法舒地爾-硫辛酸二聯(lián)體的合成及其應用
【專利說明】法舒地爾-硫辛酸二聯(lián)體的合成及其應用 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明屬于化合物的醫(yī)藥領域，涉及法舒地爾-硫辛酸二聯(lián)體的制備方法以及應 用范圍，主要是應用于神經(jīng)退行性疾病。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病，帕金森氏癥，亨廷頓舞蹈病等。這些疾病 的病因目前還沒有完全闡明，但是有確切的證據(jù)表明氧化應激、線粒體損傷、泛素-蛋 白酶體功能障礙、興奮性毒性以及炎癥反應都參與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病?；蚪M學 和蛋白質(zhì)組學的研宄表明，這一系列的反應相互反應，共同促進神經(jīng)退行性疾病的發(fā) 生發(fā)展。隨著系統(tǒng)生物學的不斷發(fā)展人們發(fā)現(xiàn)，復雜疾病（如PD、AD等）并不是由單 一信號通路所介導，而是由整個疾病網(wǎng)絡所調(diào)控。基于疾病的網(wǎng)絡藥理學（Network pharmacology)理論，調(diào)控疾病網(wǎng)絡某一節(jié)點的單靶點藥物不能滿足治療復雜疾病 的需求。"一藥一祀點"（one-drug-one-targeted)的傳統(tǒng)治療模式，不是治療復雜 疾病的有效策略。針對誘發(fā)疾病的多個靶點、多個節(jié)點蛋白同時干預，開發(fā)"一藥多 革巴"（one-drug-multiple-targeted)的藥物，有望成為治療神經(jīng)退行性疾病更優(yōu)的策略。
[0004] 法舒地爾，又稱HA-1077,是日本旭化成株式會社和名古屋大學藥理學研宄室合作 開發(fā)的一種新型異喹啉磺胺衍生物。是臨床上唯一可用的ROCK抑制劑。Rho/ROCK通路參 與到神經(jīng)元的許多功能活動中。有報道指出Rho/ROCK通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過 程密切相關，因此Rho/ROCK通路成為了治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要靶點。法舒地爾能夠 抑制血管上皮細胞內(nèi)的腫瘤壞死因子-a誘導的組織因子的表達；激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi) 生神經(jīng)干細胞，提高粒細胞集落刺激因子和星形膠質(zhì)細胞刺激因子的水平；抑制細胞內(nèi)鈣 的釋放；擴張腦部血管；保護神經(jīng)細胞；提高神經(jīng)功能；且能促進軸突再生。對許多中樞神 經(jīng)系統(tǒng)疾病如蛛網(wǎng)膜下腔出血、帕金森氏癥、阿爾茨海默病等都有潛在的治療作用。但是法 舒地爾在臨床上的使用還是受到了一定的限制，主要原因是它擴張血管的作用太過強大， 易導致低血壓和顱內(nèi)出血以及消化道出血等癥狀，并且中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病要求藥物易于透 過血腦屏障，而法舒地爾的脂溶性低，血腦屏障透過率較低，影響它治療作用的發(fā)揮。
[0005] 硫辛酸（lipoicacid，LA)被譽為"萬能抗氧劑"，是已知天然抗氧劑中效果最強的 一種，。它是丙酮酸脫氫酶的輔助因子，也是代謝性抗氧劑，在生物體內(nèi)可以轉化為還原型 的二氫硫辛酸（DHLA)，它的抗氧化能力包括：清除自由基和活性氧；螯合金屬離子；與其他 體內(nèi)的抗氧劑作用。硫辛酸具有分子量低和兩親性的特點，使得它容易透過血腦屏障，從而 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮抗氧化作用，因此，它被認為是治療神經(jīng)退行性疾病的有效途徑。但是 硫辛酸的作用靶點較為單一，僅具有抗氧化作用，難以單獨用于發(fā)病機制如此復雜的中樞 神經(jīng)系統(tǒng)疾病。近期，根據(jù)硫辛酸的這些特點科研工作者將硫辛酸與布洛芬、左旋多巴等聯(lián) 用，提高其血腦屏障透過率以及起到多靶點抗神經(jīng)退行性疾病的作用。
[0006][0007] 本發(fā)明旨在將具有ROCK抑制作用的法舒地爾和強抗氧化作用的硫辛酸偶聯(lián)得到 二聚體L-F001，達到多靶點、改善法舒地爾的血腦屏障透過性，使得法舒地爾在腦內(nèi)濃集和 降低法舒地爾的不良反應的作用；此外，從患者角度出發(fā)，把法舒地爾和硫辛酸兩種聯(lián)合為 一種，能適當增加患者的依從性，避免漏服，給患者帶來福音。
[0008]發(fā)明概述
[0009]基于以上研宄，結合作用于神經(jīng)退行性疾病的不同靶點的藥物要比單一靶點的治 療效果更好的特點，我們將具有ROCK抑制作用的法舒地爾和強抗氧化作用的硫辛酸相偶 聯(lián)，得到法舒地爾-硫辛酸的二聯(lián)體L-F001 :
[0010] 本發(fā)明的化合物其特征在于存在兩個主要的單元：抗氧化部分和ROCK激酶抑制 部分，他們通過酰胺鍵相連接，使得化合物L-F001同時具有法舒地爾的ROCK抑制作用和硫 辛酸的強抗氧化作用，并改善法舒地爾的血腦屏障透過性，使得法舒地爾在腦內(nèi)濃集。
[0011] 本發(fā)明涉及式（I)的化合物或其互變異構體，藥用鹽，前藥或溶劑化物。
[0012]
【主權項】
1. 一種具有下述結構式的二聯(lián)體或其互變異構體、藥用鹽類、前藥或溶劑化合物。
〇
2. -種法舒地爾硫辛酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟：在圓底燒瓶中加入硫 辛酸、法舒地爾鹽酸鹽和重蒸的二氯甲烷溶液，三乙胺和EDCI。反應液在氬氣保護下室溫攪 拌過夜后，加入乙酸乙酯稀釋，用飽和的氯化銨水溶液終止。分離后，水相用乙酸乙酯萃取。 合并的有機相用飽和的食鹽水洗滌。在Na2S04干燥后旋蒸除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱純化 (甲醇/二氯甲烷1/30-1/10)。
3. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述有機溶劑包括甲醇、乙醇、四氫 呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷或石油醚中的一種或幾種。
4. 包括如權利1所述化合物或其藥用鹽類、前藥或溶劑化合物，以及藥用載體、輔劑或 賦形劑的藥物組合物。
5. 在需要這樣治療的人類患者中治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括以有效治療 阿爾茨海默病的量向該患者給藥權利要求1的化合物。
6. 在需要這樣治療的人類患者中治療帕金森氏病的方法，所述方法包括以有效治療帕 金森氏病的量向該患者給藥權利要求1的化合物。
7. 在需要這樣治療的人類患者中治療亨廷頓舞蹈病的方法，所述方法包括以有效治療 亨廷頓舞蹈病的量向該患者給藥權利要求1的化合物。
8. 在需要這樣治療的人類患者中治療腦卒中的方法，所述方法包括以有效治療腦卒中 的量向該患者給藥權利要求1的化合物。
9. 如權利要求1中任何一項所定義的化合物作為用于生物學測定的反應劑的應用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及合成法舒地爾-硫辛酸二聯(lián)體。具體結構如式(I)所示。本發(fā)明還提供上述二聯(lián)體的合成路線。所述二聯(lián)體可一定程度上提高法舒地爾血腦屏障透過率和神經(jīng)保護作用，使其具有多靶點抗神經(jīng)退行性疾病的作用。
【IPC分類】G01N21-84, A61P25-28, G01N33-68, A61P9-10, A61P25-14, G01N21-31, C07D409-14, G01N33-50, G01N21-64, G01N30-02, A61K31-551, A61P25-16
【公開號】CN104557897
【申請?zhí)枴緾N201410152907
【發(fā)明人】皮榮標, 陳美惠, 文石軍, 劉奇, 周世友, 劉安民, 劉培慶
【申請人】中山大學
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年4月10日