一種卡非佐米中間體的合成方法及其中間體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種卡非佐米中間體的合成方法及其中 間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡非佐米，化學(xué)名稱為（2S) -N- ((S) -I- ((S) -4-甲基-I- ((R) -2-甲基環(huán)氧 乙燒-2-基）1-氧代戊燒_2_基氨基甲?；2_苯乙基）_2_ ((S) _2_ (2-嗎啉乙酰 胺基）_4_苯基丁酰胺基）_4_甲基戊酰胺，外文名或通用名為Carfilzomib，商品名為 Kyprolis，分子式為C19H25BN4) 4,具體結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項】
1. 一種卡非佐米中間體1的合成方法，其特征在于，該方法包括如下步驟： a. 化合物4與溴代試劑反應(yīng)得到化合物3 :
其中，R1是氨基保護基； b. 化合物3經(jīng)過環(huán)氧化反應(yīng)得到化合物2 :
c. 化合物2脫保護得到化合物1或其鹽：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡非佐米中間體1的合成方法，其特征在于，所述的溴代試劑 選自fc2/Py或NBS。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡非佐米中間體1的合成方法，其特征在于，所述化合物4與 溴代試劑的投料摩爾比為1:0. 5 - 1:3. 0。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡非佐米中間體1的合成方法，其特征在于，包括步驟化合物 4由化合物5在CH3CH2CH2MgX和Ti(OR3)4作用下反應(yīng)經(jīng)酸處理得到：
其中，R2、R3是烷基、芳基或芳基烷基；X是鹵素。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的卡非佐米中間體1的合成方法，其特征在于，R3是異丙基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的卡非佐米中間體1的合成方法，其特征在于，化合物5與 CH3CH2CH2MgX的投料摩爾比為1:1 - 1:5。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的卡非佐米中間體1的合成方法，其特征在于，所述Ti(OR3)4的 投料摩爾量是化合物5的1 % - 30 %。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4 - 7所述的卡非佐米中間體1的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)的 溫度為10 - 30 °C。
9. 一種式4所示化合物：
其中，R1是氨基保護基。
10.化合物4的合成方法，其特征在于，包括步驟化合物4由化合物5在CH3CH2CH2MgX和Ti(OR3) 4作用下反應(yīng)經(jīng)酸處理得到：
其中，R1是氨基保護基；R2、R3是烷基、芳基或芳基烷基；X是鹵素。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體的設(shè)計一種卡非佐米中間體1的合成方法。本發(fā)明提供一種卡非佐米中間體1的合成方法，包括開環(huán)、關(guān)環(huán)、脫保護等步驟；該方法工藝路線簡潔，每一步反應(yīng)的收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明還提供了一種新的化合物，該化合物是合成化合物1所需的關(guān)鍵中間體，如式4所示：本發(fā)明同時又提供了一種化合物4的合成方法，該方法避免使用昂貴試劑2-溴丙烯，降低了生產(chǎn)成本。
【IPC分類】C07C269-06, C07D303-36, C07C271-48, C07C271-16, C07D301-12
【公開號】CN104557793
【申請?zhí)枴緾N201510009149
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請人】蘇州齊力遠醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月8日