Thaxtomin A及其立體異構(gòu)體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及天然產(chǎn)物ThaxtominA和其三個(gè)立體異構(gòu)體 (S,S-ThaxtominA;R,S-ThaxtominA;R,R-ThaxtominA;)的化學(xué)全合成方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] ThanxtominA(TA)是一種由微生物在植物體內(nèi)代謝產(chǎn)生的哌嗪二酮鏈接的二肽 植物毒素，學(xué)者King首次從感染了疥瘡病菌的土豆切塊中分離得到了ThaxtominA，進(jìn)行 了結(jié)構(gòu)鑒定并于1989年進(jìn)行了報(bào)道。土豆斑點(diǎn)病，是全球范圍內(nèi)土豆最重要的疾病之一， 僅澳大利亞每年由于土豆斑點(diǎn)病導(dǎo)致的土豆減產(chǎn)帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)損失達(dá)該產(chǎn)業(yè)的4%，而TA在 此病的發(fā)病過(guò)程中扮演者非常重要的角色。荷蘭赫爾辛基大學(xué)J.P.T.Valkonen教授課題 組報(bào)道了在播種中TA可作為篩選劑進(jìn)行耐受疥瘡病的土豆品種篩選。此外，TA由于其新 穎的除草劑模式，其也作為潛在的商業(yè)化除草劑廣受關(guān)注。目前所報(bào)道的TA的制備方法均 為通過(guò)生物發(fā)酵制備，該方法所得產(chǎn)品純度低，純化程序繁瑣，尚不能實(shí)現(xiàn)較大量的純化制 備。目前TA仍未有化學(xué)合成的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供天然產(chǎn)物ThaxtominA(TA)和其三個(gè)立體異構(gòu)體 (S，S-TA;R，S-TA;R，R-TA)的全合成方法。
[0004] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0005] 一種ThaxtominA(TA)和S,S-ThaxtominA(S,S-TA)的合成方法，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種ThaxtominA(TA)和S,S-ThaxtominA(S,S-TA)的合成方法，其特征在于：
該方法包括的具體步驟為： 1) 、將L-谷氨酸溶于無(wú)水甲醇（MeOH)中，冰浴下滴加Me3SiCl，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)后再加 入三乙胺（Et3N)和二碳酸二叔丁酯（（Boc)20)，攪拌反應(yīng)得化合物L(fēng)-1 ; 2) 、將化合物L(fēng)-1溶于二甲基甲酰胺（DMF)中，加入碘甲烷和Ag20,攪拌反應(yīng)得到化合 物L(fēng)-2 ; 3) 、將化合物L(fēng)-2溶于四氫呋喃（THF)中，-78°C的溫度下滴加二異丁基氫化鋁（DIBAL) 的環(huán)已烷溶液，反應(yīng)后，加水淬滅，攪拌，之后將反應(yīng)液萃取，有機(jī)相干燥濃縮后溶于二氯 甲烷〇)CM)后加入PCC(吡啶和Cr03在鹽酸溶液中的絡(luò)合鹽），反應(yīng)得化合物L(fēng)-3 ; 4) 、將化合物4、化合物L(fēng)-3及三乙烯二胺（DABC0)溶于DMF中，加入醋酸鈀 (Pd(0Ac)2)，80°C攪拌反應(yīng)得化合物L(fēng)-5 ; 5) 、將化合物L(fēng)-5和MeNH2溶于甲醇，攪拌，濃縮后加入二氯甲烷和三氟乙酸（TFA)，反 應(yīng)后蒸干，產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶得L-6 ; 6) 、將化合物L(fēng)-6、化合物L(fēng)-7和N，N-二異丙基乙胺（DIEA)溶于DMF，緩慢滴加丙基磷 酸酐（T3P)，反應(yīng)得化合物L(fēng)-8 ; 7) 、將化合物L(fēng)-8,MgBr2 *Et20和Et3N溶于MeOH中，室溫?cái)嚢?，萃取，有機(jī)相干燥，濃縮， 重結(jié)晶得到S，S-TA，母液在Et3N和MeOH回流，然后蒸干，再重結(jié)晶得到TA。 2?-種R，S-ThaxtominA(R，S-TA)和R，R-ThaxtominA(R，R-TA)的合成方法，其特征 在于：
該方法包括的具體步驟為： 1) 、將D-谷氨酸溶于MeOH中，冰浴下滴加Me3SiCl，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)后再加入Et3N和 (Boc)20,攪拌反應(yīng)得化合物D-1 ; 2)、將化合物D-1溶于DMF中，加入碘甲烷和Ag20,攪拌反應(yīng)得到化合物D-2 ; 3) 、將化合物D-2溶于THF中，-78°C的溫度下滴加DIBAL的環(huán)已烷溶液，反應(yīng)后，加水 淬滅，攪拌，之后將反應(yīng)液萃取，有機(jī)相干燥濃縮后溶于二氯甲烷（DCM)后加入PCC(吡啶 和Cr03在鹽酸溶液中的絡(luò)合鹽），反應(yīng)得化合物D-3 ; 4) 、將化合物4、化合物D-3及DABC0溶于DMF中，加入Pd(OAc) 2,80°C攪拌反應(yīng)得化合 物D-5 ; 5) 、將化合物D-5和MeNH2溶于甲醇，攪拌，濃縮后加入二氯甲烷和三氟乙酸（TFA)，反 應(yīng)后蒸干，產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶得D-6 ; 6) 、將化合物D-6、化合物D-7和DIEA溶于DMF，緩慢滴加T3P，反應(yīng)得化合物D-8 ; 7)、將化合物D-8,MgBr2 *Et20和Et3N溶于MeOH中，室溫?cái)嚢?，萃取，有機(jī)相干燥，濃縮， 重結(jié)晶得到R，R-TA，母液在Et3N和MeOH回流，然后蒸干，再重結(jié)晶得到R，S-TA。
3. -種ThaxtominA(TA)的立體異構(gòu)體，其特征在于：該立體異構(gòu)體為S，S_TA或 R，S-TA或R，R-TA:結(jié)構(gòu)式如下：
【專利摘要】本發(fā)明涉及Thaxtomin?A及其立體異構(gòu)體的合成方法，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)為：本發(fā)明還提供了其合成方法，該合成路線的特點(diǎn)為高效，異構(gòu)體的拆分可通過(guò)重結(jié)晶獲得，有利于目標(biāo)產(chǎn)物的大量制備。
【IPC分類】C07D403-06
【公開(kāi)號(hào)】CN104557878
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310514121
【發(fā)明人】王鵬, 王欣
【申請(qǐng)人】南開(kāi)大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2013年10月25日