氯_3_(二氟甲基）苯基]氨基甲酰}氨基）-3_氟 苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物，4-[4-({[4_氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲 酰}氨基）-3_氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項】
1. 一種式（I)化合物和式（II)化合物的制備方法，式（II)化合物為式（I)化合物的一 水合物
該方法是將式（III)的化合物
與式（IV)化合物
進(jìn)行反應(yīng)，用酸處理生成式（I)化合物的鹽，其特征在于，用純水對式（I)化合物的鹽 進(jìn)行洗滌處理以制備游離態(tài)的式（I)化合物，游離態(tài)的式（I)化合物經(jīng)過有機(jī)溶劑與純水 混合物處理，結(jié)晶以制備式（II)化合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，式（I)化合物的鹽是鹽酸鹽。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，式（I)化合物的鹽是硫酸鹽。
4. 如權(quán)利要求1至3任一項所述的制備方法，其特征在于式（II)化合物結(jié)晶用的溶劑 是丙酮、乙醇及其與水的混合物。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，式（II)化合物結(jié)晶用的有機(jī)溶劑是丙 酮。
6. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，式（II)化合物結(jié)晶用的有機(jī)溶劑是乙 醇。
7. 如權(quán)利要求1至3任一項所述的制備方法，其特征在于式（I)化合物的鹽與用于洗 滌處理的純水的質(zhì)量比為1:8-1:20。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，純水洗滌處理溫度為20-30°C。
9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，純水洗滌處理攪拌時間為16-24小時。
10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，式（II)化合物結(jié)晶用的溶劑是丙酮、 乙醇及其與水的混合物。
11. 如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，式（II)化合物結(jié)晶用的有機(jī)溶劑是 丙酮。
12.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，式（II)化合物結(jié)晶用的有機(jī)溶劑是 乙醇。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺及其一水合物的制備方法。方法中4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺與4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯，在合適的溶劑中，經(jīng)加成反應(yīng)，再與酸成鹽，所得鹽經(jīng)純水洗滌，有機(jī)溶劑結(jié)晶，即得目標(biāo)化合物。發(fā)明生產(chǎn)成低、操作簡便、環(huán)保壓力小，目標(biāo)產(chǎn)物中金屬殘留和灼燒殘渣量低，適于工業(yè)化。
【IPC分類】C07D213-81
【公開號】CN104557689
【申請?zhí)枴緾N201510035485
【發(fā)明人】朱緒成, 鄒毅, 邵攀霖, 賀耘
【申請人】重慶兩江藥物研發(fā)中心有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月26日