一類新穎結(jié)構(gòu)紫草寧酯作為表皮生長因子受體抑制劑的應(yīng)用
【專利說明】一類新穎結(jié)構(gòu)紫草寧酯作為表皮生長因子受體抑制劑的應(yīng) 用 一：技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類鄰二羧酸保護氨基酸紫草寧酯及其 作為表皮生長因子受體（EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)抑制劑在腫瘤抑制方 面的應(yīng)用。 二：【背景技術(shù)】
[0002] 紫草寧具有殺菌、消炎、抗氧化及腫瘤抑制活性。近年來研究表明，它在腫瘤抑制 研究方面具有很大潛力。因此，眾多的研究人員以其為先導(dǎo)物，獲得了大量結(jié)構(gòu)新穎的高 效活性分子，如：YangFan等于 2006 年在《InternationalJournalofCancer》第 119 期pll84_1193 頁發(fā)表的SH-7,ANewSynthesizedShikoninDerivative,ExertingIts PotentAnti-tumorActivitiesasaTopoisomeraseInhibitor(SH-7, 一種合成獲得的 新型紫草寧衍生物通過拓撲異構(gòu)酶發(fā)揮其有效的抗癌活性）文章表明，以紫草寧骨架進行 修飾的紫草寧衍生物對拓撲異構(gòu)酶的抑制作用顯著優(yōu)于紫草寧，同時該衍生物能夠抑制 S-180,SMMC-7721，BEL-7402以及PC-3四株癌細胞的生長，這說明該紫草寧酯在腫瘤抑制 方面具有很好的活性。
[0003] 本課題組在多年的研究過程中，獲得了多系列紫草寧衍生物，并申請了相關(guān)專利 ： 紫草寧含氟羧酸酯類衍生物及其合成方法和應(yīng)用（【申請?zhí)枴?01110412497. 4)以及紫草寧 肉桂酸酯類衍生物及其合成方法和應(yīng)用（【申請?zhí)枴?01210002020. 3)，發(fā)現(xiàn)了若干具有高效 腫瘤細胞抑制活性的功能分子。
[0004] 表皮生長因子受體（EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR)是近年來發(fā)現(xiàn)的 新抗癌活性靶點，它的磷酸化過度表達直接引發(fā)下游多個關(guān)鍵蛋白異常，使得細胞處于失 控狀態(tài)，從而導(dǎo)致惡性腫瘤的產(chǎn)生。FizaSingh等于2003年在《CancerLetters》第200期 pll5_121 頁發(fā)表的Shikoninmodulatescellproliferationbyinhibitingepidermal growthfactorreceptorsignalinginhumanepidermiscarcinomacells(紫草寧通過 作用于表皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控腫瘤細胞增殖）文章表明，紫草寧可以作用于 表皮生長因子受體并上調(diào)或下調(diào)該通路相關(guān)蛋白的磷酸化，從而起到抑制腫瘤細胞生長的 作用，這一結(jié)果證明紫草寧可以作為表皮生長因子抑制劑起到抗癌作用。
[0005] 去甲斑蝥素（Norcantharidin，NCTD)是典型抗腫瘤藥物，臨床上用于治療肝癌、 食道癌及胃癌，我們將苯丙氨酸（D-型，L-型，DL-型）或丙氨酸（D-型，L-型，DL-型）作 為橋連基團，希望將去甲斑蝥素及其結(jié)構(gòu)類似物（鄰苯二甲酸酐、環(huán)乙二酸酐）與紫草寧連 接獲得結(jié)構(gòu)新穎的活性功能分子，使得新結(jié)構(gòu)分子在表皮生長因子活性位點形成強有力的 鍵合作用，進而阻止下游調(diào)控的發(fā)生，引起腫瘤的消亡。 三：
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明以紫草寧為先導(dǎo)物，獲得了16種新穎紫草寧酯表皮生長因子抑制劑。本發(fā) 明腫瘤抑制活性表明，該類功能分子對腫瘤細胞株MCF-7、HepG2以及HeLa具有顯著抑制活 性，其中活性最優(yōu)的為化合物10,其IC5tl值分別達到了 3.55iimol/mL、1.92iimol/mL、 1.26iimol/mL，其次為化合物 11，其ICstl值也達到了 2.55iimol/mL、5.35iimol/mL及 I. 93umol/mL〇
[0007] 本發(fā)明需要解決的問題是提供一類結(jié)構(gòu)新穎的紫草寧酯作為EGFR抑制劑在腫瘤 抑制方面的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的紫草寧酯結(jié)構(gòu)式如式I所示：
【主權(quán)項】
1. 一類鄰二羧酸保護氨基酸紫草寧酯，其結(jié)構(gòu)式如下：
2. 權(quán)利要求1所述紫草寧酯，其特征是將等摩爾紫草寧和相應(yīng)鄰二羧酸保護氨基酸溶 解于二氯甲烷中，繼續(xù)加入催化劑，TLC跟蹤檢測反應(yīng)完全，經(jīng)柱層析分離獲得相應(yīng)新穎結(jié) 構(gòu)紫草寧酯類衍生物。
3. 權(quán)利要求1所述鄰二羧酸保護氨基酸紫草寧酯類作為表皮生長因子受體 (EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR)抑制劑腫瘤治療物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類紫草寧酯及其作為表皮生長因子受體抑制劑的應(yīng)用。通過合成手段，以苯丙氨酸和丙氨酸作為橋連基團，將去甲斑蝥素及其結(jié)構(gòu)類似物(鄰苯二甲酸酐、環(huán)乙二酸酐)與紫草寧連接，獲得相應(yīng)酯類衍生物，活性藥效團的引入，使得新結(jié)構(gòu)分子在表皮生長因子活性位點形成強有力的鍵合作用，進而阻止下游調(diào)控的發(fā)生，引起腫瘤的消亡。
【IPC分類】A61K31-4035, C07D209-48, A61K31-403, C07D491-18, C07D209-76, A61K31-407, A61P35-00
【公開號】CN104557960
【申請?zhí)枴緾N201310478312
【發(fā)明人】王小明, 楊永華, 石婧
【申請人】南京大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月15日