Hcv蛋白酶抑制劑和其用圖
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2008年12月19日、申請?zhí)枮?00880127242.X、發(fā)明名稱為 "HCV蛋白酶抑制劑和其用途"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請案奪叉參考
[0003] 本發(fā)明主張2007年12月21日申請的美國臨時申請案第61/016, 110號、2007年 12月23日申請的美國臨時申請案第61/016, 473號、2008年6月23日申請的美國臨時申 請案第61/075, 001號和2008年9月19日申請的美國臨時申請案第61/098, 675號的優(yōu)先 權(quán)，每一所述案件的全文均以引用方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及可用作HCV蛋白酶的抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合 物的醫(yī)藥上可接受的組合物以及使用所述組合物治療各種病癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0005] 據(jù)估計，全世界超過1. 7億人感染丙型肝炎病毒（HCV)。據(jù)估計全球人類血清 陽性率為3%，所以HCV是大多數(shù)非甲型肝炎、非乙型肝炎病例的重要原因（阿爾伯蒂 (Alberti，A.)等人，肝臟病學(xué)期刊（J.H印atology)^!.，（增刊 1) :17-24，1999)。盡管在一 些患者中急性肝炎的癥狀消退，但至少85 %的HCV感染變成慢性，且20 %的感染者發(fā)生肝 硬化。在硬化診斷后四年時存活率小于50%。慢性HCV感染還與肝細(xì)胞癌的發(fā)生率增加有 關(guān)。
[0006] HCV是正鏈RNA病毒，其基因組編碼具有約3000個氨基酸的多蛋白。將此前體蛋 白處理成至少10種病毒結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白：C、EUE2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和 NS5B(布拉特（Blight,K.J.)等人，抗病毒療法（AntiviralTher. )2,增刊 3 :71-81，1998)。 HCV非結(jié)構(gòu)（NS)蛋白是通過多蛋白的蛋白水解切割而獲得，且推測可提供病毒復(fù)制的基本 催化結(jié)構(gòu)（catalyticmachinery) 〇
[0007] NS3是約68Kda的蛋白質(zhì)，且具有N末端絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域和C末端RNA依賴性 ATP酶結(jié)構(gòu)域二者。已顯示，NS4A蛋白質(zhì)作為NS3的絲氨酸蛋白酶活性的輔因子。NS3起 蛋白水解酶的作用，其切割位點，釋放HCV復(fù)制所需要的其它非結(jié)構(gòu)蛋白，且是抗病毒化學(xué) 療法的可行的治療靶標(biāo)。
[0008] 未得到HCV的疫苗，且已建立的干擾素治療療法僅在15-20%的患者中有 效（維蘭德（Weiland, 0.)，歐洲微生物學(xué)會聯(lián)合會微生物學(xué)評論（FEMSMicrobiol. Rev. )li: 279-88,1994)，且具有明顯的副作用（(Walker,M.A.)等人，DDIl: 518-29,1999 ; 莫拉德普爾（Moradpour，D.)等人，歐洲胃腸病學(xué)與肝臟病學(xué)期刊（Eur.J.Gastroenterol. Ifepat〇nil:1199-1202，1999)。盡管當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)護理（聚乙二醇化干擾素a與利巴韋 林（ribavirin)的組合）更有效且似乎可減輕患有HCV相關(guān)硬化的患者的肝細(xì)胞癌（洪 (Hung,C.H.)等人，病毒性肝炎期刊（JViralHepatitis) 13 (6) : 409-414, 2006)，但還已顯 示此治療引起諸如甲狀腺功能障礙等副作用（黃（Huang，J.F.)等人，病毒性肝炎期刊（J ViralHepatitis)13(6):396-401,2006)〇
[0009] 患有HCV感染的患者的預(yù)后較差和當(dāng)前缺乏有效的被認(rèn)可的治療突出了對于新 穎HCVNS3蛋白酶抑制劑的強烈需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物和其醫(yī)藥上可接受的組合物可有效用作HCV蛋白酶的抑 制劑。所述化合物具有通式I:
[0011]
【主權(quán)項】
1. 一種式I化合物，
或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中： R1和R獨立地為氫或任選經(jīng)取代的Cm脂肪族基團，或R1與R一起形成任選經(jīng)取代 的3-7元碳環(huán)； 1^是-0H或-NHSO2R2; R2是-N(R) 2或選自以下的任選經(jīng)取代的基團：C3_7環(huán)烷基、橋接二環(huán)基團、6-10元芳基、 具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、或具有1-2個獨立地選自氮、 氧或硫的雜原子的4-7元雜環(huán)基； 各R獨立地為氫、任選經(jīng)取代的(V6脂肪族基團，或： 同一氮原子上的兩個R連同所述氮一起形成具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原 子的4-7元雜環(huán)； R3是-L_Y，其中： L是共價鍵或二價(V8飽和或不飽和的直鏈或分支鏈烴鏈，其中L的一個、兩個或三 個亞甲基單元任選地且獨立地由亞環(huán)丙基、-NR-、-N(R)C(0)-、-C(0)N(R)-、-N(R)S02-、-S 02N(R)_、_0_、_C(0)_、_OC(0)_、_C(0) 0_、_S_、_SO_、_S02_、_C( =S)_、_C( =NR)_、_N= N-或-C( =N2)_ 替換； Y是氫、任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素或CN取代的Cm脂肪族基團、或具有0-3個獨立地選自 氮、氧或硫的雜原子的3-10元單環(huán)狀或二環(huán)狀飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)，且其中所述 環(huán)經(jīng)1-4個獨立地選自-Q-Z、側(cè)氧基、N02、鹵素、CN或(V6脂肪族基團的基團取代，其中： Q是共價鍵或二價Ck飽和或不飽和的直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q的一個或兩個亞甲基 單元任選地且獨立地由-NR-、-S-、-0-、-C(0)-、-S0-或-S02-替換；且 Z是氫或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素或CN取代的(^_6脂肪族基團； 或R3和R1連同其插入的原子一起形成任選經(jīng)取代的飽和或不飽和的具有2-6個獨立 地選自氮、氧或硫的雜原子的12-18元環(huán)，其中由此形成的所述環(huán)包含-L-Y;或 R3和由R1和R1'形成的環(huán)連同其插入的原子一起形成任選經(jīng)取代的飽和或不飽和的具 有2-6個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的12-18元環(huán)，其中由此形成的所述環(huán)包含彈頭基 團（warheadgroup)； R4是H、-NHC(0)R5、-NHC(0)0R6、
或天然或非天然氨基酸側(cè)鏈基 團； 各R5獨立地為-N(R) 2或選自以下的任選經(jīng)取代的基團：Ch脂肪族基團、橋接二環(huán)基 團、6-10元芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、或具有1-2 個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元雜環(huán)基； R6是選自以下的任選經(jīng)取代的基團：1_6脂肪族基團、橋接二環(huán)基團、6-10元芳基、具有 1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、或具有1-2個獨立地選自氮、氧或 硫的雜原子的4-7元雜環(huán)基；且 R7是選自以下的任選經(jīng)取代的基團：1_6脂肪族基團、橋接二環(huán)基團、6-10元芳基、具有 1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、或具有1-2個獨立地選自氮、氧或 硫的雜原子的4-7元雜環(huán)基；且 1^是
或#和Rz連同其插入的原子一起形成任選經(jīng)取代的飽和或 不飽和的具有2-6個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的16-22元環(huán)； 每次出現(xiàn)的Ry獨立地選自鹵素、-OR°、-〇隊-勵2、4〇〇2或任選經(jīng)取代的(：1_ 4脂肪族基 團；且 m是0至4的整數(shù)，包括0和4 ;s是0至4的整數(shù)，包括0和4 ; t是0至4的整數(shù)，包括0和4 ; 其中s與t的和不是零。
【專利摘要】本發(fā)明提供HCV蛋白酶抑制劑和其用途。所述抑制劑具有式I結(jié)構(gòu)，且具有抑制HCV蛋白酶的作用.
【IPC分類】C07D498-22, C07D403-12, C07D487-04, C07D498-18, C07D403-14
【公開號】CN104557880
【申請?zhí)枴緾N201410718581
【發(fā)明人】牛德強, 拉塞爾·彼得, 尤斯溫德·辛格, 阿瑟·F·克盧格, 喬立新
【申請人】阿維拉制藥公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2008年12月19日
【公告號】CA2710144A1, CN101951769A, CN101951769B, EP2237666A1, EP2237666A4, US8778877, US20090176858, US20140323465, WO2009082701A1, WO2009082701A8