一種改進的制備安立生坦的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種改進的制備安立生坦的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 安立生坦是最初由美國雅培公司（Abbott)研制開發(fā)的一種內(nèi)皮素受體拮抗劑 (ERA)，美國Myogen公司受讓得到了其在全球的開發(fā)和市場權(quán)利。隨后，美國葛蘭素史克公 司（Glaxosmithkline)與Myogen簽定協(xié)議，獲得了本品在美國以外的生產(chǎn)權(quán)利。2006年11 月17日美國GileadScience公司收購Myogen作為子公司，并獲得安立生坦的所有權(quán)。該 藥物于2007年6月15日獲得美國FDA批準，商品名為Letairis，口服用于治療肺動脈高血 壓（PAH)，化學(xué)名稱為（+) - (2S) _2_[ (4, 6-二甲基啼陡_2_基）氧基]_3_甲氧基-3, 3-二 苯基丙酸，其結(jié)構(gòu)如式I所示。安立生坦擁有良好的治療效果、安全性數(shù)據(jù)、無重大的藥物 相互作用，已成為動脈高壓市場上的領(lǐng)頭羊。
【主權(quán)項】
1. 一種改進的制備安立生坦的方法，包括如下步驟： (1) 在金屬碳酸鹽存在的條件下，式II所示2-輕基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸醋與 4, 6-二 甲基-2-甲賴醜基嚼巧在四氨巧喃溶劑中加熱回流；
其中，R選自取代或未取代的C1-C6焼基中任一種； (2) 加水渾滅反應(yīng)，有機層中加入氨氧化鐘或氨氧化軸水溶液后加熱回流； (3) 除去四氨巧喃溶劑后加入水和有機溶劑，分去有機溶劑，反應(yīng)液用酸性水溶液如鹽 酸 調(diào)抑至酸性，得式III所示的安立生坦消旋體；
上述有機溶劑選自二氯甲焼、H氯甲焼、1，2-二氯己焼、己酸己醋、甲基叔下基離中任 一種； (4) 安立生坦消旋體經(jīng)（S)-1-苯己胺拆分后得到式I所示的安立生坦
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟（1)中所述金屬碳酸鹽為碳酸軸、碳 酸鐘或碳酸飽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟（3)中所述的抑值為廣5。

【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，公開了一種改進的制備安立生坦的方法。該制備方法以2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸酯與4,6-二甲基-2-甲磺?；奏ぴ谒臍溥秽軇┲锌s合、水解“一鍋法”制得安立生坦消旋體，再經(jīng)(S)-1-苯乙胺拆分后得到安立生坦。本發(fā)明方法操作簡單，產(chǎn)率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D239-34
【公開號】CN104592129
【申請?zhí)枴緾N201310520895
【發(fā)明人】朱高軍, 袁洪順, 劉勇, 潘新, 王朝東
【申請人】武漢啟瑞藥業(yè)有限公司, 上海美悅生物科技發(fā)展有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2013年10月30日