吡啶并嘧啶類化合物，其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種作為PI3K/mT0R抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其制備方法，含 有它們作為活性成分的藥物組合物，以及它們作為藥物用以治療與P13K/mT0R相關(guān)的疾 病，特別是PI3K/mT0R相關(guān)的癌癥的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是威脅全球人類健康和生命的疾病?，F(xiàn)代研究表明，在腫瘤發(fā)生發(fā)展 過程中，PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)-Akt (PKB，protein kinase B)_mT0R (mammalian target of rapamycin)信號通路控制著眾多的細(xì)胞生物學(xué)過程，包括腫瘤 細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄、翻譯、代謝、血管新生以及細(xì)胞周期的調(diào)控。該信號通路的活化會擾亂 細(xì)胞的生長和存活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖加快、惡性轉(zhuǎn)移以及產(chǎn)生常見的藥物抗性。阻斷 PI3K-Akt-mT0R信號通路能抑制腫瘤細(xì)胞生長甚至促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，因此這條通路是新 型抗腫瘤藥物研發(fā)的重要祀點(diǎn)（Nature Reviews Drug Discovery2009,8,627-644.)。
[0003] 在PI3K-Akt-mT0R信號通路中，PI3K、Akt、mTOR均被研究證實(shí)可以作為抗腫瘤的 革巴點(diǎn)（ExpertOpin.Ther.Targets2012, 16 (1)，121-130. )。PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇 激酶，可催化磷脂酰肌醇的3-羥基磷酸化而介導(dǎo)下游信號通路的活化。PI3K可分為I型、 II型和III型，而研究最廣泛的是能被細(xì)胞表面受體所激活的I型PI3K。I型PI3K主要 包括PI3Ka、PI3KP、PI3KS和PI3KY四種亞型，其中PI3Ka、PI3KP、PI3KS屬于IA型 激酶，從受體型酪氨酸激酶（RTK)、G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)等傳遞信號；PI3KY為IB型激 酶，僅從GPCR傳遞信號。研究表明，I型PI3K在多種人類腫瘤中過表達(dá)、活化或突變，與癌 癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)（Science2004,304,554.)。
[0004] 在PI3K-Akt-mT0R信號通路中，mTOR作為PI3K的下游信號分子，是Akt的重要底 物之一。mTOR是絲/蘇氨酸激酶，抑制該信號分子已被證實(shí)可產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作 用。作用于mTOR的一些雷帕霉素（Rapamycin)類似物已經(jīng)作為藥物上市，因此mTOR也被 確認(rèn)是治療腫瘤的革巴點(diǎn)（CancerLetters2012,319,1-7)。
[0005] 目前，PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K/mT0R雙重抑制劑均已被證實(shí)可以抑制腫 瘤生長，幾十個化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。本發(fā)明將提供具有新的結(jié)構(gòu)類型的PI3K和/或 mTOR抑制劑類化合物，這些化合物具有治療PI3K/mT0R相關(guān)疾病的潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之一是提供一種作為PI3K/mT0R抑制劑的吡啶并嘧 啶類化合物。
[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之二是提供作為PI3K/mT0R抑制劑的吡啶并嘧啶類 化合物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之三是提供含有作為PI3K/mT0R抑制劑的吡啶并嘧 啶類化合物的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之四是提供含有作為PI3K/mT0R抑制劑的吡啶并嘧 啶類化合物的藥物組合物的應(yīng)用。
[0010] 作為本發(fā)明第一方面的吡啶并嘧啶類化合物，為具有以下通式（I)的化合物：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種作為PI3K/mT0R抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，為具有以下通式（I)的化合 物：
其中， Ar選自芳基或雜芳基，且可被1至4個任選自氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、 芳基脈基、雜芳基脈基、齒素、燒基、齒代燒基、輕基、燒氧基、氛基、竣基、醋基、胺甲醜基、硝 基或雜環(huán)基的取代基所取代； R1選自氫*、齒素、胺基、雜環(huán)基、燒基、胺基燒基、雜環(huán)基燒基、芳基、雜芳基、氛基、稀基 或塊基； R2為Q至C6烷基；n選自0-4的整數(shù)；當(dāng)n彡2時，可由兩個R1與嗎啉環(huán)組合為并環(huán)、 橋環(huán)或螺環(huán)。
2. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其特征在于，通 式（I)中Ar為下面結(jié)構(gòu)（a)、（b)中的任意一種：
其中，X為N或CH;R3為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；R4為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳 基。
3. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其特征在于，通 式（I)中
為下面結(jié)構(gòu)式（c)至（j)的任意一種：
4. 如權(quán)利要求3所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其特征在于，當(dāng) 所述結(jié)構(gòu)式（c)?（j)化合物單體中含手性碳原子時，為任意構(gòu)型的光學(xué)純的化合物單體、 對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物。
5. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其特征在于，所 述通式（I)的化合物可以是以下化合物（1-1)至（1-33)中的任意一種：

6.如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其特征在于，所 述通式（I)的化合物為對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體中的任意一種或任意兩者或 三者的混合物。
7. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其特征在于，所 述通式（I)化合物為藥學(xué)可接受的衍生物。
8. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其特征在于，所 述通式（I)化合物以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。
9. 如權(quán)利要求8所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其特征在于，所 述以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在包括與酸所成的鹽或酸性質(zhì)子被金屬離子所取代的鈉 鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽。
10. 如權(quán)利要求9所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其特征在于， 所述與酸所成的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三 氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽。
11. 一種制備權(quán)利要求1所述的通式（I)所示的化合物的方法，其特征在于，具有以下 制備步驟：4_氨基吡啶-3-羧酸（A)經(jīng)溴代反應(yīng)轉(zhuǎn)換為中間體B，然后在硫氰酸鹽作用下進(jìn) 行環(huán)化，制備中間體C;中間體C以甲基化試劑進(jìn)行甲基化，得到中間體D;以(取代)嗎啉進(jìn) 行取代，制備中間體E;利用中間體E吡啶環(huán)上的溴原子進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)引入R1取代基，得到 中間體F;中間體F在三氯氧磷等試劑作用下轉(zhuǎn)化為氯代物G，將氯代物G與芳基或雜芳基 硼酸酯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，即可制備通式（I)化合物；或者將中間體E先轉(zhuǎn)化為氯代物中間體H， 然后通過偶聯(lián)反應(yīng)引入Ar取代，再進(jìn)行吡啶環(huán)上溴原子的偶聯(lián)反應(yīng)引入R1而制備得到通 式（I)化合物；具體反應(yīng)路線如下：
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述硫氰酸鹽為硫氰酸鉀、硫氰酸鈉或硫 氰酸銨。
13. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述甲基化試劑為碘甲烷、硫酸二甲酯、 三氟甲烷磺酸甲酯或?qū)妆交撬峒柞ァ?br>14. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述偶聯(lián)反應(yīng)為Suzuki偶聯(lián)或Buchwald 偶聯(lián)。
15. 藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)權(quán)利要 求所述的通式（I)化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。
16. 如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性 混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注 射劑。
17. 藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求7所述的通式（I)化 合物的藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的賦形劑。
18. 如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性 混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注 射劑。
19. 藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求8至10任一項(xiàng)權(quán)利 要求所述的通式（I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑。
20. 如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性 混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注 射劑。
21. 權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的通式（I)化合物在制備調(diào)節(jié)PI3K/mTOR信 號通路催化活性制品中的應(yīng)用。
22. 權(quán)利要求7所述的通式（I)化合物的藥學(xué)可接受的衍生物在制備調(diào)節(jié)PI3K/mTOR 信號通路催化活性制品中的應(yīng)用。
23. 權(quán)利要求8至10任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的通式（I)化合物的可藥用的鹽在制備調(diào)節(jié) PI3K/mTOR信號通路催化活性制品中的應(yīng)用。
24. 權(quán)利要求15至20任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備治療與PI3K/mTOR信號 通路有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
25. 權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述與PI3K/mTOR信號通路有關(guān)的疾病為癌癥。
26. 權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為頭頸部癌癥、呼吸系統(tǒng)癌癥、消化系統(tǒng)癌 癥、泌尿系統(tǒng)癌癥、骨骼系統(tǒng)癌癥、婦科癌癥、血液系統(tǒng)癌癥或其他類型癌癥。
27. 權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述頭頸部癌癥為甲狀腺癌、鼻咽癌、腦膜癌、聽神 經(jīng)瘤、垂體瘤、口腔癌、顱咽管瘤、丘腦和腦干腫瘤、血管源性腫瘤或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。
28. 權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述呼吸系統(tǒng)癌癥為肺癌。
29. 權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述消化系統(tǒng)癌癥為肝癌、胃癌、食管癌、大腸癌、直 腸癌、結(jié)腸癌或胰腺癌。
30. 權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述泌尿系統(tǒng)癌癥為腎癌、膀胱癌、前列腺癌或睪丸 癌。
31. 權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述骨豁系統(tǒng)癌癥為骨癌。
32. 權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述婦科癌癥為乳腺癌、宮頸癌或卵巢癌；
33. 權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述血液系統(tǒng)癌癥為白血病、惡性淋巴瘤或多發(fā)性 骨髓瘤。
34.權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述其他類型癌癥為惡性黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或 皮膚癌。
【專利摘要】本發(fā)明公開的吡啶并嘧啶類化合物，為具有以下通式（I）的化合物。其中，Ar選自芳基或雜芳基；R1選自氫、鹵素、胺基、雜環(huán)基、烷基、胺基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、氰基、烯基或炔基；R2為C1至C6烷基；n選自0-4的整數(shù)；當(dāng)n≥2時，可由兩個R1與嗎啉環(huán)組合為并環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)。本發(fā)明還公開了通式（I）化合物的制備方法，其藥物組合物和其作為PI3K/mTOR抑制劑的用途。
【IPC分類】A61P13-12, A61P35-00, A61P35-02, A61P13-08, A61K31-5377, A61P35-04, A61P31-10, A61P19-02, A61P31-14, A61P7-08, A61P31-22, A61P9-10, A61P11-00, A61P31-18, A61P31-20, A61P17-06, A61P29-00, A61P1-00, C07D471-04
【公開號】CN104557913
【申請?zhí)枴緾N201310517968
【發(fā)明人】程建軍, 秦繼紅
【申請人】上海匯倫生命科技有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月28日