一種吡咯并[4,3,2-de]喹啉衍生物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明的技術方案涉及一類吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物，特別涉及一種吡咯 并[4, 3, 2-de]喹啉-4-酮化合物的合成方法，屬于有機合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 吡咯并[4. 3,2-de]喹啉是眾多天然生物堿分子的核心骨架，該類天然產物具有 重要的生物活性及藥理作用。例如，從鏈霉菌屬CNR-698中分離得到的AmmosamideB是 P比略并[4,3,2_de]喹啉類生物喊（Fenical，W.，etal.Angew.Chem.，Int.Ed.2009,48， 725-727)。研宄發(fā)現，AmmosamideB對人類結腸癌細胞HCT-116具有選擇性抑制作用，其 通過肌球蛋白為靶標來抑制微管蛋白和肌動蛋白動力學，從而對癌細胞產生細胞毒性作用 (Fenical，W.，etal.Angew.Chem.，Int.Ed. 2009,48, 728-732)。最近，Cushman等人（J.Med Chem. 2012,55,367-377)報道AmmosamideB對人體內醌還原酶具有較好的抑制活性。由 于醌還原酶具有將醌類化合物轉化為對人體細胞有損害作用的高致病物質的能力，因此對 醌還原酶的抑制作用能有效避免其對人體細胞的損傷。Lymphostin是從鏈霉菌屬培養(yǎng)液 中分離出的吡咯并[4,3,2-de]喹啉衍生物（Tamaoki，T.J.，etal.Antibiot. 1997,50， 537-542)，其對淋巴細胞激酶具有較好的抑制作用，是潛在的免疫抑制劑（Yoshida，M.J.， etal.Antibiot. 1997, 50, 543-545)。
[0003]
【主權項】
1. 一種吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物的合成方法，其技術特征如下：
具體分為以下步驟實施： 將反應底物II及偶氮二甲酸酯III溶于有機溶劑中，然后在氮氣保護下將三苯基膦加 入反應體系中，上述反應物摩爾投料比為1 : 1-1.5 : 1-1. 5,所得反應混合物在室溫下攪 拌反應15分鐘至10小時。用薄層層析TLC跟蹤反應進程。當反應物II完全消耗后，直接 將含有催化量酸或氟試劑的醇類溶劑加入反應體系，所得反應混合物在室溫至60攝氏度 條件下反應30分鐘至24小時。反應完成后將溶劑減壓脫除，粗產品經200?300目硅膠 柱層析純化，得目標化合物吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I。淋洗劑采用石油醚-乙酸乙 酯混合溶劑，體積比為10 : 1?5 : 1。根據目標化合物不同，收率為51?99%。
2. -種權利要求1所述的合成方法中，所合成的吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物具有如 式I所示的化學結構通式：
其中： R1選自未取代的或者被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基取代的芳基或雜芳基、C1-C6烷氧羰基中的一種； R2選自氫、C1-C6烷基、C1-C6?；?、C1-C6烷氧羰基、芐基中的一種； R3選自氫、鹵素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一種。
3. 根據權利要求1所述吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所 述反應底物II包括不同取代的3-甲叉基-2-吲哚酮化合物。
4. 根據權利要求1所述吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所 述偶氮二甲酸酯III包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯 及偶氮二甲酸二芐酯。
5. 根據權利要求1所述吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所 述有機溶劑選自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙 烷、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亞砜（DMSO)中的任意一種或多種；所述醇類溶劑為 C1-C4烷基醇。
6. 根據權利要求1所述吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所 述酸包括質子酸、Lewis酸以及在溶液中顯酸性的鹽類化合物。其中，質子酸為硫酸、鹽酸、 硝酸、磷酸以及有機酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、苯乙酸；所述Lewis酸為三氟化硼、 三氯化鋁、三氯化鐵、二氯化鋅、五氟化銻；所述在溶液中顯酸性的鹽類化合物為硫酸氫鉀、 硫酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、鹵化銨、硫酸銨。
7.根據權利要求1所述吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所 述氟試劑包括四丁基氟化銨、氟化鉀、氟化銫或其與18-冠醚-6、環(huán)糊精、Kryptofix222 所組成的復合催化劑，其中，Kryptofix222指4, 7,13,16, 21，24-六氧-1，10-二氮雙環(huán) [8. 8. 8]二十六烷。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物的合成方法，屬于有機合成技術領域。本發(fā)明涉及吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物，它們具有如I所示化學結構通式。本發(fā)明公開了上述化合物的結構通式、合成方法。合成方法：將不同取代的3-甲叉基-2-吲哚酮、偶氮二甲酸酯以及三苯基膦溶于有機溶劑中，所得反應混合物在室溫及氮氣保護下攪拌反應；然后在催化量酸或氟試劑作用下，經過兩步一鍋法實現了吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物的合成。本發(fā)明提供的合成方法具有原料易得、反應條件溫和、底物適應范圍廣、產率高的特點，為吡咯并[4，3，2-de]喹啉骨架的構建提供了新方法。
【IPC分類】C07D471-06
【公開號】CN104557933
【申請?zhí)枴緾N201510032415
【發(fā)明人】賀崢杰, 楊昌江, 陳翔宇
【申請人】南開大學
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月21日