烯屬化合物的異構(gòu)化的制作方法
【專利說明】烯屬化合物的異構(gòu)化
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備具有至少兩個雙鍵的烯屬不飽和鱗鹽1的方法，該鱗鹽1就 一個雙鍵而言具有Z構(gòu)型且就另一個或至少一個另外的雙鍵而言具有E構(gòu)型。本發(fā)明進(jìn)一 步包括由本發(fā)明方法制備的鱗鹽1的寬范圍的不同用途。
[0002] [ (2Z，4E) -3-甲基-5- (2, 6, 6-三甲基環(huán)己烯-1-基）戊-2, 4-二烯基]三苯基錆 鹽1是制備9Z-類胡蘿卜素和9Z-類視黃醇的有價(jià)值合成單元。例如，9Ζ-β -胡蘿卜素是 生物合成具有不同信號傳輸作用的各種植物激素的中間體，這些植物激素未來在作物保護(hù) 中具有有益應(yīng)用。突出的實(shí)例是carlactone (Science 335 (2012) 1348)。9Ζ-視黃酸是生理 上重要的化合物（Nature 355(1992)359)，其也可以用作治療各種皮膚疾?。╓0-A1-99/09 969)，如手濕瘆和卡波濟(jì)肉瘤的藥物活性成分。
[0003] 在工業(yè)上可以使用的制備9Z-視黃酸的合成第一次描述于1994年（EP-A1-0 659 739)。在該文獻(xiàn)中所公開的方法中，使用C15-三芳基鱗鹽混合物的母液，其以富集形式包 含所述鹽的2Z，4E-異構(gòu)體1，并且使這以Wittig反應(yīng)與β -甲酰基巴豆酸酯反應(yīng)。
[0004] 然而，除了 2Ζ, 4Ε異構(gòu)體1外，在母液并且可以說是在富集的母液中存在其他異構(gòu) 體，這包括C15-三芳基鱗鹽的2Ε，4Ε異構(gòu)體（也稱為全-E異構(gòu)體或全-反式異構(gòu)體）、 2Ζ，4Ζ異構(gòu)體和2Ε，4Ζ異構(gòu)體。此外，對于9Ζ-視黃酸合成，僅使用該母液或該富集母液，它 們二者根據(jù)定義通過C15-三芳基鱗鹽的異構(gòu)體混合物的結(jié)晶方法得到或在該結(jié)晶方法中 得到。因此，在相應(yīng)結(jié)晶方法中作為結(jié)晶固體得到的C15-三芳基.鹽的異構(gòu)體同樣不能用 于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成9Ζ-視黃酸。
[0005] 該鱗鹽制備引起C15-三芳基鱗硫酸氫鹽的不希望異構(gòu)體一不能用于進(jìn)一步加 工而得到9Ζ-視黃酸一的程度由該' 739文獻(xiàn)的實(shí)施例1明確。
[0006] 首先，如已經(jīng)說明的那樣，晶體再也不能用作有價(jià)值產(chǎn)物，因?yàn)閮H使用該母液。這 得到91. 8g油，在除去轉(zhuǎn)而沉淀的晶體之后由該油得到42. 2g富集油，其包含28. 03g(65. 8 重量％ )式1的（2Z，4E)-3-甲基-5-(2,6, 6-三甲基環(huán)己烯-1-基）戊-2, 4-二烯基] 三苯基轉(zhuǎn)鹽和8. 01g(19重量％ )通式2的[(2E，4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基環(huán)己 烯-1-基）戊-2, 4-二烯基]三苯基鱗鹽。可見由前面的從母液得到的91. Sg油僅得到 28. 03g 2Z，4E-異構(gòu)體，對應(yīng)于產(chǎn)率為30. 5重量％。因此，在前面的從母液得到的91. 8g油 中幾乎70重量％的油仍未被利用。
[0007] 若所得式1的C15-三芳基鱗鹽的重量不是僅僅基于由該母液得到的該油，而是考 慮由該母液得到的該油和在后處理之前通過結(jié)晶由反應(yīng)混合物取出的晶體的總重量，則該 損失有時(shí)更尚。
[0008] 該' 739文獻(xiàn)的實(shí)施例2在相應(yīng)C15-三芳基氯化鱗的轉(zhuǎn)化中顯示出類似結(jié)果。
[0009] 與這些結(jié)果無關(guān)，在W0-A1-2004/089887中也僅使用母液作為（2Z，4E)-3-甲 基_5_(2, 6, 6_二甲基環(huán)己條-1-基）戊_2, 4_二條基]二苯基鱗鹽，尤其是氣化物的來 源（見第2頁第16行至第3頁第9行），并且同樣由此得到低產(chǎn)率。例如，實(shí)施例1表明 由200g從母液得到的油僅得到62. 06g，對應(yīng)于基于所用油的量為31. O重量％。因此，幾乎 70重量％來自前面200g所用油的油在這里也仍未被利用。以相同方式，這里的損失在式I 的C15-三芳基鱗鹽的重量不是僅僅基于由該母液得到的該油，而是基于由該母液得到的 該油和在后處理之前通過結(jié)晶由反應(yīng)混合物取出的晶體的總重量時(shí)有時(shí)也更大。
[0010] 甚至在該'739文獻(xiàn)遞交14年后，已經(jīng)引用的文獻(xiàn)中所用母液仍被用作 [(2Z，4E) -3-甲基-5- (2, 6, 6-三甲基環(huán)己烯-1-基）戊-2, 4-二烯基]三苯基鱗鹽1的來 源。例如，W0-A1-2008/037465的實(shí)施例1表明其中300g應(yīng)該用于該目的且應(yīng)該進(jìn)行萃取 和結(jié)晶。最終得到69g純度>97%的[(2Z，4E)-3-甲基-5-(2, 6, 6-三甲基環(huán)己烯-1-基） 戊-2, 4-二烯基]三苯基麟鹽1。這對應(yīng)于產(chǎn)率基于所用母液量為23%且對于該反應(yīng)的經(jīng) 濟(jì)可行性而言不能令人滿意。若產(chǎn)率不是僅僅基于所用母液的量而是基于母液和前面得到 的晶體量的總重量計(jì)算，則這里的產(chǎn)率也在一定程度上更差。
[0011] 僅由母液且額外地在如下小的產(chǎn)率下得到[(2Z，4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基 環(huán)己烯-1-基）戊-2, 4-二烯基]三苯基鱗鹽1使得由9Z-類視黃醇或由Z-或二-Z-類 胡蘿卜素生產(chǎn)9Z-視黃酸明顯更為昂貴。此外，必須丟棄過量的殘留未利用母液。
[0012] 所有現(xiàn)有方法的另一弱點(diǎn)是所用母液的組成僅被不良表征，并且必須大量運(yùn)轉(zhuǎn)以 利用幾個百分點(diǎn)地以合適形式在其中存在的（2Z，4E) -C15-三芳基鱗鹽。
[0013] 然而，利用迄今為止存在的專家知識仍沒有發(fā)現(xiàn)克服這些已經(jīng)存在許多年的困難 的解決方案。
[0014] 鑒于該缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的是要消除現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)并提供一種與現(xiàn)有技術(shù)相比 以高產(chǎn)率得到具有至少兩個烯屬雙鍵的烯屬不飽和鱗鹽的方法，該鱗鹽就一個烯屬雙鍵 而言具有Z構(gòu)型且就至少一個其他烯屬雙鍵而言具有E構(gòu)型。具體而言，目的是要提供一 種C15-三芳基攜鹽，其中一個烯屬雙鍵具有Z構(gòu)型且至少一個其他烯屬雙鍵以E構(gòu)象存 在，尤其是具有結(jié)構(gòu)式或通式1的鹽。該方法就其實(shí)施而言更簡單和快速且可以沒有困難 地用于工業(yè)規(guī)模的工廠，但同時(shí)廉價(jià)且能量有效，并且應(yīng)產(chǎn)生最小程度的副產(chǎn)物，若可能的 話根本沒有副產(chǎn)物。任何出現(xiàn)的副產(chǎn)物應(yīng)具有可以避免其處置或填埋傾倒的性質(zhì)。本發(fā)明 的另一目的是要表示由本發(fā)明方法制備的化合物的合適用途。
[0015] 該目的以赫然簡單的方式由一種通過異構(gòu)化通式⑵的[(2E，4E)-3-甲 基-5-(2, 6, 6-三甲基環(huán)己烯-1-基）戊-2, 4-二烯基]三苯基鱗鹽而制備通式（1)的 [(2Z，4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯-1-基）戊-2, 4-二烯基]三苯基鱗鹽的方 法實(shí)現(xiàn)：
[0016]
[0017]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種通過異構(gòu)化通式（2)的[(2E，4E)-3-甲基-5-(2, 6, 6-三甲基環(huán)己烯-1-基） 戊-2, 4-二烯基]三苯基，轉(zhuǎn),鹽而制備通式（1)的[(2Z，4E)-3-甲基-5-(2, 6, 6-三甲基環(huán) 己條基）戊-2, 4_二條基]二苯基.鱗鹽的方法：
其中陰離子r的摩爾質(zhì)量不超過200g/mol。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選自鹵離子，磷酸二氫根，硝酸根，硫酸氫根，硫酸 根，氯酸根，高氯酸根，四氟硼酸根，C1-C4鏈烷酸根，尤其是乙酸根，C1-C7磺酸根，尤其是 甲磺酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述異構(gòu)化為熱異構(gòu)化。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述熱異構(gòu)化在50-200 °C，優(yōu)選100-180 °C，更優(yōu)選 120-180°C的溫度下進(jìn)行。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述異構(gòu)化在1-100巴，優(yōu)選5-80巴，甚至 更優(yōu)選8-50巴，最優(yōu)選10-25巴的壓力下進(jìn)行。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述異構(gòu)化在溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述溶劑或溶劑混合物選自甲苯、二甲苯、二只惡:烷、 THF、DMF、DMS0、C1-C6醇、C3-C7酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯或這些化合物 中至少兩種的混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中所用溶劑為甲醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中所述異構(gòu)化在堿存在下進(jìn)行。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述堿以使得由其形成的陰離子基于化合物（2)為 0. 1-1摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0. 2-0. 7摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選0. 25-0. 5摩爾當(dāng)量的量加入。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述異構(gòu)化在具有固定溫度曲線，尤其 是具有等溫曲線，以及準(zhǔn)確地固定的停留時(shí)間的反應(yīng)器中進(jìn)行。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所用反應(yīng)器為微波反應(yīng)器或流動管反應(yīng)器。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的方法，其中所述異構(gòu)化之后將任何未反應(yīng)的通式 (2)的原料除去并再循環(huán)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求9-13中任一項(xiàng)的方法，其中在堿存在下的異構(gòu)化之后， -將存在的溶劑或溶劑混合物交換為醇，優(yōu)選支化醇，更優(yōu)選異丙醇， -用酸酸化至pH為0-2， -加入在室溫下的烴液體， -冷卻至溫度為-30°C至20°C，優(yōu)選-30°C至10°C， -在該溫度下保溫，以及 -除去得到的固體。
15. 通過根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的方法制備的化合物（1)在制備9Z-類視黃醇和 制備具有至少一個順式雙鍵的類胡蘿卜素中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種由具有至少兩個與目標(biāo)化合物相比具有不同構(gòu)型的烯屬雙鍵的烯屬不飽和鹽制備具有至少兩個烯屬雙鍵的烯屬不飽和鹽的方法，其中一個雙鍵具有Z或順式構(gòu)象且第二個或另一個雙鍵具有E構(gòu)象，尤其是二者均具有全-E或全-反式構(gòu)象。此外，本發(fā)明提供了由該方法得到的化合物在提供作為藥物的類萜物質(zhì)中的用途。
【IPC分類】C07F9-54
【公開號】CN104583223
【申請?zhí)枴緾N201380044093
【發(fā)明人】B·舍費(fèi)爾, W·塞格爾
【申請人】巴斯夫歐洲公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年8月7日
【公告號】EP2885309A1, WO2014026896A1