一種西那卡塞的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成研宄領(lǐng)域，具體涉及一種西那卡塞的制備新路線。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸西那卡塞（cinacalcethydrochloride)，化學(xué)名為（R) -a-甲 基-N-[3-[3-(三氟甲基）-苯基]丙基]-1-萘甲胺鹽酸鹽。
[0003] 其結(jié)構(gòu)式為
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種西那卡塞的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 在氫氣、消旋催化劑和脂肪酶的作用下，消旋1-萘基乙胺與對氯苯酚脂肪酸酯進(jìn) 行動態(tài)動力學(xué)拆分，得到的（R)-酰胺中間體進(jìn)行水解生成所述的（R)-1-(l-萘基）乙胺； (2) 在堿溶液和乙醇形成的混合溶劑中，間三氟甲基苯甲醛與乙醛進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到 間三氟甲基肉桂醛； (3) 步驟（2)得到的間三氟甲基肉桂醛與步驟⑴得到的（R)-1-(l-萘基）乙胺在乙 醇溶液中反應(yīng)，得到亞胺中間體； (4) 在雷尼鎳的催化下，步驟（4)得到的亞胺中間體溶解于有機(jī)溶劑后在加壓氫氣中 進(jìn)行加氫反應(yīng)，得到所述的西那卡塞。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的消旋 催化劑為以十八酸根離子改性的層狀雙氫氧化物為載體的金屬鈀催化劑，所述的脂肪酶為 Novozym 435〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的對氯 苯酚脂肪酸酯中的脂肪酸為乙酸、丙酸、正丁酸、正戊酸、正己酸、正庚酸或正辛酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，動態(tài)動力學(xué) 拆分在甲苯中進(jìn)行，所述的消旋催化劑的濃度為5?15mg/mL，所述的脂肪酶的濃度為10? 20mg/mL〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步驟（2)中，所述的堿溶 液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1?3%，所述的堿溶液與所述的乙 醇的體積比為5?10:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步驟（4)中，所述的有機(jī) 溶劑為乙醇、二氯甲烷或氯仿。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步驟（4)中，所述的加壓 氫氣的壓力為1?3MPa。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步驟（4)中，所述的加氫 反應(yīng)的溫度為80°C，反應(yīng)時(shí)間為3?5小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種西那卡塞的合成方法，該合成路線分為兩個(gè)部分：(1)以消旋1-萘基乙胺為起始原料，采用動態(tài)動力學(xué)拆分的方法，以Pd/LDH-SA為消旋化催化劑、對氯苯酚脂肪酸酯為?；w、脂肪酶為生物拆分催化劑獲得手性的；(2)以間三氟甲基苯甲醛為起始原料，與便宜易得的原料乙醛反應(yīng)得到間三氟甲基肉桂醛，減壓蒸餾后得到純品；間三氟甲基肉桂醛與反應(yīng)，生成亞胺中間體；亞胺中間體溶解到乙醇中，以雷尼鎳為加氫催化劑，反應(yīng)后得到產(chǎn)品西那卡塞。該合成方法提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)品的光學(xué)純度，反應(yīng)條件更溫和，而且原料易得。
【IPC分類】C07C211-30, C07C209-00
【公開號】CN104592037
【申請?zhí)枴緾N201510008827
【發(fā)明人】徐剛, 藍(lán)舒琴, 戴曉庭, 吳堅(jiān)平, 楊立榮
【申請人】浙江大學(xué)
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2015年1月8日