依魯替尼合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)藥合成領(lǐng)域，特別涉及依魯替尼。
【背景技術(shù)】
[0002] 美國Pharmacyclics公司和強(qiáng)生公司開發(fā)聯(lián)合研究開發(fā)新藥依魯替尼 (Ibrutinib)，2013年11月13日獲得美國食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)上市。依魯 替尼的化學(xué)名稱：l_[(3R)-3-[4-Amin0-3-(4-phenoxyphenyl)-lH-pyrazolo[3,4_d] pyrimidin-l-yl]piperidin-l-yl]p;rop-2-en-l-〇ne，CAS號：936563_96_1)，用于治療一 種罕見的侵襲性血癌--套細(xì)胞淋巴瘤（MCL)和白血?。–LL)。依魯替尼是一種口服的名 為布魯頓酪氨酸激酶（BTK)抑制劑的首創(chuàng)新藥，該藥通過與靶蛋白BTK活性位點(diǎn)半胱氨酸 殘基（Cys-481)選擇性地共價(jià)結(jié)合，不可逆性地抑制BTK，從而有效地阻止腫瘤從B細(xì)胞 遷移到適應(yīng)于腫瘤生長環(huán)境的淋巴組織。套細(xì)胞淋巴瘤（MCL)常見于中老年，是一種罕見 但進(jìn)展迅速的非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤（NHL)。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 依魯替尼合成方法，其特征在于依魯替尼合成方法如下： (a) 采用一鍋煮法，使用4-鹵代二苯醚（16)為起始原料反應(yīng)，與中間體（14) 一鍋煮 反應(yīng)得中間體（9)，反應(yīng)式如下
(b) 使用中間體（9)在室溫酸性條件下反應(yīng)，中和萃取得中間體（10)，反應(yīng)式如下
(c) 中間體（10)與丙烯酸（18)的混酐反應(yīng)生成依魯替尼，反應(yīng)式為
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2. 據(jù)權(quán)利要求1所述的依魯替尼合成方法，其特征在于，所述（a)步驟方法為： 4-鹵代二苯醚溶解于1，4-二氧六環(huán)，加入頻吶醇二硼酸酯，醋酸鉀；然后，加入催化 齊U;攪拌下，加熱到l〇〇°C，反應(yīng)檢測4-鹵代二苯醚原料消失；然后，加入中間體（14)，保 持100°C，確認(rèn)中間體（14)消失；然后，蒸去有機(jī)溶劑后，得中間體（9)，本段所述催化劑為 [1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀或者三（二亞芐基丙酮）二鈀。
3. 據(jù)權(quán)利要求1所述的依魯替尼合成方法，其特征在于，所述（a)步驟方法為： 四氫呋喃加入金屬鎂，加入碘作為引發(fā)劑，加熱到40?60°C，滴加4-鹵代二苯醚溶解 于四氫呋喃的溶液；加熱回流；加入氯化鋅，20°C攪拌，然后加入催化劑；攪拌下，加入中間 體（14)，20°C反應(yīng)檢測原料中間體（14)消失；然后，蒸去有機(jī)溶劑后，得中間體（9)，本段所 述催化劑為三（二亞芐基丙酮）二鈀，4, 5-雙（二苯基瞵）-9,9-二甲基三環(huán)二苯并或者 1，2-雙（二苯基膦乙烷）氯化鎳。
4. 據(jù)權(quán)利要求1所述的依魯替尼合成方法，其特征在于，所述（b)步驟方法為：中間體 (9)加入三氟乙酸，室溫反應(yīng)確認(rèn)反應(yīng)完成；然后，用堿性溶液中和，用CH2C12萃取，有機(jī)相 合并后，無水硫酸鈉干燥，濃縮得中間體（10); 或者使用如下方法：中間體（9)加入1，4-二氧六環(huán)，然后加入4N鹽酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng) 確認(rèn)反應(yīng)完成；然后用Na2C03溶液中和后，用CH2C12萃取，有機(jī)相合并后，無水硫酸鈉干燥， 濃縮得中間體（10)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依魯替尼合成方法，其特征在于，所述（c)步驟中混酐為特戊 酰氯、對甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、或甲磺酰氯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的依魯替尼合成方法，其特征在于，所述（c)步驟方法為：苯磺 酰氯，Cs2C03加入甲基叔丁基醚中，在0°C攪拌，將丙烯酸加入到上述溶液中，攪拌，制成混 酐溶液，將中間體（10)加入到上述制備好的混酐溶液中，在〇°C攪拌檢測中間體（10)原料 消失；加入水洗，分層萃??；有機(jī)相使用無水硫酸鈉干燥后，濃縮得到最終產(chǎn)物依魯替尼。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的依魯替尼合成方法，其特征在于，所述（c)步驟方法為：特戊 酰氯，K2C03加入到1，4-二氧六環(huán)中，在1(TC將丙烯酸加入到上述溶液中，攪拌，制成混酐 溶液；將中間體（10)加入到上述制備好的混酐溶液中，在l〇°C攪拌檢測中間體（10)原料 消失；加入水?dāng)嚢?，使用乙酸乙酯萃取分層；有機(jī)相，使用無水硫酸鈉干燥后，濃縮得到最 終產(chǎn)物依魯替尼。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的依魯替尼合成方法，其特征在于，所述（c)步驟方法為：對甲 基苯磺酰氯或苯磺酰氯，Cs2C03加入甲基叔丁基醚中，在0°C攪拌，將丙烯酸加入到上述溶 液中，攪拌，制成混酐溶液。將中間體（10)加入到上述制備好的混酐溶液中，在〇°C攪拌檢 測中間體（10)原料消失；加入水洗，分層萃??；有機(jī)相使用無水硫酸鈉干燥后，濃縮得到最 終產(chǎn)物依魯替尼。
9. 據(jù)權(quán)利要求5所述的依魯替尼合成方法，其特征在于，所述（c)步驟方法為：甲磺酰 氯，Li2C03加入到乙腈中，在50°C攪拌，將丙烯酸加入到上述溶液中，攪拌，制成混酐溶液； 將中間體（10)加入到上述制備好的混酐溶液中，在50°C攪拌TLC檢測，中間體（10)原料反 應(yīng)完畢；加入水洗攪拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次；合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后，濃縮 得到依魯替尼。
【專利摘要】本發(fā)明公開了依魯替尼合成方 法。該方法使用Suzuki偶聯(lián)以及Kumada偶聯(lián)反應(yīng)，不需要分離中間體，一鍋煮(one-pot)高產(chǎn)率得到中間體(9)，用混酐代替丙烯酰氯；本 發(fā)明工藝運(yùn)用價(jià)格便宜的4-鹵代二苯甲醚為起始原料，通過Suzuki偶聯(lián)以及Kumada偶聯(lián)反應(yīng)，利用一鍋煮(one-pot)方法,整體路線如下：本 發(fā)明不需要分離純化中間體，高產(chǎn)率得到中間體(9)(化學(xué)純度和光學(xué)純度>＝99％)，避免微波以及高溫高壓等特殊反應(yīng)條件，最后一步使用丙烯酸與 酰氯和磺酰氯生成的混酐代替丙烯酰氯，避免中間體(10)的多位點(diǎn)發(fā)生酰胺化反應(yīng)，減少副產(chǎn)物產(chǎn)生，從而實(shí)現(xiàn)高收率、高純度地得到依魯替尼，本工藝路線簡 短，成本較低，有益環(huán)境，適合工業(yè)化放量生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號】CN104557945
【申請?zhí)枴緾N201510041795
【發(fā)明人】洪健, 劉國斌
【申請人】安潤醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月27日