2-氟多取代4h-吡喃衍生物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類含氟吡喃衍生物的制備方法，具體涉及一類2-氟多取代4H-吡喃 衍生物及其制備方法，屬于化學物質(zhì)及其制備技術領域。
【背景技術】
[0002] C-F鍵由于自身存在很高的化學鍵能，不易斷裂，較難實現(xiàn)自身的官能轉(zhuǎn)化，因 此開發(fā)溫和、高效的方法實現(xiàn)C-F鍵的活化和斷裂，從而來制備有實用價值的含氟或無 氟化合物已成為目前有機合成領域的一個熱點（參見：（a) H. Ami i，K. Uneyama，Chem. Rev. 2009，109, 2119 - 2183 ; (b)E. Clot，0? Eisenstein，N. Jasim，S. A. Macgregor，J. E. McGrady, R. N. Perutz, Acc. Chem. Res. 2011, 44, 333 - 348 ； (c) T. Stahl, H. F. T. Klare, M. Oestreich, ACS Catal. 2013, 3, 1578 - 1587 ； (d)M. F. Kuehnel, D. Lentz, T. Braun, Angew. Chem. 2013, 125, 3412 - 3433 ;Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 3328 - 3348.)。2-三氟甲 基-1-烯烴，末端偕二氟烯烴類化合物由于獨特的化學結(jié)構(gòu)可以與親核試劑通過SN2'或 S NV反應經(jīng)碳氟鍵活化斷裂實現(xiàn)自身轉(zhuǎn)化，為部分含氟或無氟類化合物質(zhì)的合成提供了 一條捷徑（（a) J. Ichikawa，Chim. Oggi 2007, 25 (4)，54 - 57 ; (b) J. Ichikawa，Y. Wada，M. Fujiwara，K. Sakoda，Synthesis 2002, 1917 - 1936.) D 最近，Ichikawa 小組米用餅類物 質(zhì)作為雙親核試劑，與2-三氟甲基-1-烯烴類化合物通過SN2'和SNV兩種反應模式， 兩步區(qū)域選擇性地合成了 3-氟卩比挫類化合物（K. Fuchibe，M. Takahashi，J. Ichikawa. Angew. Chem. 2012，124，12225-12228 ;Angew.Chem.Int.Ed.2012, 51，12059 - 12062. )〇 眾所周知，4H-吡喃化合物被認為是潛在和特定的IKCa通道阻斷劑（K. Urbahns，E. Horvath, J. -P. Stasch, F. Mauler, Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2003, 13, 2637-2639.) ?并 作為鐮狀細胞貧血、分泌性腹瀉、自身免疫性疾病的潛在治療藥物（(a)B.S. Jensen，D. Strobaek, S. P. Olesen, P. Christophersen,Curr.Drug Targets，2001，2, 401-422 ; (b) R. Kohler, H. Wulf f, I. Eichler, M. Kneifel, D. Neumann, A. Knorr, I. Grgic, D. Kampfe, H. Si, J. Wibawa, R. Real, K. Borner, S. Brakemeier, H. D. Orzechowski, H. P. Reusch，M. Paul，K. G. Chandy，J. Hoyer，Circulation，2003，108，1119-1125.)。 另 一方面，含氟化合物與不含氟化合物相比往往具有較高的反應活性和生理活性（(a) J. -P. Begue, D. Bonnet-Delpon, Bioorganic and Medicinal Chemistry of Fluorine ； Wiley-VCH:Weinheim, 2008 ； (b)A.Tressaud, G. Haufe, Fluorine and Health:Molecular Imaging, Biomedical Materials and Pharmaceuticals ；Elsevier:Oxford,2008 ；c) Uneyama，K.Organofluorine Chemistry ;Blackwell:Oxford，2006.)，因此含氟有機化合 物的合成研究在生命科學相關領域也受到極大地關注。在眾多的含氟有機化合物中，單氟 雜環(huán)化合物已在藥物及工業(yè)合成中間體方面已顯示出廣闊的應用前景（(a)A.A.Gakh，K. L.Kirk, Fluorinated heterocycles. American Chemical Society,Washington DC,2009 ； (b)V. A. Petrov, Fluorinated heterocyclic compounds:synthesis, chemistry,and applications. Wiley，Hoboken，2009)，然而，單氟4H-卩比喃雜環(huán)化合物的合成研究卻很少 見報道（（a)A. E. Feiring. J. Org. Chem. 1980, 45, 1962-1964 ; (b)A. A. Gakh. Top Heterocycl Chem, 2012, 27, 33 - 64.)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明進一步豐富了單氟雜環(huán)化合物的合成方法學，提供一種原料易得、反應條 件溫和、化學選擇性好的單氟4H-吡喃環(huán)衍生物的合成方法，制備得到一類新的2-氟多取 代4H-吡喃衍生物。
[0004] 本發(fā)明提供了一種式（III)所示的2-氟多取代4H-吡喃衍生物，結(jié)構(gòu)如式（III) 所示，
【主權(quán)項】
1. 一種2-氣多取代4H-化喃衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式（III)所示，
其中，Ri為醋基、幾基、芳基、訣基；R2為芳基、雜芳基、燒基、氨；R3為芳基、燒基、環(huán)燒 基、S氣甲基；EWG包括醋基，幾基。
2. 如權(quán)利要求1所述的2-氣多取代4H-化喃衍生物，其特征在于，所述芳基包括苯基、 或鄰、間、對位的取代苯基；所述雜芳基為快喃、唾吩。
3. 如權(quán)利要求1所述的2-氣多取代4H-化喃衍生物，其特征在于，所述2-氣多取代 4H-化喃衍生物包括5-己酷基-2-氣-6-甲基-4-苯基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己酷 基-2-氣-4- (4-甲氧基苯基）-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己酷基-2-氣-4- (4-氯 苯基）-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己酷基-2-氣-4- (4-漠苯基）-6-甲基-4H-化 喃-3-駿酸己醋，5-己酷基-2-氣-4- (4-硝基苯基）-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己 酷基-2-氣-4- (4-氯基苯基）-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己酷基-2-氣-4- (4- S 氣甲基苯基）-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己酷基-2-氣-4-(2-漠苯基）-6-甲 基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己酷基-2-氣-6-甲基-4-(蒙-2-基）-4H-化喃-3-駿 酸己醋，5-己酷基-2-氣-4-(快喃-2-基）-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己酷 基-2-氣-4-(唾吩-2-基）-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己酷基-2-氣-4-異 了基-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己醋，1-(6-氣-2-甲基-5-苯基-4H-化喃-3-基） 己酬，1-(6-氣-5-(4-甲氧基苯基）-2-甲基-4H-化喃-3-基）己酬，4-(5-己酷 基-2-氣-6-甲基-4H-化喃-3-基）苯甲酸己醋，1-(6-氣-2-甲基-5-(3-硝基苯 基）-4H-化喃-3-基）己酬，1-(6-氣-2-甲基-5-(苯基己訣基）-4H-化喃-3-基）己 酬，1-(6-氣-2-甲基-5-(唾吩-2-基己訣基）-4H-化喃-3-基）己酬，1-(5-苯甲酷 基-6-氣-2-甲基-4-苯基-4H- [I比喃-3-基）己酬，5-甲氧幾基基-2-氣-4-(4-漠苯 基）-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己氧幾基-2-氣-4- (4-漠苯基）-6-甲基-4H-化 喃-3-駿酸己醋，5-叔了氧幾基-2-氣-4- (4-漠苯基）-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己 醋，5-對氯節(jié)氧幾基-2-氣-4- (4-漠苯基）-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-二苯 甲氧幾基-2-氣-4- (4-漠苯基）-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-(蒙-9-甲氧幾 基）-2-氣-4- (4-漠苯基）-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己氧幾基-2-氣-4- (4-漠苯 基）-6-己基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-節(jié)氧幾基-2-氣-4- (4-漠苯基）-6-丙基-4H-化 喃-3-駿酸己醋，5-甲氧幾基-2-氣-4- (4-漠苯基）-6-異丙基-4H-化喃-3-駿酸己 醋，5-己氧幾基-2-氣-4-(4-漠苯基）-6-異丙基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己氧幾 基-2-氣-4- (4-漠苯基）-6-環(huán)己基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己氧幾基-2-氣-4- (4-漠 苯基）-6-苯基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己酷基-2-氣-4- (4-漠苯基）-6-甲基-4H-化 喃-3-駿酸己醋，5-己氧幾基-2-氣-4- (4-漠苯基）-6- S氣甲基-4H-化喃-3-駿 酸己醋，5-己酷基-2-氣-4- (4-漠苯基）-6-甲基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-苯甲酷 基-2-氣-4-(4-漠苯基）-6-苯基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-己酷基-2-氣-4-(4-漠 苯基）-6-苯基-4H-化喃-3-駿酸己醋，5-苯甲酷基-2-氣-4-(4-漠苯基）-6-甲
基-4H-化喃-3-駿酸己醋，2-氣-7, 7-二甲基-3-(蒙-1-基己訣基）-7, 8-二氨-4H-色 締-5化H)-酬。
4. 一種2-氣多取代4H-化喃衍生物的制備方法，其特征在于，在堿的作用下，含立氣甲 基締類化合物與1，3-二幾基化合物發(fā)生環(huán)化反應，經(jīng)萃取、濃縮、柱層析得到所述2-氣多 取代4H-化喃衍生物；所述制備方法的反應式如式（1)所示，
其中，Ri為醋基、幾基、芳基、訣基；R2為芳基、雜芳基、燒基、氨；R 3為芳基、燒基、環(huán)燒 基、S氣甲基；EWG包括醋基、幾基。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑是N，N-二甲基甲酷胺。
6. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑的用量為8. 0?10. OmL/ mmol 1, 3-二幾基化合物。
7. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述堿是無機堿，選自于碳酸鐘、碳酸 鋼。
8. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述反應在50°C至室溫條件下進行。
9. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，反應時間為3?41小時。
10. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述含=氣甲基締類化合物、1，3-二 幾基化合物、堿的摩爾比為S氣甲基締類化合物；1，3-二幾基化合物：堿=3. 0 ;1. 0 ;1. 2。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2-氟多取代4H-吡喃衍生物，其結(jié)構(gòu)如式(III)所示。其制備方法為，在堿的作用下，含三氟甲基烯類化合物與1,3-二羰基化合物發(fā)生環(huán)化反應，經(jīng)萃取、濃縮、柱層析得到所述2-氟多取代4H-吡喃衍生物；所述制備方法的反應式如式(1)所示。本發(fā)明制備方法反應條件溫和，操作簡單，獲得了2-氟多取代4H-吡喃化合物結(jié)構(gòu)骨架。
【IPC分類】C07D409-06, C07D405-04, C07D309-32, C07D409-04, C07D407-04, C07D309-38
【公開號】CN104592181
【申請?zhí)枴緾N201510047442
【發(fā)明人】肖元晶, 楊潔茹, 毛傲, 岳振亭, 張俊良
【申請人】華東師范大學
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2015年1月29日